Kraniofacial utveckling Flashcards
I vilka 2 ben delas kraniets upp i?
Neurokraniet och viscerokraniet
Vad innebär synostos, synchondros och syndesmos?
● Synostos - benfog
● Synchondros - broskfog
○ T.ex. i ett bröstet finns en broskfog.
● Syndesmos - bindvävsfog
○ I kraniet har vi först syndesmoser som övergår i att bli synostoser.
Vad är suturer och fontaneller?
Ge exempel på respektive.
Suturer är band av fibrös vävnad som binder samman benen i kraniet.
Fontaneller är mellanrum mellan benen som förblir öppna.
Suturerna och fontanellerna behövs för spädbarnets hjärntillväxt och utveckling. Under förlossningen tillåter suturernas flexibilitet att benen överlappar varandra så att barnets huvud kan passera genom förlossningskanalen utan att trycka på och skada hjärnan.
Suturer: Sagittal, lambdoid, coronal, metopisk m.fl.
Fontaneller: Främre, bakre m.fl.
Vilket mönster förbenas suturerna i?
När suturerna förbenas så gör de det i en sicksack-form. Hos en frisk person förbenas dem och det bildas då en sicksack-liknande söm så att det blir hållfast. Det finns en sutur som heter sutur internasal, denna vindlar sig också och bildar en sicksacksöm. Detta påvisar att avsikten med detta är att skapa hållfasthet.
Vad har benvävnaden i kraniet sitt ursprung från?
Benvävnad är mesodermal vävnad. Men neurallisten knoppar av från neuralröret och är en neuroektodermal vävnad. Benväven härstammar alltså från två olika ursprung: mesoderm och neurallist. Celler migrerar från neurallisten och ger upphov till merparten av ansiktet och även lägre delar, ner ner på halsen (gälbågarna).
I den slutgiltiga fasen så kommer neurallisten ge upphov till käkbenen och även en del av neurokraniet, resten av skallen har ett mesodermalt urpsrung. Nervcellerna som bildar dessa strukturer har lämnat sitt neuronala ursprung, de blir sedan identiska med fibroblaster (bindvävsceller), men de har alltså ett neuroektodermalt ursprung.
Med “E8.5” menar embryodag 8 + 1⁄2.
Hur definierar man mesenkym?
Man kan säga att det är bindväv i embryonalt tillstånd. Mesoderm ger alltså upphov till mesenkym, men det gör neurallisten också. Det mesenkym som uppkommer från neurallisten kallas ektomesenkym. Mesenkym är alltså ett vidare begrepp än ektomesenkym.
Vilken roll spelar mesenkym i patologiska tillstånd och vad är ett exempel på ett sådant?
Mesenkym kommer in i patologiska sammanhang, t.ex. vid epithelial mesenchymal transition (EMT). Detta har sitt ursprung inom utvecklingsbiologin och embryologin, det handlar om att en epitelcell ändrar form och blir en mesenkymal cell. Mesenkymala celler har inte samma kontakt som epitelceller (som ju har gap-junctions). Mellan de mesenkymala cellerna ligger istället extracellulärmatrix och cellerna har en typisk spolform och har en förmåga att migrera.
Det finns ett motsatt begrepp, när cellerna går tillbaka till sin epiteliala form och detta kallas för MET. EMT är ett centralt begrepp inom tumörbiologi; när t.ex. cancerceller metastaserar så kan man se att de ibland genomgår EMT, då det är ett led i deras spridningsprocess.
Vad ger ektoderm, endoderm respektive mesoderm upphov till för strukturer?
● Ektoderm ger upphov till två saker: ○ Hud
○ Nervsystem
● Endoderm ger upphov till:
○ Digestionskanalen och associerade organ som utgår från det primitiva tarmröret. Tarmröret går från mun till anus och vissa delar knoppas av från det, exempelvis urinblåsan, endokrina organ m.m..
● Mesoderm ger upphov till: ○ Kraniet
Vad ger neurallisten upphov till för kraniofaciala strukturer?
Om man färgar in neurallist och mesoderm i en mus ser man att neurallisten kommer ge upphov till suturer och dura mater. Man kunde alltså visa att inte bara skelettdelen och suturerna bildas från neurallistceller, utan att även dura mater bildades från neurallistceller.
Dura mater är den skyddande bindvävshinnan som omger hjärnan. Man vet även att dura mater under fostertiden ger signaler till hjärnan så att den kan utvecklas. Dura mater bildar alltså dels ett hölje och dels signalerar till hjärnan så att den kan utvecklas under fostertiden.
Hur kommer suturerna ändras vid tillväxt av kraniet?
Det sker mycket i suturerna. Vi har där ben som ännu inte är förbenade och de förbinds med syndesmoser (bindväv). Det är i suturerna som tillväxten sker, från vilket nytt ben bildas. Celler i suturen delar sig och förskjuts mot sidan och när de kommer ut mot sidorna så förbenas de. Därför kommer benets storlek att öka men själva suturens storlek är oförändrad. Cellerna blir först osteoblaster som bildar osteoid - det är osteoid som är den primitiva benvävnaden.
Hur styrs tillväxten av suturerna och kraniet?
Celler i suturen delar sig och förskjuts mot sidan och när de kommer ut mot sidorna så förbenas de => benets storlek kommer att öka men själva suturens storlek är oförändrad. Cellerna blir först osteoblaster som bildar osteoid - det är osteoid som är den primitiva benvävnaden.
Denna mekanism styrs av FGF (Fibroblast Growth Factor). Det finns många typer av FGF-ligander, cirka ett tjugotal. När cellerna ligger i området för suturen så känner de av ligandkoncentrationen (FGF-koncentrationen). Desto närmre ut i benet vi tar oss desto mer ökar halten FGF och då switchar cellerna receptorer. Denna förändring i receptorsubtyp avgör om cellerna ska kvarvara i att vara i det omogna stadiet och proliferera eller om de ska sluta dela sig och bilda benvävnad. Denna process störs vid mutationer i FGF. Cellerna kommer känna igen FGF-koncentrationen.
Vad innebär kraniosynostos och vad orsakas det av?
En för tidig slutning av suturen innebär att kraniet kommer att förslutas för tidigt och inte bli fullt utvecklat. Detta sker vid kraniosynostos. Prematur suturslutning kommer orsakas av FGFR “gain of function”-mutation. Det blir alltså en överfunktion hos FGFR. Det blir helt enkelt så att mindre FGF krävs för benbildning; man får en snabbare omvandling av suturens celler till benbildande celler. Då får man prematur slutning.
Det finns ett antal syndrom som är beskrivna sedan en ganska lång tid sedan, innan man hade förstått genetikens grundprinciper. Alla dessa mutationer är ovanliga, men tillsammans bildar de en grupp som är viktiga att känna till. Det finns milda former som man kanske inte ens tänker på.
Vilka 6 kraniosynostoser beror på en mutation i FGFR?
Vilken annan gen kan vid mutation ge upphov till kraniosynostos?
Olika mutationer ger olika fenotyper. Det beror på olika gener och att man har olika modifierande gener i olika folkgrupper. Det finns mer komplexa system som måste utredas för att förstå hur dessa syndrom kan uppstå.
Förutom FGFR finns det ytterligare gener som man vet ger upphov till kraniosyostoser, t.ex. TWIST. TWIST finns uppströms om FGFR och styr dess uttryck. En störning hos dessa regulatoriska gener kommer att påverkar FGFR-uttryck och leda till en snabbare benbildning och därmed en för tidig slutning av suturen.
Saethre-Chotzens syndrom orsakas av mutation i TWIST1.
Varför leder en mutation i TWIST-genen till kraniosynostos?
Vad (4) kännetecknas Crouzon syndrom av och vad orsakas dessa av?
Kraniosynostoser har förekommit i alla tider och Vesalius beskrev dessa redan år 1543. Först 1912 beskrevs Crouzons syndrom.
Crouzon syndrom kommer kännetecknas av:
● Prognatism
○ Innebär att man har en stor underkäke. Underkäken “kommer fram” (kraftigt underbett). Det beror på att maxilla inte tillvuxit i den storlek som den ska. Man får en hypotrofisk överkäke. Resten av viscerokraniet är också hypotrofiskt (alltså underutvecklat).
● Maxillär hypoplasi
○ Innebär att maxilla är underutvecklad.
● Exoftalmos
○ Utåtstickande ögon vilket beror på att ögonbulben får inte plats i orbitat - ögat trycks framåt. Detta medför synproblem.
○ Orsaken är en bilateral coronal synostos. Man kan då se att hela ansiktsskelettet är intryckt vilket är märkbart särskilt vid pannan. Det leder till en mindre intrakraniell volym. Detta tillstånd leder till att blodet stasar sig i de stora venösa sinusoiderna.
● Strabism (skelning)
Vilka konsekvenser får Crouzon syndrom för hjärnan och vilka risker fås som följd?
Som följd av syndromet kommer skallens volym att begränsas vilket ger effekter på cirkulationen i hjärnan. Det kan uppstå en jugularvenstenos som följd av detta. En annan potentiell konsekvens är att man får en hydrocephalus, en ansamling av CSF, som innebär en intrakraniell tryckstegring. När man får en intrakraniell tryckstegring ökar risken att man får inklämning. Detta innebär att trycket pressar ner hjärnan i foramen magnum, där ryggmärgen ska löpa. Patienten kan dö på grund av denna inklämning. Det kan man se vid alla former av högt intrakraniellt tryck och är alltså inte unikt för detta tillstånd men är en allvarlig komplikation.
Vad sker vid Aperts syndrom och vilken slutsats kan dras om FGF-receptorerna utifrån symptombilden?
Aperts syndrom liknar Crouzons med avseende på bilateral coronal synostos. Dessa patienter har även syndaktyli, sammanvuxna fingrar. Det beror på att tillbakabildning mellan vävnaden mellan fingrarna är störd. Detta talar även för att FGF-receptorerna är viktiga i andra delar av kroppen och inte bara i skallens utveckling. Patienterna kan då ha andra avvikelser som inte har någon egentlig betydelse för hälsan.
Var sitter mutationen vid Muenkes syndrom och vilka effekter fås?
Vid Muenkes syndrom är FGFR3 muterad. Detta är en mildare form av bilateral coronal synostos.
Drabbade har slående lika ansikten. Man har alltså gemensamma drag som är “vanligare” än att man bara är lik sina syskon/föräldrar.
Vad är Saethre Chotzens syndrom?
Saethre Chotzens syndrom är också en mildare form av bilateral coronal synostos.
Vad sker vid sagittal kraniosynostos och är det ärftligt?
De syndrom vi talat om är familjära tillstånd men det finns även de som uppkommer sporadiskt, plötsligt är det någon i släkten som har en skalldeformation som fått en förvärvad mutation under fostertiden.
Sagittal kraniosynostos kan man se både familjärt och förvärvat. Kraniet kommer växa åt andra håll mer än på bredden. Huvudet blir smalare, kraniet utvecklas mer på andra hållet så man får ett långsmalt huvud - detta kallas scaphocefali.
Vilka utskott kommer bilda överkäken, underkäken och näsan?
Man kan hos embryot se ett antal utskott som kommer bilda överkäken, underkäken och näsan. Det är detta utskott som påverkas vid läpp-gomspalt.
Man har ett maxillärt utskott bilateralt. Under den finns det som ska bli mandibula och en öppning emellan som ska bli mun. Mandibeln kommer från den första gälbågen. Maxilla ska i princip göra att vi får en tudelning av det rum som finns i det primitiva ansiktet så att man får både munhåla och näshåla. Gommen skapas också.
Näsutskotten som finns ovanför kommer skapa näsöppningarna. Totalt får man alltså tre kaviteter - två näskaviteter och en munhåla, allt tack vare benens formation. När det går fel här så blir det varierande grad av skiljeväggsdefekter som man kan se vid läpp-gomspalt.
Vilka celler kommer båda till utvecklingen av ansiktet och gälbågarna?
Vad gäller ansiktet och gälbågarnas utveckling kommer neurallistcellerna att bidra till deras utveckling. Väggen till kaviteten, vid gälbågen, som kommer utgöra svaljet bekläds på insidan av endoderm. Utsidan av gälbågarna kommer utgöras av ektoderm. Merparten av mesenkymet kommer från neurallisten men den centrala delen kommer från mesodermet. Man talar ibland om “pharyngeal arch” vilket är detsamma som “branchial arch”, det vill säga gälbåge.
Vad bildas gommen från och vilka ben kommer den bestå av?
Maxilla, överkäksbenet, kommer bilda orbitas (ögonhåla) golv och påverkar därmed orbitas utformning. Gommen består av två ben, dels maxilla och dels os palatinum.
Gommen kallas även palatum. Gommen kommer skilja munhålan från näshålan. Den är viktig för vätskeintag, andning och födointag.
Gommen delas upp i hårda gommen (palatum durum) och mjuka gommen (palatum molle). Mjuka gommen ligger längre bak i munhålan och är slemhinnebeklädd medan hårda gommen kommer vara benig. När man sväljer kommer öppningen som går här mellan näsa, svalg och munhåla att slutas.
Hur går palatogenes (bildandet av gommen) till?
Vilka två strukturer kan primary respektive secondary palate delas in i?
Från början har vi en enda kavitet som skall delas upp genom gommen och genom septa i näshålan. Denna är i princip en spalt där strukturer ligger angränsande till varandra
Gommen kommer bildas i två stadier: Ett under tiden som embryo (primary palate, PP) och ett tidigt som fetalt (secondary palate, SP).
Primary palate bildas av två delar:
- Maxillära komponenter från första gälbågen
- Frontonasal prominence
Secondary palate kan också delas upp i två anatomiska strukturer:
- Anterior hard palate - ossifierad: Består av os maxilla och os palatina
- Posterior soft palate - muskulär: Består av diverse muskler som har en roll vid andning, sväljning och rörelse av uvula.
Först kommer maxillära komponenter att fusera med frontonasal prominence och bildar då maxilla och överläppen. Detta sker som sagt under tiden som embryo.
Sedan kommer palatal shelves att mötas i mittlinjen och fusera för att bilda mjuka och hårda gommen. Detta kräver att palatal shelves växer till sig, eleveras och sedan fuserar. Dessa fuserar med varandra, med primary palate och med näsans septum.
Läppen ligger nära till hands. Den byggs upp av labium superior och labium inferior. Läpparna ska också sys ihop och bilda en enda struktur.
Hur regleras tillväxten och fusionen av gomutskott?
Reglering av tillväxt och fusion av gomustkott beror på morfogener och transkriptionsfaktorer. Vad gäller gomspalt är det så att olika mekanismer kan leda till samma fenotyp. I de flesta fall hos människor vet man inte exakt vilket fel som hänt för att man ska ha fått en defekt. Man talar även om betydelsefulla miljöfaktorer vid gomspalt.
Vad gäller bilden så är det inte specifika morfogener eller transkriptionsfkatorer som är viktiga att lägga på minnet utan snarare att den illustrerar på ett bra sätt mun- och näshålan innan fusion har skett och hur palate shelves förhåller sig till tunga och näsans septum vid denna tidpunkt.
Vad orsakas läppspalt och gomspalt av?
Vilka effekter fås vid respektive?
Läppspalt och gomspalt kan förekomma själva eller kan vara kombinerade. Ofta är läppspalten lateraliserad och man har ofta en asymmetrisk näsa.
Vid gomspalt så kan man se hela gomspalten. Det finns en öppen spalt mellan munnen och näsan och man kan till och med se nässkiljeväggen. De barn som föds med gomspalt har svårt att suga till sig bröstmjölk men det finns sätt att hjälpa dessa barnen med födointaget. Gomspalt är inte så vanligt medan läppspalt är vanligare.
Det är vanligt att nässkiljeväggen är krokig vilket leder till att ena näsborren är trång medan den andra är större. Dessa individer löper högre risk för bihåleinflammation.
Hur går utvecklingen av gälbågarna till?
Hur är gälbågarna uppbyggda och vilken vävnad består de av?
I vilken ordning bildas gälbågarna och hur hur utvecklas de?
Det första paret av gälbågar (I) kommer bilda mandibula och de ytterligare fem gälbågarna kommer att vara bilaterala (II-VI). Det finns varierande antal gälbågar hos andra djur, krokodiler har exempelvis åtta. Ytan utåt kommer utgöras av ektoderm, d.v.s. det som skall bilda hud. Ytan in mot svalget ska bilda farynx och består av endoderm.
I verkligheten ser man inte alla gälbågar tillsammans. Den första gälbågen bildas först och sedan bildas den andra och tredje. När den tredje har bildats har dock den första redan bildat något annat. För alla gälbågar som har det segmentella utseendet embryonalt så innebär det att de är transienta, övergående, strukturer.
Under utvecklingen finns gälfåror (utbuktningar) på utsidan och gälfickor (inbuktningar, pharyngeal pouch) på insidan. Gälfåror och gälfickor ger likt gälbågen också upphov till olika strukturer.
Den femte gälbågen är så kortlivad (och har så liten betydelse) att man ibland inte ens ritar ut den.
Vid gälfåra/gälficka möts endoderm och ektoderm utan mellanliggande mesoderm.
Vilken roll har neurallisten för pharyngeal utveckling och hur kommer dess celler migrera?
Varför kommer missbildningar av gälfåror/gälfickor vara komplexa och påverka många organsystem?
Det är neurallistceller som koloniserar varje gälbåge och bildar stromat. Det finns core mesoderm som finns centralt. I den bildas en gälbågsartär (“pharyngeal/branchial arch artery”). När hjärtat bildas med sin outflow tract (OFT)
blev vissa gälbågsartärer till olika artärer, exempelvis a. subclavia. Hjärtat ligger utanför gälbågarna och härifrån kommer OFT gå till vardera gälbåge. Dessa kärlsegment kommer bilda olika större kärl.
Utvecklingen av gälbågarna och deras innehåll samt gälfåror/gälfickor sker parallellt med hjärtats utveckling. Missbildningar blir därför komplexa och påverkar flera organsystem.
Hos möss är det en 5-dagarsperiod som utvecklingen sker på. Neurallistceller migrerar och koloniserar varje gälbåge. Det sker under en kritisk tidpunkt i utvecklingen. Så skapas gälbågarna och kärlen parallellt. Kärlen kommer dock från genuint mesoderm men de hänger ändå ihop. OFT kommer samtidigt som migrationen sker att bildas och sedan även aorticopulmonary septum. Det blir även ett bildande av thymus/parathyroidea från vissa gälfickor. Då dessa kommer från endoderm kommer alltså även thymus och parathyroidea från endoderm men är beroende av neurallistceller.
Hur regleras migrereingen av neurallistcellernas till gällbågarna?
Hos vissa musmodeller kommer man kunna studera denna migration av neurallistceller. Om man knockar ut BMP2 (-/-) så får vi ingen migration av neurallistceller till området.
Vilken gen är viktig för reglering av pharyngeal utveckling och vilken faktor påverkar den?
Vad orsakas Teacher-Collins syndrom av och vilka effekter fås?
Vid Tcof1-haploinsufficiens (+/-) får man en defekt migration och en dålig utveckling av gälbågar. Tcof (Treacher-Collins) är en gen som kodar för ett nukleärt protein som styr bildning av ribosomalt RNA. Det verkar även ha en viktig funktion i dessa neurallistceller men det är oklart hur. Patienter med Tcof1-mutation drabbas av Treacher-Collins syndrom. Man får en hypoplastisk mandibel som följd av att gälbågen är underutvecklad. Det är olika penetrans. Vissa personer kan födas helt utan mandibel samt andra defekter i halsområdet.
Vad orsakas DiGeorge syndrom av och vilka effekter fås?
Tbx1 är en gen som kodar för en transkriptionsfaktor i faryngealt mesoderm. Det är en faktor som styr hjärt-kärlutveckling och pharyngeal utveckling. Om man knockar ut båda alleler får man en förlust av framförallt de nedre gälbågarna medan de första klarar sig hyggligt. Möss som har denna defekt liknar en patientgrupp, DiGeorges syndrom, som orsakas av en 22q11 deletion. Det är den vanligaste deletionen som finns och drabbar en på några tusen.
Vilka strukturer ger respektive gälbåge upphov till?
1 = gälbåge I, från vilken underkäken samt hammaren och städet i mellanörat bildas
2 = gälbåge II, från vilken mellanörats stigbygel och tungbenets (os hyoideum) mindre horn och ligament bildas
3 = gälbåge III, från vilken os hyoideum större horn bildas
4 = gälbåge IV, från vilket sköldbrosket (cartilago thyroidea) bildas
5-6 = gälbågarna V/VI, som ger upphov till ringbrosket (cartilago cricoidea) i struphuvudet
S = stomodeum, som är den primitiva munhålan (utvecklas från ektoderm)
Bilden visar schematiskt den pharyngeala apparaten (ventral-vy) med gälfickorna (I-V) och gälbågar (1-6) segmentellt ordnande. Vad bildas från respektive gälficka?
M = Meckels brosk; broskmodell för underkäken
I = inre gälficka, av endodermalt ursprung
O = yttre gälfåra, av ektodermalt ursprung
I = 1:a gälfickan och motsvarande gälfåra, från vilka yttre hörselgången, trumhinnan och örontrumpeten utvecklas
II = 2:a gälfickan, från vilken tonsillerna utvecklas
III = 3:e gälfickan, från vilken brässen och det nedre paret av bisköldkörtlarna utvecklas
IV = 4:e gälfickan, från vilken det övre paret av bisköldkörtlarna utvecklas
V = 5:e gälfickan, från vilken ultimobrankialkroppen utvecklas
