Lungutvecklingen Flashcards
Vilka organ kommer foregut endoderm ge upphov till?
Foregut endoderm kommer ge upphov till farynx, esophagus, ventrikeln och lungorna. Det ger även upphov till thymus, parathyroidea och thyroidea samt lever och pancreas.
Hur ser utvecklingen av andingsvägarna och digestionskanalen ut i förhållande till varandra?
Andningsvägen, lungorna, börjar i digestionskanalen. Att vi kan aspirera när vi äter är livshotande så det är inte helt utan komplikationer om dessa två vägar skulle växa samman. Det innebär att missbildningar kan komma att engagera både andningsvägarna och digestionskanalen.
Anatomiskt ligger esophagus och trachea nära varandra. Trachea ligger framför esophagus.
Vilka 3 transkriptionsfaktorer är viktiga vid lungutvecklingen?
Uttrycket av transkriptionsfaktorer har betydelse för lungutvecklingen.
● Foxa1/Foxa2
● FGF (Fibroblast Growth Factor)
● Nkx2.1 = Thyroid transcription factor (TTF-1)
Vilken roll i lungutvecklingen spelar transkriptionsfaktorn Foxa1/Foxa2?
Dessa är centrala för bildningen av foregut endoderm och sedermera för de organ som bildas från endoderm.
Vilken roll i lungutvecklingen spelar transkriptionsfaktorn FGF (Fibroblast Growth Factor)?
Kommer från hjärtanlaget, det kardiella mesodermet. FGF inducerar lungbudden - de celler som skall bilda lungendoderm.
Vilken roll i lungutvecklingen spelar trabskriptionsfaktorn Nkx2.1 = Thyroid transcription factor (TTF-1)?
I de celler som kommer bli lunga kommer Nkx2.1 uttryckas som är en del av en stor familj. Denna transkriptionsfaktor fann man först i thyroidea vilket är varför den även kallas TTF-1. Den är viktig för att starta utveckling av både lunga och thyroidea.
Vad sker vi missbildningen esofagusatrsei och hur behandlas det?
Esofagusatresi är en allvarlig missbildning. Det innebär ett stopp i foregut så att det bildas tracheoesofagala fistlar (patologiska förbindelser) som följd av att esophagus inte utvecklas som avsett. Detta är en allvarlig missbildning som åtgärdas genom att man kirurgiskt skapar en ny förbindelse och tar bort förbindelser mellan trachea och esophagus.
Vad sker vid missbildningen trachial atresi?
En annan missbildning som kan komma i det tidiga stadiet är trachial atresi. Man har då enbart en liten knopp/lungbudd som inte utvecklats. Trachea slutar alltså som en blind ficka och bronkerna har utvecklats direkt från mittpartiet av esophagus. Det kan innebära att bronkerna har utvecklats från esophagus istället för trachea. Det är alltså en ektopisk bildning.
Vad sker med lungutvecklingen hos patienter med Nkx2.1-mutationer?
Det finns patienter som har mutationer i Nkx2.1 där en av allelerna är muterade (men den andra allelen funkar).
Patienterna har men av denna brist, de utvecklar lungor men de blir mindre och emfysematösa, de får en dålig bronk- och
alveolutveckling och kaviteterna blir större än avsett. Dessa barn föds med varierande grad av lungdysfunktion.
Vad kan patienter med Nkx2-1-mutationer ha för problem utöver lungproblematik?
Får problem med thyroidea. Nkx2.1 är som sagt central för thyroideas utveckling och dessa barn föds därför utan thyroidea och får en kongenital hypotyreos. Lungdefekten kan inte ersättas, men thyroideaproblematiken kan ersättas med hormonbehandling.
Den tredje typiska symtombilden är att hjärnans diencephalon (och de basala ganglierna) kommer uttrycka Nkx2.1. Dessa barn kommer födas med en ofrivillig motilitet (chorea) som är en mildare form om man jämför med Huntingtons chorea. Denna motilitet kallas choreanthethos. Denna sjukdom har ett dominant nedärvningsmönster.
Ungefär i hur många generationer kommer lungan dela sig i och vad kallas denna typ av delning?
Vad kallas denna process?
Man talar om att lungan kommer dela sig i ungefär 20 generationer, genom en dikotom delning. Man kan se samma principer i alla grenade organ.
Denna process kallas budding-branching - man får en bud som växer till.
Hur går budding branching till vid lungutveckling och vad inducerar denna process?
Budding-branching ger upphov till en bud som växer till sig. Denna bud kommer att stanna i sin expandering och sedan delar sig denna till två nya grenar - det leder till att huvudbronkerna bildas. Därefter kommer nästa generation i trädet. Det som inducerar budding-branching är det omgivande mesenkymet (den primitiva bindväven som finns intill lunganlaget) där det bildas FGF-10 som stimulerar motsvarande receptor som uttrycks i lunganlagsepitelet i knopparna.
Man får en bud-outgrowth, därefter en bud-arrest och till sist en bud-branching.
Vad sker efter budding branching och vad induceras dessa av?
Man får en bud-outgrowth, därefter en bud-arrest och till sist en bud-branching. Outgrowth (steg 1) induceras av FGF medan bud-arrest (steg 2) medieras av Shh. Det är alltså många molekyler inblandade i processen. Denna process är allmängiltig för alla grenande organ, inte bara lungan.
Vilka branchingdefekter kunde ses hos möss med Shh-knockout?
Vilken slutsats kan dras?
Vid musmodeller som är Shh-knock-out (-/-) kommer man se att denna branchingprocess inte kommer kunna fullföljas. Jämför man med de möss som har fungerande Shh-gener ser man att lungparenkymet bildar mycket större blåsor än avsett. Dessa möss får enorma emfysem som innebär att mössen blir icke-viabla. Man kan tänka sig att liknande processer skulle ske hos människor.
Vilka missbildningar kan uppstå i branching-processen?
Antingen kan branchingen misslyckas att ske överhuvudtaget som exemplifierat ovan. Det kan även gå fel på ett mer subtilt sätt, exempelvis vid aberrant branching som orsakar bronkogena cystor. Detta är relativt ovanligt, men man bör ha det i åtanke exempelvis när ett barn föds.
Vad är surfaktant viktigt för och när uttrycks faktorer för detta under utvecklingen?
När har vi en luftförande lunga och när börjar sen alveolära fasen?
Surfaktant är viktigt för lungans funktion genom att vara ytspänningsnedsättande. Dessa faktorer uttrycks tidigt i lungan, långt innan vi får en luftförande lunga. Det finns patienter som har mutationer i de gener som kodar för surfaktantproteiner.
Lungan mognar ganska sent i musens utveckling, och så är det även i människans utveckling. Redan under tidigt stadie kommer surfaktantproteiner uttryckas och kommer göra att lungvävnaden kan utvecklas normalt. Vid avsaknad av surfaktantproteiner under utvecklingen kommer lungutvecklingen bli försämrad. Surfaktant är alltså inte bara relevant för den färdigutvecklade och ventilerade lungan.
Först har vi de olika stadierna ur morfologisk synvinkel och först i den alveolära fasen har vi en luftförande lunga. Den alveolära fasen fas börjar vid p5 (postpartum, efter födsel).
Vad innebär angiogenes och hur kommer denna relatera till alveogenesen?
Vilka faktorer är viktiga?
Angiogenes är ett centralt begrepp som innebär nybildning av kärl från existerande kärl. Angiogenesen kommer följa alveogenesen, det vill säga bildandet av alveolerna. Det kommer bildas en utbuktning genom ett septa som gör en sackulär struktur och ett nytt septa växer in med kärl som medföljer detta septa. Alveolväggen kommer alltså bildas av primära och sekundära septa.
Från lungepitelet kommer signaler sändas ut i form av VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) som kommer locka till sig kärl.
NO (kväveoxid) är en annan signalsubstans som finns med i kommunikationen mellan cellerna och kommer bildas via kväveoxidsyntas.
Vad menas med dysplasi respektive hyoplasi?
Vad är alveolär kapillär dysplasi (ACD) och hur kommer lungornas kärlträd se ut?
Dysplasi innebär ett avvikande utseende eller form. Hypoplasi är en term som innebär att det är för lite av någonting.
Man vet att det finns sjukdomar där kärlen drabbas så att lungutvecklingen blir defekt. Ett sådant tillstånd är alveolär kapillär dysplasi (ACD) där kärlen är underutvecklade.
Tittar man på en sådan lunga i en angiografi kommer kärlträdet vara annorlunda. Man kommer se att de stora kärlen utvecklas normalt medan man inte ser de fina kärlen, det blir en lunga som är tom på fina kärl. Dessa patienter kommer inte överleva då syresättning av blodet inte är sufficient.
Under vilka veckor pågår embryogenesen hos människan?
Embryogenesen hos människa pågår från vecka 4 till och med vecka 7 men avslutas sedan.
Under vilka veckor pågår pseudoglandulära stadiet hos människan?
Det pseudoglandulära stadiet kommer pågå mellan vecka 7 och 17.
Under vilka veckor pågår canaliculära stadiet hos människan?
Vi har sedan det canaliculära stadiet som börjar vecka 17 och fortsätter in i vecka 26. Här finns det luftförande system, här kan lungan andas men sämre än vad den kan göra sen. Detta är alltså ett riskfyllt spann. Barn som föds vecka 22-23 kan överleva - det är inte så många veckor efter abortgränsen.
Under vilka veckor pågår sacculära stadiet hos människan?
Under det sacculära stadiet som fortsätter till tredje trimestern kommer utvecklingen fortgå och fortsätter till några veckor innan födseln.
Under vilka veckor pågår alveolära stadiet hos människan?
Det alveolära stadiet kommer att påbörjas under vecka 36 och fortsätta tills barnet fyllt 2 år. Detta innebär att ett spädbarn är extra känsligt för omgivningsfaktorer som kan tänkas påverka lungutvecklingen. Till exempel kommer rökning hos den gravida mamman påverka lungutvecklingen.
Vilka konsekvenser fås på lungorna vid prematur födsel?
Vad innebär bronkopulmonell dysplasi?
Lungan är omogen vid en prematur födsel och det finns en ökad känslighet. En lunga som är så tidig är inte utvecklad i tillräcklig grad för att klara ventilation. Lungorna belastas för kraftig mekanisk stress samtidigt som den inte är redo för detta vilket leder till att man kan få strukturella skador i lungan som kallas bronkopulmonell dysplasi, vilket drabbar den för tidigt födde. Dessa barn har på grund av den bronkopulmonella dysplasin en sämre lungkapacitet då lungorna inte är färdigutvecklade jämfört med icke-prematurfödda barn och har en sämre ventilering.
Vad beror kongenital emfysem på och vilken balans störs vid denna sjukdom?
De allra flesta föds med en frisk lunga såvida inte kongenitala åkommor drabbar en. Sådana åkommor innefattar kongenital emfysem som beror på alfa-1-antitrypsinbrist. Vanligtvis verkar alfa-1-antitrypsin som ett skyddande protein som hämmar endogena proteolytiska enzymers aktivitet och motverkar nedbrytning av lungvävnaden. Det finns då en balans mellan nysyntes och nedbrytning. Antitrypsineffekten har alltså en hämmande effekt på trypsin vilket är nedbrytande och bidrar på så sätt till att balansen kan uppstå. Det skall tilläggas att samtidigt som en nedbrytning av vävnad sker med trypsin kommer vävnaden byggas upp.
Vilken musmodell visar fenomenet som uppkommer vid brist på alfa-1-antitripsin?
Det finns en musmodell som visar detta fenomen. Smad3-KO-möss kommer ha en avsaknad av TGF-β-Smad3-funktion. TGF-β är viktig för normal organutveckling och även vid sårläkning kommer TGF-β ha en roll.
Vad innebär hypoplastisk lunga och vad ses vid CT-scans av dessa patienter?
Man kan födas med en normalt utvecklad lunga och en hypoplastisk lunga. Att en av lungorna är luftförande och den andra inte kan tolkas som en atelektas, men när man gör en CT så ser man att det finns en lungrest som är liten och defekt och därför inte är luftförande. Man ser även ett stort område runtomkring som är lungsäcken, fylld med vätska. Det är vätskan i lungsäcken som ses som röntgentät.
Vilka konsekvenser fås det på lungorna om diafragman inte sluts helt och kongenitalt diafragmabråck (CDH) fås?
Den gräns som finns mellan thoraxhålan och bukhålan utgörs av diafragman. Diafragman kommer utvecklas som en separation mellan dessa kaviteter. Diafragman finns inte från början av utvecklingen utan kommer bildas senare. Om inte denna bildas normalt kommer det kunna uppstå ett hål, ett bråck i denna. Ett bråck är en patologisk öppning som medierar passage av organ genom detta och tarmen trycks då uppåt i thoraxhålan genom denna öppning. Lungan får då inte samma plats att utvecklas på och som följd kommer lungan mekaniskt påverkas av bristen av utrymmet vilket ger lunghypoplasi med små rudimentära lungor. Det är dock inte säkert att det bara är en mekanisk orsak.
Det är alltså inte så allvarligt med diafragmabråcket i sig utan det är den organpåverkan som det innebär som är allvarlig. Diafragmabråcket kan förekomma som en isolerad missbildning eller tillsammans med andra missbildningar i syndrom, solitärt eller tillsammans med andra missbildningar.
Vilken roll spelar glatt muskulaturen för utvecklingen av lungorna och vid vilka 2 tillstånd är detta relevant?
Bristfällig utveckling av glatt muskulatur kan orsakas av CDH men kan även bero på oligohydramnios. Oligohydramnios, för lite fostervatten, kan orsaka lungpåverkan sekundärt genom att det blir för lite glatt muskulatur i lungan.
Då lungbudden växer ut kommer mesenkymet att utsöndra FGF10 som stimulerar till tillväxt. En del av de mesenkymala celler kommer drapera det framväxande röret och bilda glatt muskulatur kring denna. När man tittar på lungor från CDH-patienter eller barn som haft oligohydramnion så ser man att glatt muskulatur saknas även om epitelet kan vara ganska intakt vilket ofta är fallet vid oligohydramnion. Glatt muskulatur spelar alltså sannolikt en hyfsat central roll vid utveckling av lungorna.
Detta visar på att vid sådana tillstånd som finns utanför lungan (diafragmabråck eller oligohydramnion) kan det ge upphov till en effekt på själva lungan.
