NSAID Flashcards
NSAID- karaktäristiskt för NSAID och prostaglandiner
Karaktäristiskt för NSAID:
- Cyklooxygenas (COX) inhibitorer.
- Hämmar syntesen av prostaglandiner.
- Analgetisk, anti-inflammatorisk och anti-pyretisk effekt.
Prostaglandiner har en viktig roll i den inflammatoriska reaktionen. Prostaglandiner syntetiseras från arakiodonsyra via COX:
Prostaglandin kan:
- “Förstärka” smärtsignalen:
Histamin och bradykinin stimulerar direkta nocireceptorer. PGE2 ökar intensitet och varaktighet. - Öka utsträckningen av interstielt ödem:
Histamin och bradykinin ökar endotelpermeabiliteten i kapillärer och postkapillära venoler
→ vätska och protein rinner ut i det interstiella vätskerummet → ödem.
Prostaglandin orsakar vasodilation av arterioler → mer ödem.
Bradykinin stimulerar frigivningen av arakidonsyra från cellmembranen → ökad prostaglandinsyntes.
Cyclooxygenas (COX)
Det finns två huvudformer:
COX-1: Konstitutivt uttryckt i nästan all vävnad. Producerar prostaglandin som är viktigt för fysiologiska funktioner, t.ex. prostaglandin med skyddande funktion för GI-mukosa.
COX-2: Inducerbart. Icke-konstitutivt uttryckt, finns bara i vissa vävnadstyper. Syntesen stimuleras vid inflammation via t.ex. bakterie LPS och vissa cytokiner.
Man menar också att COX-1 har en betydelse vid inflammation.
COX-2 genererar både pro- och anti-inflammatoriska prostaglandiner.
Inga eller mindre störningar i GI och hemostasen vid COX-2 inhibitorer.
NSAID- Farmakokinetik; generellt och A av ADME
Svaga organiska syror.
- God oral absorption: Biotillgänglighet ofta 70–100%.
- Plasma proteinbindning 95–99% (undantaget salicylater).
- Fördelningsvolymen: 0,1–0,3L/kg.
- Affinitet till inflammatoriskt exsudat.
- Fas I och Fas II metabolism i levern.
- Filtreras nästan inte i njurarna då hög plasmaproteinbindning. Dock finns ofta en mindre mängd NSAID i urinen.
Absorption
Generellt god absorption då:
1. Medium till hög lipidlöslighet.
2. Svag syra.
Enkelmag djur: Absorptionen stärks av lågt pH i ventrikeln.
Flera magar: Bifasiskt absorptionsmönster kan förekomma då absorption i:
1. För magen
2. Tarmen
Fenylbutazon (nöt) har en P.O. en biotillgänglighet på 50–60%.
Hur läkemedlet bereds kan ha inflytande på absorptionen.
Häst: Bindning av NSAID till hö → bifasisk absorption finns beskrivet.
Bindningen till hö varierar mellan olika NSAID.
NSAID- Distribution, Metabolism och lite exkretion
De flesta NSAID binder sig till plasmaproteiner (95–99%). → Begränsad diffusion till det interstitiella vätskerummet.
Låg fördelningsvolym: Vd=0,1–0,3 då NSAID stannar kvar i blodbanan. Dock undantaget t.ex.:
- Flunixin (nöt, men inte andra arter)
- Firocoxib (hund)
av okända orsaker. Diskuterade möjligheter är enterohepatisk cirkulation eller extravaskulär ackumulation.
Mjölk: Begränsad utsöndring via mjölk p.g.a. plasmaproteinbindning.
OBS! Utsöndring via mjölk kan öka vid mastitis.
Ackumulation av vissa NSAID I inflammatoriskt exsudat.
R- och S former av samma NSAID kan ha olika distribution till transudat och exsudat.
Metabolism och exkretion
De flesta NSAID metaboliseras I levern (fas I och II) till mindre aktiva eller inaktiva metaboliter:
Acetylsalicylsyra → salicylsyra (analgetisk och antiinflammatorisk).
Fenylbutazon → oxyfenylbutazon.
NSAID- halveringstider och exkretion
Halveringstider: Artskillnader! Beror primärt på olika clearence, distributionsvolymen då Vd är låg och proteinbildning är hög för nästan alla NSAID. Flera förhållanden kan spela in för T½: * R- och S former * Rasskillnader * Individuella skillnader (genetiska) * Unga vs äldre djur * Sjukdom och annan medicinering * Enterohepatisk cirkulation
Exkretion
Filtreras inte fritt i njurarna p.g.a. plasmaproteinbindning.
Urinens pH har betydelse då NSAID är svaga syror:
Herbivorer (basisk urin) - ökad renal exkretion
Enkelmagade (svagt sur urin) - nedsatt exkretion
Vissa NSAID utsöndras via gallan med möjlighet till enterohepatisk recirkulation.
NSAID- Viktiga interaktioner med andra läkemedel
Glukokortikoider: Använd inte NSAID tillsammans med glukokortikoider → reducerar prostaglandinsyntes ytterligare med ökad risk för GI-komplikationer.
Glukokortikoider inducerar syntes av annexiner, som inhiberar fosforlipas A2 aktivitet:
→ nedsatt frigivning av arakidonsyra från cellmembranen.
→ Nedsatt prostaglandinsyntes.
Diuretika och möjliga nefrotoxiska läkemedel bör inte ges samtidigt med NSAID då det ökar risken för njursvikt.
NSAID- Biverkningar
Biverkningar
- GI-komplikationer.
- Njurtoxisk.
- Levertoxisk.
- Inhiberar hemostas.
- Förlänger dräktighet eller förlossning.
- Inhiberar sår- och frakturläkning.
Sällsynt med kliniska tecken på förgiftning vid användning av rekommenderad dos.
Disponerande faktorer för biverkningar
- GI-inflammation.
- Får för hög dos eller för ofta.
- Mycket gamla/unga djur.
- Nedsatt biotransformation.
- Åkommor i njurarna.
- Dehydrering.
- Glukokortikoider
- Konkurrens om proteinbindning.
Den vanligaste komplikationen är associerat med GI.
COX-2 inhibitorer ger mindre GI-komplikationer än COX-1.
Kliniska tecken: kräkning, diarré, melena och/eller gastroenteritis. Allvarliga fall kan orsaka hypovolemisk eller endotoxisk chock och eventuellt död.
Toxikologiska mekanismer:
1. Nedsatt prostaglandin syntes i ventrikelns slemhinna.
→ nedsatt HCO3- och mucin innehållande ventrikelsekret
→ försvagning av mukosa barriären
2. NO och neutrofiler spelar troligtvis också en roll.
OBS! COX-2 förmodas sänka sårläkningshastigheten.
Renala komplikationer
Förekommer normalt sett inte om djuret har fri tillgång till vatten och inte är uttorkad.
Toxikologiska mekanismer: Inhibition av prostaglandinsyntes kommer att påverka GFR, renins frigörelse samt tubulär reabsorption.
Både COX-1 och COX-2 har sannolikt betydelse.
Biverkningar: Na retention, nedsatt GFR, systemisk hypertension.
Hemostaskomplikationer
Trombocytaggregation hämmas via COX-inhibition → nedsatt tromboxan A2 (TxAS) syntes.
Acetylsalicylsyra: Irreversibel hämning av COX-1. Blodplättar än anukleära och kan därför inte producera nytt COX-1, dvs kan inte producera TxA2 förrän nya blodplättar är bildade.
Andra NSAID: Reversibel hämning.
NSAID förlänger blödningstid.
Nedsatt sår- och frakturläkning
NSAID förmodas att sänka läknings hastigheten för sår och frakturer men det finns begränsade kliniska data avseende detta.
COX-2 regulera gener med betydelse för benmärgsutveckling.
COX-2 KO mus: Normal benmärgsutveckling men nedsatt frakturläkning.
Reducerad frakturläkning vid COX-inhibition I experimentella studier (mus och råtta).
COX-2 förmodas reducera sårläkning, men kliniska studier saknas.
NSAID- terapeutiska indikationer
Terapeutiska indikationer
Akut inflammation, smärta och feber (hos de flesta djurarter).
Används:
1. Perioperativt.
2. Behandling av akut trauma.
3. Muskoskeletala åkommor.
4. Smärta vid kolik hos häst.
5. Smärta vid mastitis, pneumoni och MMA.
6. Antihemostatisk behandling.
OBS! Var uppmärksam på arts- ras och individuella variationer.
Acetylsalicylsyre
Indikationer (FASS): Led- och muskelsmärtor, reumatiska smärtor, feber vid infektions- och förkylningssjukdomar, tandvärk.
Biverkningar (FASS): Magtarmbesvär, förlängd blödningstid, hämning av trombocytfunktionen, anemi, bronkialspasm hos astmatiska patienter, nässelutslag m.m.
Farmakologiska egenskaper (FASS): Analgetisk, antipyretisk och inflammationsdämpande.
Farmakodynamiska egenskaper: Hämmar trombocytfunktionen och förstärker därför antikoagulations effekt. På grund av ökad blödningsrisk bör försiktighet iakttas vid kombinationsbehandling.
Farmakokinetiska egenskaper (FASS): Absorberas snabbt och så gott som fullständigt. Eliminationen av salicylsyra är dosberoende eftersom metabolismen begränsas av leverenzymernas kapacitet. T½ varierar från 3–12 timmar.
Phenylbutazon
Indikationer (FASS): Reumatiska och liknande smärtsamma tillstånd i muskulatur, leder och skelett hos häst. Postoperativa ödem- och inflammationstillstånd hos häst.
Biverkningar: Gastrointestinala besvär, nedsatt aptit och ödem. Vid dessa symptom ska behandlingen omgående avbrytas.
Farmakologiska egenskaper (FASS): Analgetikum med antiinflammatorisk och antipyretisk effekt.
Farmakodynamiska egenskaper: Hämmar prostaglandinsyntesen.
Farmakokinetiska egenskaper (FASS): Plasmaproteinbindningen är mer än 96%. Blir nästan fullständigt metaboliserat hos häst. Nedbrytningsprodukterna utsöndras primärt via njurarna och halveringstiden hos häst är 3–6 timmar. Utfodring med hö samtidigt med behandling kan fördröja absorptionen genom att fenylbutazon binds till fiberkomponenterna i hö och frigörs först I blindtarmen och absorberas I grovtarmen.
Karenstid: Ger livstidskarens och ska inte användas till hästar som är avsedda för livsmedelsproduktion.
Meloxicam
Indikationer (FASS): Lindring av inflammation och smärta vid både akuta och kroniska sjukdomar I muskler, leder och skelett.
Biverkningar (FASS): Minskad aptit, kräkningar diarré, blod i avföringen och apati.
Farmakologiska egenskaper (FASS): Analgetikum med antiinflammatorisk, antiexsudativ och antipyretisk verkan.
Farmakodynamiska egenskaper: Tillhör oxikamgruppen som verkar genom hämning av prostaglandinsyntesen och utövar därigenom antiinflammatoriska, analgetiska, antiexsudativa och antipyretiska effekter. Hämmar COX-2 I en högre grad än COX-1.
Farmakokinetiska egenskaper (FASS): Absorberas fullständigt efter oral administration. Ca 97% av meloxicam är bundet i plasmaproteiner. En större del utsöndras via gallan medan urinen endast innehåller spår av den ursprungliga substansen. Halveringstiden är ca 24 timmar. Ca 75% av den administrerade dosen elimineras via faeces och resterande via urin.
Ketoprofen
Indikationer (FASS):
Häst: Antiinflammatorisk och analgetiska behandling av sjukdomar i muskulatur och skelett. Lindring av visceral smärta vid kolik.
Nöt: Antiinflammatorisk och analgetisk behandling av sjukdomar i juvret. Antipyretisk behandling av sjukdomar i respirationsorganen tillsammans med antibiotikabehandling.
Svin: Antipyretisk behandling av sjukdomar i respirationsorganen. Understödjande behandling av PDS (post partum dysgalactiae syndrome) tillsammans med antibiotikabehandling.
Biverkningar (FASS): Lindrig övergående irritation i muskeln vid injektionsstället. På grund av att ketoprofen hämmar prostaglandinsyntesen kan det uppstå irritation eller sårbildning i mag-tarmkanalens slemhinna eller njurintolerans.
Farmakologiska egenskaper (FASS): Antiinflammatorisk som tillhör gruppen 2-arylpropionsyre av NSAID. Även analgetisk och antipyretisk effekt. Hämmar cyklooxygenas och lipooxygenas. Hämmar också bildningen av bradykinin och stabiliserar cellmembranen för lysosomer, vilket hämmar frisättningen av lysosomalt enzym som medierar vävnadsdestruktion. 90% av dosen utsöndras i urinen, huvudsakligen som metaboliter.
Farmakokinetiska egenskaper (FASS): Absorberas snabbt vid i.m. injektion.
Caprofen
Indikationer (FASS): Till hund: Reduktion av inflammation och smärta orsakade av muskuloskeletala sjukdomar och degenerativ ledsjukdom. Även mot postoperativ smärta.
Biverkningar (FASS): Kräkningar, diarré, fekal ockult blödning, nedsatt aptit och letargi.
Farmakodynamiska egenskaper (FASS): Tillhör 2-arylpropionsyragruppen och har antiinflammatorisk, analgetisk och antipyretisk effekt. Hämmar cyklooxygenas i arakidonsyrakaskaden. Hämningen av prostaglandinsyntesen är dock svag i förhållande till dess antiinflammatoriska och analgetiska effekt. Exakta verkningsmekanism är inte klarlagd.
Farmakokinetiska egenskaper (FASS): Den analgetiska effekten av varje dos kvarstår i minst 12 timmar. Metaboliseras i levern via konjugation och oxidation. Utsöndringen av glukuronid-konjugat är i huvudsak fekal eller gallutsöndring.
Metamizol
Indikationer (FASS): Häst, nöt gris: Smärt- och kramptillstånd i glatt muskulatur, särskilt i magtarmkanalen såsom kolik och oesophagus förstoppning. Febrila tillstånd såsom grava fall av mastit och MMA-syndromet, smärtsamma tillstånd i leder och muskulatur, neurit, neuralgi och tendovaginit.
Biverkningar (FASS): Enstaka fall av anafylaktiska reaktioner har rapporterats.
Farmakodynamiska egenskaper (FASS): Analgetika med antiinflammatorisk, antipyretisk och spasmolytisk effekt. Den centralanalgetiska verkningsmekanismen är allmänt sedativ som ett resultat av nedsatt sensitivitet i hjärnbarkens smärtcentra. Spasmolytisk verkan på glatt muskulatur uppstår genom stimulans av centra i autonoma nervsystemet och befrämjar balanserad interstitial aktivitet. Relaxation av tarmspasm åtföljs av normal peristaltik.
Farmakokinetiska egenskaper (FASS): Metaboliseras snabbt efter i.v. injektion. Den huvudsakliga metaboliten, MAA, utsöndras huvudsakligen via urin.
Flunixin
Indikationer (FASS): För minskning av feber associerad med bovin luftvägsinfektion. För minskning av feber associerad med akut mastit. För minskning av smärta och hälta associerat med interdigitalt flegmone, interdigital dermatit och digital dermatit.
Biverkningar (FASS): Övergående svullnad, erytem, mjäll, skadat/sprött hår, pälsförtunning, alopeci eller förtjockning av huden.
Farmakodynamiska egenskaper (FASS): Karoxlsyra med icke-narkotisk smärtstillande och febernedsättande effekt. Potent hämmare av cyklooxygenas (COX-1, COX-2).
Farmakokinetiska egenskaper (FASS): Dermal applicering absorberas i måttlig mängd genom huden hos nöt. Hos nöt sker eliminering främst via utsöndring från gallan.
