Antibiotika

Question 1

Terapeutisk verkningsbredd (stor/låg) och Bakteriostatiska/Baktericida

Answer 1

Terapeutisk verkningsbredd
Stor terapeutisk verkningsbredd:
Bara förekomst av biverkningar om normala dosen överskrids mycket.
Ex. Penicillin (mycket hög dos kan utlösa krampanfall).

Låg terapeutisk verkningsbredd:
Biverkningar förekommer vid låg ökning av dosen.
Ex. aminoglykosider.

Exempel på verkningar ut över den antibakteriella verkningen:
Tetracycliner: antiinflammatorisk effekt.
Erytromyocin: Peristaltik främjande.

Antibakteriella medel: Baktericida eller bakteriostatiska

Baktericid verkande medel: verkar genom att döda bakterierna.

Bakteriostatisk verkande medel: verkar genom att hämma bakteriernas tillväxt utan att döda dem.

Antagonism: Bakteriostatisk verkande medel kan motverka effekten av vissa baktericida verkande medel, då de är mest effektiva mot bakterier i växt.

Question 2

Smalspektrum/ bredspektrum och MIC värde

Answer 2

Antibakteriella medel: Smalspektrum eller bredspektrum

Smalspektrum medel: verksamt för få bakteriearter.
Ex. Penicillin G (=Benzylpenicillin)

Bredspektrum medel:
Verksamt för flera olika bakteriearter.
Ex. Tetracykliner, makrolider, cephalosporiner och flurokinoloner.

Bredspektrum medel utgör en större risk än smalspektrum medel för:

• Utvecklingen av resistenta bakterier.
• Påverkningen av mikrofloran i tarmen, på slemhinnor och hud.

Antibakteriella medel – MIC värde
MIC-värde (Minimal inhibitory concentration):
Den minsta hämmande koncentrationen av antibiotika till en given mikroorganism mått i μg/ml.

Question 3

PK/PD (pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling) och Postantibiotisk effekt (PAE)

Answer 3

Antibakteriella medel – PK/PD
Antibiotikas effekt in vivo beror på antibiotikaklass och antibiotika koncentration på infektions stället.
1. Baktericid verkande antibiotika:
A. Tidsberoende dödande effekt (ex. beta-laktamer): dödande effekt beror på den tid, där koncentrationen är> MIC-värdet. (Tid>MIC eller AUC>MIC). Ofta ska Tid>MIC vara minst 50% av dosingsintervallet för optimal effekt.
B. Koncentrationsberoende dödande effekt (ex. aminoglykosider): Hastigheten för bakteriedödandet ökar vid högre koncentrationer. Ofta bara få höga doser per dag.

2. Bakteriostatiskt verkande antibiotika (ex. makrolider):
   Ofta är tid>MIC (AUC>MIC) viktigt

OBS! Teoretiska modeller stämmer inte alltid överens med klinisk effekt.

Postantibiotisk effekt (PAE)
Definition: Fortsatt hämmande effekt av bakterier, i perioden efter att plasmakoncentrationen har fallit under MIC (Minimal inhibitory concentration). 
Faktorer med betydelse: 
-	Typ av mikroorganism
-	Typ av antibiotika
-	Antibiotika koncentration
-	Behandlingslängd
OBS! PAE bestäms utifrån in vitrostudier (levande men utanför sin vanliga miljö) (antibiotika tas bort). Används till att estimera PAE in vivo (i normala levande miljön).

Question 4

Antibakteriella medel: RESISTENS och resistens mekanismer med 3 exempel

Answer 4

Antibakteriella medel: Resistens
En bakterie är resistent mot ett antibakteriellt medel, om den inte dör eller hämmas av den koncentrationen av medlet som normalt uppnås i området med infektionen.
Definitionen används av mikrobiella laboratorer, på bakgrund av insamlat provmaterial från patienter.

Naturlig resistens:
Inte haft tidigare kontakt med antibakteriella medel, ex. E. coli och många andra gram – är resistenta för klassiskt penicillin.

Förvärvad resistens:
Det kan uppstå vid:
a. Mutation: mutationer som medför resistens uppstår spontant i alla bakteriearter (frekvens 10-7-10-9).
b. Överföring av extrakromosomalt DNA bitar mellan bakterier via:
1. Konjugation: Direkt kontakt mellan två bakterier (plasmid).
2. Transduktion: Via en transportör (bakteriofag).
3. Transformation: upptagning av DNA bitar från ex. döda bakterier.

Selektion: Förekommer vid kontakt mellan bakterier och antibakteriella medel, då känsliga bakterier dör och bakterier med resistensegenskaper överlever.

Antibakteriella medel: Resistensmekanismer

1. Närvaro av bakterie enzymer som ödelägger antibiotikan.
2. Brist på upptagning av antibiotikan eller ökad transport ut av bakterien (efflux).
3. Ändring av den struktur eller mekanism där berörda antibiotika verkar på.

Exempel 1. Närvaro av bakterie enzymer
Beta-laktamaser (Penicillinaser): Nedbryter penicillin V & G.
Vissa beta-laktamaser nedbryter flera typer av penicilliner samt cephalosporiner.
Ex. ESBL= extended-spectrum beta-laktamas producerande bakterier (E. coli & K. pneumoniae).
Aminoglykocid-resistens
Vissa bakterier kan producera enzymer som ödelägger aminoglykosid molekylens mikrobiella aktivitet.

Exempel 2. Brist på upptagning av antibiotikan eller ökad transport ut av bakterien (efflux)
Tetracyklin resistenta bakterier:
Två mekanismer är beskrivna:
1. Ändringen i ett membranprotein förorsakar, att tetracykin inte längre kan upptas av bakterien.
2. Aktiv utsöndring av tetracyklin från bakterien via tetracyklin specifika efflukspumpar. Gener som kodar för pumparna sitter ofta på plasmiden.

Exempel 3. Ändring av den struktur eller mekanism där berörda antibiotika verkar på.
Sulfonamid resistens:
Förekommer vid ändring av folsyrametabolism. Bakterien kan ändras från att själva syntetisera folsyra till att tillföra folsyra utifrån.
Erytromycin resistens:
Ändring i bakteriens ribosomer.
Beta-laktamas resistens:
Ändringar i penicillinbindande proteiner (PBP)) i bakteriens cellvägg kan förorsaka att betalaktamer inte kan binda till bakterien eller bara binda i begränsad utsträckning (nedsatt affinitet).

Question 5

Sulfonamider og TMP (Trimethoprim)- generellt, verkningsspektrum och indikationer:

Answer 5

Sulfonamider: En av de äldsta grupperna av antibakteriella medel. Använts mer än i 50 år, många bakterier är nu resistenta.
Hämmar bakteriers folsyrasyntes. Bredspektrum och bakteriostatisk. Resistens är utbrett.

Trimethoprim (TMP):
Hämmar bakteriers folsyrasyntes (andra verkningsställen än sulfonamider), bredspektrum och bakteriostatisk, resistens är utbrett.

Kombination av sulfonamider och TMP ger en större antimikrobiell aktivitet än vid användning av ämnena inviduellt (baktericid).

Verkningsspektrum:
Bredspektrum:
G+ G- & flera protozoer.

Indikationer: 
Känsliga infektioner (baserat på resistens tester, om möjligt).
Framförallt:
-	Luftvägsinfektioner
-	Urogenitala infektioner
-	Sårinfektioner

Question 6

Sulfonamider og TMP (Trimethoprim)- Verkningsmekanismer

Answer 6

Verkningsmekanismer:
Protozoers dihydrofolat syntes hämmas av sulfonamider och TMP, men därutöver är verkningsmekanismen oförklarad.

Sulfonamider:
Liknar kemisk para-amino-benzosyra (PABA), och verkar som ett falskt substrat vid folsyra syntesen i bakterier. Bakterier använder PABA till bildning av folsyra.
Folsyra (vitamin B9) är en nödvändig faktor för syntesen av vissa aminosyror, puriner & deoxythymidinfosfat (betydelse för nukleinsyrasyntes). Däggdjurs celler är inte beroende av folsyrasyntes (upptar folsyra från omgivningen).
Sulfonamider hämmar folsyra syntesen (konkurrerar med PABA) & hämmar därmed bakteriens växt.

Trimethoprim (TMP):
Hämmar enzymet dihydrofolat reduktas (50 000–100 000 gånger större affinitet för det bakteriella enzymet i förhållande till enzymet hos däggdjur) & hämmar därmed bakteriens växt.

Question 7

Sulfonamider og TMP (Trimethoprim)- Resistens och resistensmekanismer

Answer 7

Sulfonamider resistens
Utbrett då omfattande bruk av sulfonamider i många år, förekommer både vid bakterier och protozoer.
Beskriv resistensmekanismer:
A. Kromosomala mekanismer (långsam utveckling):
1. Brist på penetration in i bakterien.
2. Produktion av insensitiv dihydroteronatsyntas.
3. Ökad produktion av PABA.

B. Plasmid medierade mekanismer:
1. Brist på penetration in i bakterien.
2. Produktion av insensitiv dihyrdropteronatsyntas.
Om bakterien är resistent för en typ av sulfonamid, så är den ofta resistent för alla.

Trimethoprim (TMP) resistens
Beskriv resistensmekanismer:
1. Ökad produktion av dihydrofolat redukats enzym.
2. Syntes av enzym som förhindrar bindingen av TMP.

Question 8

Sulfonamider og TMP (Trimethoprim)- Kemiska egenskaper, farmakokinetiska egenskaper och artsvariationer

Answer 8

Sulfonamider – Kemisk egenskaper
Derivatet av sulfanilamid (liknar PABA). Vitt kristalliniskt pulver (lite till nästan oupplösligt).
PKa: Varierar mellan sulfonamider. (Ju högre pKa desto mindre vattenupplöslighet och desto mindre proteinbindning. Har betydelse för:
- Antibakteriella aktiviteter
- Upplöslighet
- Proteinbindning
Sidokedjor kan ha betydelse för upplösligheten.
Plasmaproteinbindningen: stor variation mellan sulfonamider, men ofta >70%. Generellt högre en för andra antibiotika. Artsvariationer.

Sulfonamider – Farmakokinetiska egenskaper; Absorption

Administration:
Några sulfonamid-upplösningar har pH 9–10 (lokal irriterande; används inte extravaskulärt).
IV injektion skall ges långsamt.
PO:
Snabb absorption från GI.
Hund: Ingen betydelse för foderintag.
Häst: Snabbare absorption vid fasta (bifasisk absorption om foder i GI)
Ru: Ålder och foder kan påverka absorptionen.

Sulfonamider – Farmakokinetiska egenskaper; Distribution
Stor fördelningsvolym. Fördelas till många mjuka vävnader, härunder:
- CNS (CSF)
- Led (synovialvätska)
Urin: högre koncentration än plasma, då exkretioners väg. Njurvävnaden har koncentration som plasma.
Passiv diffusion till mjölk, men terapeutiska koncentrationer uppnås inte.
Plasma proteinbindning (primärt albumin): varierande (15–90%), beror på:
- Typ av sulfonamid.
- Djurart.
Hög plasmaproteinbindning → lång T½.
(TMP är en svag bas, sulfonamider är en svag syra)

Trimethoprim (TMP) – farmakokinetiska egenskaper; Distribution
Större fördelningsvolym än sulfonamider. Jonisering av läkemedlet påverkar fördelningen.
Prostata: Innehåll i relation till plasma [c]:
Sulfadiazin: 11%
TMP: 380%
(TMP är en svag bas, sulfonamider är en svag syra)

Sulfonamider – farmakokinetiska egenskaper; Metabolism
Viktigaste metabolismen:
Acetylering av NH2-gruppen på N-4.
Sker primärt i lever och lungor. Metaboliterna är inaktiva eller har reducerande effekt. Halveringstid: artsvariationer.

Artsvariationer:
Herbivorer metaboliserar sulfonamider och TMP snabbare än carnivorer och omnivorer.
Ru: Metaboliseras via acetylering.
Ca: Brist på förmåga till att acetylera aromatiska aminer; metaboliseras på andra vis härunder; konjugering.
(Acetylerade metaboliter är mindre upplösliga. → Större risk för utfällning och kristallbildning i njurarna & därmed → njurskador).
Sulfonamider – farmakokinetiska egenskaper; Exkretion
Primärt renal exkretion:
- Glomerulär filtration.
- Sekretion i proximal tubulus (aktiv transport).
- Reabsorption i distala tubulus (passiv diffusion; beror på urinets pH).
Andra exkretioner:
Små mängder utskiljes i tårvätskan, avf, galla, mjölk & svett.

Question 9

Sulfonamider og TMP (Trimethoprim)- Restkoncentration i livsmedel och viktiga biverkningar

Answer 9

Sulfonamider – restkoncentrationer i livsmedel
Toxiska eller allergiska reaktioner är beskriva hos människor behandlat med sulfonamider.
Inga rapporter om biverkningar vid intag av livsmedel från djur behandlade med sulfonamider.
Rått- & mus-studier visar att sulfonamider är carcinogena efter intag över en längre tid.
Var uppmärksam på väntetider!

Sulfonamider & Trimethoprim (TMP) – viktiga biverkningar
Renala komplikationer:
Utfall av sulfonamider i tubulusvätskan kan förorsaka kristalluri, hematouri & tubulär blokad. Oftast pga. acetylerande metabolitter, primärt äldre formuleringar.
Keratokonjutivitis sicca (”dry eye”):
Flera tillfällen beskrivet hos hundar, menas att ha en toxisk effekt mot tårkörtlarna (glandula lacrimalis). Kan vara reversibelt.

Hypersensitivitet:
Beskrivet hos hundar (vissa raser mer känsliga), omfattar glomerulopati, polymyositis, polyartritis, hudförändringar, levertoxisitet, trombocytopeni, neutropeni & anemi. Kliniska tecken upphör vid seponering (avsluta) av behandlingen.

Thyreoidea: Hypothyrodism (hämning av thyreoid peroxidase).

Diarré är beskrivet hos häst.

Potentierat sulfonamider = kombinationspreparat sulfonamider & TMP
TMP och sulfonamider formuleras i 1:5 ratio.
TMP har generellt kortare T½ än sulfonamider & högre Vd i förhållande till sulfonamider.
Sulfa/TMP doseras oftast 1–2 gånger dagligen.

Question 10

Sulfadiazin

Answer 10

Sulfonamid med kort utsöndringstid och låg vattenlöslighet. Är bakteriostatisk (bakteriehämmande).

I kombination med Trimetoprim utövar de en synergistisk baktericid effekt genom att störa bakteriernas folsyrasyntes. Kombinationen Sulfadiazin/Trimetoprim har ett brett antibakteriellt spektrum som omfattar de flesta G+ och G- bakterierna. Pseudomonas aeruginosa och vissa Proteus-stammar hämmas dock inte. Resistensutveckling kan förekomma och är aktuell för E. coli isolerade från gris.

Passerar BBB och passerar över i mjölk.

Elimineras i oförändrad form via glomereulär filtration och tubulär sekretion samt metaboliseras i levern. Huvudsaklig utsöndring av substansen sker renalt och till mindre del via faeces.

Indikationer: komibinationen sulfadiazin/trimetoprim används vid infektioner som är förorsakade av mikroorganismer som är känsliga mot dessa två aktiva substanser hos nöt, gris, får och häst; t.ex. enterit, agalakti, mastit samt infektioner i luftvägar och urogenitalsystem.

Försiktighet hos nyfödda djur samt djur med nedsatt lever- och njurfunktion.

Biverkningar: urtikaria och svullnad vid injektionsstället. Anafylaktisk chock (häst).

Interaktioner: Kan utlösa fatala arytmier hos detomidinsederade hästar.

Question 11

Sulfadoxin

Answer 11

Sulfonamid med medellång utsöndringstid. Har en bakteriostatisk effekt, men är tillsammans med Trimetoprim baktericid genom att störa bakteriernas folsyrametabolism. Kombinationen ger ett brett antibakteriellt spektrum som omfattar de flesta G+ och G- bakterierna. Är dock inte effektiv mot Pseudomonas Aeruginosa och vissa proteus-stammar. Resistensutveckling förekommer och har visats för E.coli och St. Aureus.

Indikationer: Infektioner orsakade av mikroorganismer känsliga för trimetoprim+sulfadoxin, t.ex. enterit, agalakti, och mastit hos gris, nöt och häst.

Försiktighet vid iv injektion hos häst. Risk för anafylaktisk chock och överkänslighetsreaktioner.
Visat sig vara teratogen till råttor.

Biverkningar: Svullnad och smärta vid injektionsstället. Urtikaria. Cirkulations- och respirationschock har setts hos hästar, huvudsakligen vid efter iv injektion.

Interaktioner: Kan utlösa hjärtarrytmier hos hästar sederade med detomidin eller halotan.

Question 12

Trimetoprim

Answer 12

FIXA

Question 13

Beta-laktamer

Answer 13

Hämmar cellväggs syntes (Baktericid)
Betalaktamer: Cephalosporiner & Penicilliner.

Antibiotikaklassen beta-laktamer omfattar:
Penicillin
Klassiska penicillin: penicillin G & V.

Aminopenicillin: Amoxicillin & ampicillin

Antistafylokok-Penicillin
Extended-spectrum Penicillin

Beta-laktamasehämmare
Klavulansyra

Cephalosporiner
1.-5. Generation

Karbapenemer
Mycket begränsad veterinär användning

Beta-laktamer - Verkningsmekanism
Förhindrar bakteriers cellväggssyntes och därmed ödelägger strukturen i cellväggen.
Baktericid effekt som är tidsberoende (tid>MIC)
Post antibiotisk effekt (PAE) kan ge effekt vid koncentration

Question 14

Penicilliner- the big one

Answer 14

Penicilliner

Nedbrytning beror primärt hydrolys som ett resultat av:

• Beta-laktamaser
• Läkemedel interaktioner
• Magsyra (några har låg p.o biotillgänglighet)

Farmakokinetik – penicilliner generellt
Absorption:
Begränsad PO biotillgänglighet då hydrolyseras i ventrikeln. Penicillin V (syrestabil) och amoxicillin (lipofil) kan administreras PO. Dåliga absorption av aminopenicilliner hos häst och nötkreatur. Formulering ökar PO absorptionen ex. pivampicillin.
Distribution:
Relativt kort T½, men formulering med långsam utsöndring IM och SC ex. procain penicillin G (Benzylpenicillin).
Svag syra; Vd moderat (=0,2–0,33 (0,6–0,7)).
Uppnå terapeutisk koncentration i njurar, lever, lungor, hud, blod & synovial vätska, men begränsad penetration av BBB.
Elimination:
Metabolism: hydrolys av beta-laktamringen. Metaboliter är inaktiva. Penicillin och metaboliter utskiljes i urinen (tubulär sekretion). Probenecid →T½↑ (begränsad användning idag).

Farmakokinetik – Aminopenicilliner
Populärt veterinärt då:
- Mer bredspektrum än klassiska penicilliner.
- Kan ges PO.
- Relativt billigt och säkert.
- Kan penetrera G- bakteriers cellvägg bättre än klassiska penicilliner.
Känsliga för beta-laktamaser (ges ofta samma med beta-laktamase hämmande medel).

Absorption:
Amoxicillin absorberas bättre PO än ampicillin. Men ampicillin mer lipofil och upplöslig.
Dålig PO absorption hos häst och nötkreatur.
Pivampicillin: esterderivat av ampicillin (stabilt i GI).
Kort T½ (snabb administrering särskilt vid G- infektioner med hög MIC).

Farmakokinetik och formuleringer – Antistafylokok-penicilliner
Omfattar
1. Isoxazolyl-penicilliner ex. cloxacillin, oxacillin.
2. Syntetisk derivate av penicillin ex. methicillin.
Resistent för beta-laktamaser producerat av stafylokok. Begränsad effekt på G-, då begränsad förmåga till att penetrera bakteriens yttre cellvägg.

Formuleringer: PO, parenteral och intramammaria. Begränsad veterinär användelse.

Farmakokinetik: T½ 30–40 min; Vd 0,2–0,3. Alla är inte syrestabila, begränsad PO absorption.

Methicillin: resistens för methicillin användes som markör för resistensgenet mecA (kodar för en resistent PBP). Idag används oxacillin till resistent testen MRSA- methillin-resistent stafylococcus aureus.

Farmakokinetik – Extended-spectrum penicilliner
Kallas också för anti-pseudomonas-penicilliner.
Omfattar:
1. Carboxy-penicilliner: ex. ticarcillin.
Carboxyl-grupp insatt istället för aminogruppen på ampicillin, nedsatt effekt mot streptokokker, men ökad effekt mot G-.
2. Ureido-penicilliner: ex. piperacillin.
Ureiido-grupp insatt istället för aminogruppen på ampicillin, stadig ampicillin effekt mot streptokokker, men ökad effekt med G-.

Effektiv mot G- bakterier, härunder pseudomonas spp.
Känslig mot beta-laktamaser
Inte registrerat till djur (används primärt till smådjur).

Penicilliner – biverkningar
Generellt säkert läkemedel, få biverkningar:

Allergiska reaktioner (immunmedierat)

GI komplikationer:
Kan påverka den normala tarmfloran. Clostridium överväxt är beskrivet hos bl.a. marsvin & hamster.

CNS reaktioner:
Högre koncentrationer kan förorsaka excitationer och kramper. Procain i penicillin G formuleringer kan ge CNS ekscitation hos häst! OBS! Retentionstid vid konkurrens.

Penicilliner – artsvariationer och exkretion
Artsvariationer med hänsyn till doser och doseringsintervaller, då skillnader i renal clearence:

Större djur: generellt längre T½, dvs längre dosintervaller. Ju större kroppsvikt desto långsammare renal clearance.

Reptiler: generellt längre T½, dvs längre dosintervaller. Dosering ofta 1 gång var 3–5 dag.

Fåglar: Generellt kort T½, dvs kortare dosintervaller.
Viktigt att följa rekommendationer från litteraturen.

Beta-laktamase hämmare
Läkemedelsgruppen med begränsad antimikrobiel effekt. Hämmar beta-laktamaser, används i kombination med beta-laktamer. Ofta en irreversibel, nonkompetitiv hämning.

Klavulansyra: utsöndras vid glomerulär filtration. Artsvartion med hänsyn till PO absorption (begränsad hos stora djur). Används till smådjur (amoxicillin:klavulansyra (4:1)).

Question 15

Penicilin G

Answer 15

Penicillin G används kliniskt.
Absorption:
Begränsad PO biotillgänglighet då hydrolyseras i ventrikeln. (Penicillin V är dock syrestabil och kan administreras PO).

Formulering:
Penicillin G (benzylpenicillin) salt (Na & K):
snabb absorption, men kort T½ (T½= 0,5–1,2 timmar efter IV injektion).

Indikationer: meningitis, pneumoni, erysipelas samt andra allvarliga streptokockinfektioner.

Verkningsmekanism: Verkar genom att hämma bakteriernas cellväggsyntes. Effekten är baktericid.

Procain pencillin G (benzylpenicillin): tungt upplöslig. Ges IM eller SC. Lång T½ (T½= 20 timmar eller mer). Får EJ ges IV pga. CNS och kardiovaskulära biverkningar, härunder plötslig död.

Benethamin-penicillin: ingår i intramammaria.

Penethamat: Di-ethyl-aminoethyl-ester av Penicillin G (benzylpenicillin). Svag bas (god distriubtion till mjölkörteln). Prodrug då penicillin G och diethylaminoehtanol utsöndras vid hydrolys.

Question 16

Ampicillin

Answer 16

Amoxycillin och ampicillin är identiska på nära en parahydroxy-grupp. Beta-laktamase känsliga. Utvidgat spektrum. Ampicillin absorberas sämre po än amoxicillin men är mer lipofil

Indikationer: övre- och nedre luftvägsinfektioner, GI-infektioner, gonorré, sepsis m.m.

Verkningsmekanism: hämmar bakteriernas förmåga att syntetisera peptidoglycan till cellväggen. Baktericid.

Question 17

Amoxycillin

Answer 17

Amoxycillin
Amoxycillin och ampicillin är identiska på nära en parahydroxy-grupp.

Beta-laktamase känsliga.

Penicillin V (syrestabil) och amoxicillin (lipofil) kan administreras PO.

Baktericid, tidsberoende effekt.

Question 18

Penethamat

Answer 18

Penethamat: Di-ethyl-aminoethyl-ester av Penicillin G (benzylpenicillin). Svag bas (god distrubtion till mjölkörteln). Prodrug då penicillin G och diethylaminoehtanol utsöndras vid hydrolys.

Indikationer: mastit hos mjölkkor.

Verkningsmekanism: baktericid, påverkar bakteriens cellväggssyntes.

Question 19

Cephalosporiner

Answer 19

Klassifikation: 1.-5. Generation.

Indelas också efter aktivitet, känslighet mot beta-laktamaser etc.

Cephalosporiner – verkningsmekanismer
Binder till penicillin bindande protein (PBP) som andra beta-laktamer → ödelägger bakteriens cellvägg. Binder oftast till PBP-2 och PBP-3.

Baktericid effekt: Tid>MIC är viktigt (tidsberoende effekt)
Kräver längre tid >MIC än penicilliner.

Bactericid effekt: karbapenemer>penicilliner>cephalosporiner.
Optimal tid>MIC: jo längre tid desto bättre.
Smådjur: inte bestämt
Humant: 50% av dosintervallet (gram-: 60–70%).
Gram+: Ofta längre doserings intervaller.
PAE beskrivet för stafylokokker.
CRI (=Constant rate infusion) medför T>MIC.

Cephalosporiner – farmakokinetik
Absorption:
Många cephalosporiner har hög PO biotillgänglighet. Typ, djurart, ålder & foder kan på verkar PO absorptionen.
Cephalexin och cefadroxil (1.gen): God PO absorption till smådjur men inte stordjur. Foder ökar PO absorptionen av cefadroxil. Föl absorberar cefadroxil bättre än vuxna hästar.

Distribution:
Vd 0,2–0,3 (minimal intracellulär fördelning). Fördelas till de flesta typerna av vävnad. Artsvariationer med hänsyn till proteinbindning (betydelse för T½).

Metabolism: minimal hepatisk metabolism. Variation mellan typer av cephalosporiner. Ceftiofur: metaboliseras nästan till 100% till desfuroyl-ceftifur (aktiv).

Exkretion:
Primärt renalt.
T½ ofta 1–2 timmar (kort), dock något längre
(ex T½ cefovecin (3. Gen): 5 dagar (hund) och 7 dagar (katt). SC var 14 dag).

Cephalosporiner – biverkningar
Hög terapeutiskt index (TI), men biverkningar kan förkomma:
- Allergiska reaktioner
- Vomitus, diarré och inapetens
- Hemolys, anemi & trombocytopeni, samt blödningsrubbningar
- Glukosuri (falskt positivt test)

Question 20

Cephalosporiner

Answer 20

Klassifikation: 1.-5. Generation.

Indelas också efter aktivitet, känslighet mot beta-laktamaser etc.

Cephalosporiner – verkningsmekanismer
Binder till penicillin bindande protein (PBP) som andra beta-laktamer → ödelägger bakteriens cellvägg. Binder oftast till PBP-2 och PBP-3.

Baktericid effekt: Tid>MIC är viktigt (tidsberoende effekt)
Kräver längre tid >MIC än penicilliner.

Bactericid effekt: karbapenemer>penicilliner>cephalosporiner.
Optimal tid>MIC: jo längre tid desto bättre.
Smådjur: inte bestämt
Humant: 50% av dosintervallet (gram-: 60–70%).
Gram+: Ofta längre doserings intervaller.
PAE beskrivet för stafylokokker.
CRI (=Constant rate infusion) medför T>MIC.

Cephalosporiner – farmakokinetik
Absorption:
Många cephalosporiner har hög PO biotillgänglighet. Typ, djurart, ålder & foder kan på verkar PO absorptionen.
Cephalexin och cefadroxil (1.gen): God PO absorption till smådjur men inte stordjur. Foder ökar PO absorptionen av cefadroxil. Föl absorberar cefadroxil bättre än vuxna hästar.

Distribution:
Vd 0,2–0,3 (minimal intracellulär fördelning). Fördelas till de flesta typerna av vävnad. Artsvariationer med hänsyn till proteinbindning (betydelse för T½).

Metabolism: minimal hepatisk metabolism. Variation mellan typer av cephalosporiner. Ceftiofur: metaboliseras nästan till 100% till desfuroyl-ceftifur (aktiv).

Exkretion:
Primärt renalt.
T½ ofta 1–2 timmar (kort), dock något längre
(ex T½ cefovecin (3. Gen): 5 dagar (hund) och 7 dagar (katt). SC var 14 dag).

Cephalosporiner – biverkningar
Hög terapeutiskt index (TI), men biverkningar kan förkomma:
- Allergiska reaktioner
- Vomitus, diarré och inapetens
- Hemolys, anemi & trombocytopeni, samt blödningsrubbningar
- Glukosuri (falskt positivt test)

Question 21

Cefalexin

Answer 21

Reg till djur i DK.

Indikationer: behandling av infektion hos hund och katt som är orsakat av bakterier som är känsliga för cefalexin, t.ex; luftvägsinfektioner, urinvägsinfektioner och hudinfektioner m.m.

Verkningsmekanism: liknar penicilliners, ffa ampicillins. Binder sig irreversibelt till PBP som är enzymer som är nödvändiga vid syntes av bakteriecellväggen, vilket resulterar i abnorm bakteriecellväxt och cellysis.

Fungerar både på G- och G+ bakterier.

Question 22

Ceftiofur

Answer 22

Indikationer: Bakteriellt förorsakade luftvägs- och klövinfektioner hos nötkreatur.

Verkningsmekanism: Effekt mot G+ och G- bakterier, även betalakamatproducerande stammar. Utövar en baktericid effekt genom att störa cellväggsyntensen. Overksam mot meticillinresistenta stafylokocker och flertalet stammar pseudomonas.

Question 23

Cefquinome

Answer 23

En fjärde generationen cefalosporin.

Indikationer: Behandling av coliform mastit och andra infektioner.

Verkningsmekanism: Resistent mot betalaktamase. Snabb penetration av biologiska membran, inkl. Poriner och cellväggar hos bakterier. Hög affinitet till penicillin-bindnings proteiner. Inhiberar cellväggsyntesen.

Question 24

Aminoglykosider

Answer 24

Hämmar proteinsyntesen på ribosomal nivå (30S)(Baktericid).

Begränsad användning idag pga. toxicitet (ersattes av mindre toxiska antibakteriella medel).

Aminoglykosider – verkningsmekanismer
Irreversibel bindning till 30S-delen av bakteriens ribosomer. Påverkar flera mekanismer vid mRNA translations processen.
Härunder:
- Nedbrytning av initationskomplex mellan mRNA och 30X
- Blockerar för ytterligare translation

Förorsakar för tidig avslutning av aminosyra-kedjorna samt insättning av förkortande aminosyror (”fel avläsning av mRNA).

Binder också direkt till bakteriens yta → ökar den yttre bakterieväggens permeabilitet.

Bifasisk penetration av bakterien:
1. Diffusion genom det yttre membran av G- bakterier via poriner.
2. Oxygen-krävande transport från det periplasmatiska rum in i bakterien (anaerobe bakterier är resistenta till aminoglykosider).
Koncentrationsberoende baktericid effekt PAE (postantibiotisk effekt).

Aminoglykosider – resistens mekanismer
Nervärvda resistens mekanismer förekommer:
1. Nedsatt bindning till bakteriens utsida.
2. Ändring i det yttre cellväggens poriner (nedsatt diffusion).
3. Enzymatisk inaktivering.
4. Nedsatt aktiv transport över bakteriens plasmamembran.
5. Nedsatt bindning till ribosomer.
3. menas vara kliniskt viktigast: plasmid-överförande gener kodar för flera nummer av enzymer, som kan nedbryta aminoglykosider.

Question 25

Aminoglykosider- farmakokinetik, klinisk användning och biverkningar

Answer 25

Aminoglykosider – farmakokinetik
Absorption:
PO:
Begränsad absorption pga. hög polaritet och kationisk struktur. Ökad absorption kan förekomma vid enteritis med mukos skador. Ingen metbolisering eller aktivering i GI. Används PO till GI infektioner.
Parenteral:
Nödvändigt för att uppnå terapeutiska plasmakoncentrationer.
IM, SC: nästan fullständig absorption. Max plasmakoncentration efter 14–20 minuter. Injektion i serösa kaviteter (absorption nästan som IV).
Topikal: Örondroppar och spray (öppna sår)
Intramammaria
Intratrakeaal/ aerosol: låg plasmakoncentration, men terapeutisk koncentration i bronchie sekret.

Distribution
Fördelningsvolym (Vd): liten (0,1–0,3).
Begränsad diffusion över cellmembraner, fördelar sig primärt i det extracellulära vätskeutrymmet.
Passage av endotel (fenestra och gap junctions).
Begränsad fördelning till ex. CFS och bronchie sekret.
Proteinbindning: ofta <20%.

Metabolism och elimination
Metaboliseras inte
Exkretion via njurarna, primärt via glomerulär filtration. Sekretion i dsitala nefron segment kan förekomma. Artskillnader märks primärt i GFR skillnader.
Intracellulär koncentration: Proximal tubulus celler (renal cortex):
Reabsorption: aktiv (energikrävande) dosberoende transport (till en tröskel). Begränsad utsöndring till peritubulärt rum.

Aminoglykosider – klinisk användning
Primärt aktiv mot G- bakterier, härunder pseudomonas.
Begränsad användning (ersattes av mindre toxiska antibiotika).
Exempel på indikationer:
Känsliga infektioner vid
- Enteritis hos svin och kalv (ex. e. coli)
- Luftvägsinfektioner hos häst och föl (G- infektion)
- Endometritiis hos kor och suggor (intrauterint)
- Mastitis hos kor (intramammaria)
- Öroninfektioner (örondroppar)

Aminoglykosider – biverkningar
Primärt njur- och oto- toxicitet.
Beskrivet hos hundar, katter, hästar och kalvar.

Toxikologiska mekanismer: Kationsk aminoglykosider attraheras av vävnad med hög fosfolipid membran koncentrationer (särskilt phosfatidylinositol). Renal cortex och cochlear vävnad har högre koncentration än andra vävnader.

Njurar: progressiv ackumulation i proximala tubulus celler. Precis toxisk mekanism känns inte till. Lysosomal dysfunktion, nedsatt mitokondriefunktion, membrandysfunktion och glomerulär dysfunktion förmodas.

Öra: progressiv ackumulation i peri- och endo-lymf i inre örat; vilket ödelägger sensoriska hår. Kan både påverkar hörsel och balans. Kan vara reversibel. Oto-toxiciteten uppstår ofta efter nefrotoxiciteten.

Artsvariationer: hund: ofta auditiv. Katt: ofta vestibular.

Question 26

Dihydrostreptomycin

Answer 26

Indikationer: Infektioner i magtarmkanal eller livmoder. Vid samtidig allmän infektion måste preparatet kombineras med parenteral antibiotikabehandling.

Verkningsmekanism: Har en baktericid effekt genom att störa bakteriernas proteinsyntes. Verksamt mot ett stort antal G+ och G- bakterier. Clostridier och andra anaeroba bakterier samt Pseudomonas aeruginosa är resistenta. Tendens till snabb resistensutveckling föreligger. Absorberas praktiskt taget inte alls från magtarmkanalen.

Question 27

Neomycin

Answer 27

Indikationer: Behandling av lakterande nötkreatur med klinisk mastit orsakade av neomycinkänsliga bakterier. Lokal behandling.

Verkningsmekanism: Är ett bredspektrum antibiotika och är effektiv mot både G+ och G- bakterier. Binder till det bakteriella ribosomen och hämmar bakteriens proteinsyntes. Skadar också cellmembranen på växande bakterier. Absorberas inte i magtarmkanalen.

Question 28

Gentamicin

Answer 28

Indikationer: Häst - behanding av nedre luftvägsinfektioner orsakade av aeroba G- bakterier känsliga för gentamicin. Hund – allvarliga svårbehandlade infektioner, t.ex. luftvägsinfektioner, mjukdelsinfektioner och uringvägsinfektioner.

Verkningsmekanism: Har koncentrationsberoende bakteriedödande egenskaper. Binder irreversibelt till ribosomens 30S-subenheter, och verkar genom två olika mekanismer. I den ena mekanismen kan gentamicin störa korrekt polymerisering och förlängning av aminosyrorna. Denna mekanism sker vid höga koncetrationer. En annan mekanism dominerar i låga koncentrationer, där tRNA läser av aminosyrornas kodon felaktigt och korrekturläsningen hämmas. Detta leder till felaktig sekvensering av aminosyror och nonsensprotein. Betraktas bäst som ett G- bakteriedödande läkemedel med smalt spektrum.

Försiktighet: Kan vara nefrotoxiskt. Är vävnadsirriterande.

Question 29

Tetracykliner- verkningsmekanismer, resistensmekanismer och farmakokinetik:

Answer 29

Hämmar proteinsyntesen på ribosomal nivå (30S)(Bakteriostatisk). Mycket bredspektrum.

Tetacykliner – verkningsmekanism
Upptas i bakteriecellen vid en kombination av passiv diffusion och aktiv transport. Binder reversibelt till 30S- delen av ribosomen.
Förhindrar bindningen av aminoacryl-tRNA till mRNA-ribosomkomplexet → proteinsyntesen fastnar.
Bakteriostatisk effekt, mycket bredspektrum. Mindre affinitet för däggdjurs ribosomer.

Tetracykliner – resistensmekanismer
Tetracyklin resistens är utbrett bland bakterier.
Förvärvade resistensmekanismer:
1. Ökad transport av tetracyklin ut från bakterien (membran efflux protein).
2. Ändra ribosomal struktur vid tetracyklins bindningsställe.
3. Bakteriella enzymer mot tetracykliner (omdiskuterat).
Resistens överförs via transposomer härunder plasmider. Reistens mot en typ av tetracyklin vill ofta förorska en resistens för andra tetracyliner (kryssresistens).
Multipel resistens överföring förekommer. (Tetracyklin används i känslighetstest för tetracykliner).

Tetracykliner – farmakokinetik (artsvariationer)
Absorption:
PO låg under doxycyklin.
De flesta IV (GE INTE doxycyclin IV till hästar) och IM (något förlängd effekt).

Distribution:
God vävnadsfördelning (flera med Vd> 1).
Proteinbindning: varierar mellan arterna (18–93%).
Mer lipofil än de flesta andra antibiotika (ex. beta-laktamer).
Några är koncentrerade intracellulärt (särskilt doxycyklin).
Oxytetracyclin – foder nedsätter absorptionen för gris.

Metabolism och exkretion:
Stora artsvariationer. Dosering 1–2 gånger dagligen för de flesta djuren, utsöndras primärt oförändrat via urin och avf. Generellt: 60% glomulär filtration och 40% avf (galla 20x plasma).
Doxycyklin: primär exkretion i tjocktarmen.
PO biotillgänglighet + Protein bindning

Question 30

Tetracyklin – klinisk användning, viktiga indikationer och biverkningar

Answer 30

Tetracyklin – klinisk användning
Bredspektrum
Inhibiterar växt av flera olika mikroorganismer:
- G+ & G-
- Mycoplasma
- Protozoer
- Spiroketer (borrelia burgdorferi, leptospira)
- Intracellulära organismer (härunder chlamydia, lawsonia intracellularis, anaplasma phagocytophilum, erlichia canis).

Viktiga indikationer:

• Luftvägsinfektion (svin, kalv, hund & katt)
• Fästingburen infektion
• Diarré (Lawsonia intracellularis hos smågrisar (2 vägar enlig fodervarestyrelsen)
• Andra känsliga infektioner

Tetracykliner – biverkningar
• Störningar av GI mikroflora: enteritis (colitis X hos hästar).
• Esophagus lesioner: beskrivet efter intagning av doxycyklin-tabletter hos katter.
• Tänder och ben: kan missfärga tänderna och inhibitera benväxt hos foster och unga djur. Binder till tänderna under utvecklingen (särskilt dentin) och benvävnad.
• Renal tubulär nekrose: (hög dos och långvarig behandling (ru & ca)).
• Hypotension, arytmi och kollaps: efter snabb IV injektion.
• Allergi
• Fotosensibilisering
• Toxisk hepatitis: beskrivet humant.

Tetracykliner – inte antimikrobiella användning:

Hudinflammation (dermatit) (hund och katt):
Tetracykliner har antiinflammatoriska egenskaper. Förmodas inhibitera infiltration av inflammatoriska celler i huden, samt COX-2 medierat PGE-2 syntes.

Framben och bakbens (flexor) ”vinkel” deformiteter hos nyfödda föl:
Hög dos oxytetracyklin IV till för var 48 timme. Sener ”ger” efter. Okänd mekanism, flera teorier. Men ska kombineras med träning för att det ska bli permanent.

Artritis:
In vitro och in vivo studier visar anti-inflammatrosika och bråsk beskyddande effekter av tetracyklin (särskilt doxycyklin och minocyklin vid artritis). Det menas att det skyddar inhibitionen av prostaglandiner och metalloproteinase-aktivitet.

Question 31

Oxytetracyclin

Answer 31

Indikationer: Infektioner hos nöt, svin och får orsakade av mikroorganismer känsliga för oxytetracyklin.

Verkningsmekanism: Utövar en bakteriostatisk effekt genom att störa bakteriernas proteinsyntes. Verksamt mot aeroba och anaeroba G- och G+ bakterier samt Mycoplasma och Chlamydia.

Biverkningar: GIT-biverkningar kan förekomma. Risk för emaljhypoplasi och missfärgning om djur behandlas under den tid deras tänder mineraliseras. Försiktighet vid behandling av djur med nedsatt njurfunktion.

Oxytetracyclin – foder nedsätter absorptionen för gris.

Question 32

Doxycyclin

Answer 32

Indikationer: Svin – behandling av kliniska tecken associerade med luftvägssjudom orsakade av Actionbacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida och Mycoplasma hyopneumoniae som är känsliga för doxycyclin.
Kyckling - där klinisk sjukdom förekommer i besättningen, för att minska dödlighet, sjuklighet och kliniska tecken samt för att minska lesioner pga pasteurellos eller för att minska dödlighet och lesioner vid luftvägsinfektioner orsakade av Ornithobacterium.

Verkningsmekanism: Bredsprekturm. Är främst ett bakteriostatiskt läkemedel. Utövar effekt genom att hämma bakterieväggens proteinsyntes. Hämningen av bakteriernas proteinsyntes leder till att alla funktioner som är nödvändiga för bakteriens liv störs. Särskilt celldelning och bildningen av cellväggen försämras. Används mot ett stort antal G+ och G-, aeroba och anaeroba mikroorganismer och Mycoplasma. Absorberas i magsäcken och i första delen av duodenum. Metaboliseras knappt och utsöndras främst i feces. Är en tetracyklin som kan ges po.

Question 33

Macrolider

Answer 33

Hämmar proteinsyntesen på ribosomal nivå (50S)(bakteriostatisk).

svag bas (pKa 6-9)

Makrolider – Verkningsmekanismer:
Hämning av bakteriell proteinsyntes.
Binder till bakteriens 50S enhet av ribosomen.
→inhibiterar translokation (flyttning) av tRNA mellan tRNA bindnings ”site” på ribosomal-mRNA-komplexet.
Passerar inte mitochondrians membran & förorsakar därmed inte benmärgsdepression.
Bindningsställe på bakteriens ribosom 50S enhet är tätt på chloramphenicol’s bindningsställe. Verkar antibakteriellt antagonistiskt med chloramphenicol.
Bakteriostatisk i terapeutiska koncentrationer, men kan vara långsamt baktericid (tid>MIC) mot streptokokker.
Binder INTE till däggdjurs ribosomer (säkert läkemedel).

Makrolider – resistensmekanismer
Förkommer som:
1. Plasmid-medierat (vanligast)
2. Chromosomal mutation
Kan uppstå genom/vid:
1. Nedsatt penetraion in i bakterien (primärt G-).
2. Syntes av bakteriella enzymer som nedbryter makrolider.
3. Modiifikation av bindningsstället på ribosomer (metylering av 50S). Kan ge kryssresistens till andra antibiotikagrupper som binder på 50S, ex. lincosamider.

Makrolider – verkningsspektrum
• Bredspektrum (men några typer av antibiotika är mer bredspektrum)
• Primär effekt över G+
Ex. stafylokokker som är resistenta mot beta-laktamer pga. beta-laktamas syntes eller modificering PBP.
• Få G- är känsliga
• Anaeroba bakterier (moderat effekt)
• Mykoplasma

Makrolider – farmakokinetik
Absorption:
Erythromycin: PO rekommenderas då SC och IM kan vara smärtfyllt. Ges i PO formuleringar som hindrar hydrolys i GI (ex. stearat).
Andra makrolider: flera har god PO absorption (foder eller drick vatten).
Distribution:
Stor fördelningsvolym (Vd):
 Erythromycin: 3–6 L/kg
 Tylosin: 1–2,5 L/kg (artsvariationer)
 Tulathromycin: 11L/kg
 Azithromycin: 20L/kg (humant läkemedel)
Penetrerar INTE BBB men placentabarriären.
Flera makrolider: Vävnadskoncentration> plasmakoncentration.
Hög vävnadskoncentration, särskilt i lungvävnad, där det blir upp koncentrerat intracellulärt (vissa basiska ämnen kan ”fastna” intracellulärt.
Kan ge långa T½ och långa doseringsintervaller (för några är 1 dos tillräckligt).
Plasmaproteinbindning: låg (erythromycin: 18–30% för de flesta arter).

Metabolism och exkretion:
Variation mellan makrolider.
Erythromycin: Hepatisk metabolism. Utsöndras i gallan (90% metaboliserat). Få % utsöndras oändrat i urinen. T½: 1 timma (råtta), 3–4 timmar (ko). Oförändrad T½ vid renal dysfunktion.
Vissa nyare makrolider har lång halveringstid då de har hög fördelnings och långsam utsöndring, ex. tulathromycin.
T½: Serum T½=90t; lungvävnad T½=184t (ko) & 142t (svin). Bara en dos är nödvändigt.
Makrolider – klinisk användning
Känsliga infektioner hos svin, fåglar och/eller kalvar; särskilt lunginflammation.
Diarré hos smågrisar (proliferativ enteropati (ileitis); lawsonia intracellularis)
Makrolider är viktiga vid behandling av infektioner hos människor. Viktigt att de används med omtanke.

Makrolider – biverkningar
Biverkningar är vanligare hos människor än hos djur.
Humant: illamående, kräkningar, feber, med mera. (cholestatisk hepatitis).
Djur: Få biverkningar rapporterande.
Smådjur: Kräkningar
Häst: Diarré

OBS! Tilmicosin: IV injektion kan vara kardiotoxisk, förorsakar arrytmier och nedsatt myokardikontraktillitet. Beskrivet hos hästar, getter, svin, non-humana primater och människor.

Makrolider – interaktioner med andra läkemedel
Erythromycin inhibiterar cytochrom P450 enzymsystemet i levern.
→kan minska metabolismen av andra läkemedel, ex. digoxin.
Bindningsstället på bakteriens ribosomala 50S enhet är tätt på var amphenicol binder. Kan verka antibakteriellt antagonistiskt med amphenicoler.

Question 34

Erythromycin

Answer 34

Indikationer: Övre- och nedre luftvägsinfektioner, hud- och bindvävsinfektioner, infektioner med Chlamydia, Mycoplasma och Legionella. Verkar på olika G+ och G- bakterier.

Verkningsmekanism: Binder reversibelt till 50S-delen av bakteriernas ribosomer vilket hämmar proteinsyntesen. Verkar bakteriostatiskt.

Question 35

Tylosin

Answer 35

Indikationer: Infektioner orsakade av mikroorganismer känsliga för tylosin, t.ex:
Nöt - pneumoni, metrit
Gris – akut dysenterit, artrit, pneumoni
Hund och katt - luftvägsinfektioner, sårinfektioner
Verksamt mot olika G+ och G- bakterier samt Mycoplasma. Vissa stammar av Brachyspira är känsliga för tylosin men resistens är utbredd. G- tarmbakterier är resistenta. Tendens till snabb resistensutveckling föreligger.

Verkningsmekanism: Utövar bakteriostatisk effekt genom att hämma bakteriernas proteinsyntes.

Ska INTE användas till hästar.

Tylosin till hundar med tylosin-responderande gastroenteritis.

Question 36

Tulathromycin

Answer 36

Indikationer: Nöt - behandling och metafylax av luftvägsinfektioner.
Gris – behandling och metafylax av luftvägsinfektioner.
Får - behandling av tidigare stadier av smittsam klövröta.

Verkningsmekanism: Skiljer sig från många andra makrolider genom att den har en lång verkningstid, som delvis beror på dess tre aminogrupper. Bakteriostatisk effekt genom att hämma bakteriernas proteinsyntes genom att binda till bakteriernas r-RNA. Verkar genom att stimulera upplösningen av peptidyl-tRNA från ribosomerna under translokationen.

Korsresistens förekommer med andra makrolider. Ska inte ges samtidigt med andra antibiotika med liknande verkningsmekanism, t.ex. andra makrolider eller likosamider p.g.a. detta.

Question 37

Pleuromutiliner

Answer 37

Pleuromutiliner: (Tiamulin & Valnemulin)
Bredspektrum & Bakteriostatisk (hämmar 50S).

Semisyntetiskt bredspektrumantibiotikum.
Omfattar: Tiamulin & Valnemulin.

Spektrum:
• G+
• G-
• Mykoplasma
• Spirokaeter
*Lawsonia intracellularis! -diarré hos griskultingar!
*Brachyspira pilisicoli-diarré jps griskultingar!

Resistens: Utbredd

Pleuromutiliner - Verkningsmekanism:
Hämmar bakteriens proteinsyntes på ribosom nivå (binder till 50S).

Farmakokinetik
God PO absorption.
God distribution, särskilt till lungvävnad och tarm.

Metaboliseras & exkretion via galla, avföring och urin.

Question 38

Tiamulin

Answer 38

Indikationer: Gris – svindysenteri, diarré, ileit, enzootisk pneumoni.
Höns - behandling och förebyggande av kronisk respiratiorisk sjudom och luftsäcksinfektion.
Kalkon – behandling och förebyggande av infektiös sinusit och luftsäcksinfektion.
Kanin – behandling och förebyggande av epizootisk enterokolit.

Verkningsmekanism: Bakteriostatiskt läkemedel som hämmar bakteriers proteinsyntes på ribosomal nivå genom att binda till 50S.

Question 39

Amfenicoler- Verkningsmekanism, resistensmekanism och verkningsspektrum

Answer 39

Hämmar proteinsyntesen på ribosomal nivå (50S)(bakteriostatisk, men baktericid i vissa patogener).
Bredspektrum.

Amphenicol – Verkningsmekanism
Hämmar proteinsyntesen, binder till 50S delen av bakteriens ribosom.
→ inhibiterar peptidyl transferas och därmed hämmar peptidbindningen.

Däggdjur:
proteinsyntesen inhibiteras till en viss grad. Särskilt mitochondrians proteinsyntes (benmärg är särskilt känslig) → Benmärgen blir nedtryckt vid långvarig behandling med chloramphenicol.

Tätt på verkningsställe för makrolider (konkurrence)

Amphenicoler – resistens mekanismer

4. Resistens mekanismer är beskrivna:
5. Plasmid-medierat bakteriell produktion av chloramphenicol acetyltransferase.
6. Nedsatt bakterie cellväggspermeabilitet.
7. Ändrad bindningskapacitet till ribosomernas 50S enhet.
8. Inaktivering via nitroreduktas.

Amphenicoler – Verkningspektrum
•	Bredspektrum
•	G +
•	G – (dock är flesta resistenta)
•	Anaeroba bakterier
•	Mycoplasma
•	Intracellulära bakterier

Question 40

Amfenicol - farmakokinetik, tillbakahållstider, klinisk användning, biverkningar och interaktioner med andra läkemedel:

Answer 40

Chloramphenicol - farmakokinetik
Absorption
God PO och parenteral absorption (få artsvariationer).
Fast och mikrobiell flora har betydning för graden av PO absorption.

Distribution
Vd= 1–2,5 L/kg. Plasmaprotein 30–46%.
Effektiv koncentration uppnås i de flesta vävnaderna inkl. ögon, CNS, hjärta, lungor, prostata, spott, lever och mjälte.
I CNS uppnås 50% av plasmakoncentrationen, korsar även placenta barriären.

Metabolism
Lever: primärt glukoronidering (längre T½ hos katter).
Snabb metabolism (doseras ofta; 3 gånger dagligen).

Exkretion
Renal (tubulär sekretion (80% inaktiv metabolit (artsvariationer)). 

Restkoncentrationer i vävnad (tillbakahållstider).
Florfenicol: Lite mindre Vd och PO absorption än chloramphenicol.
Thiamphenicol: begränsad kunskap om PK (farmakokinetik) hos djur.

Amphenicoler – klinisk användning
Använing bör baseras på odling och resistens tester.

Chloramphenicol:
Bredspektrum. Begränsad användning. Används topikalt (ögoninfektion).
Får EJ användas till foderproducerande djur.

Thiamphenicol:
Spray till sårbehandling (häst,ko, get, får, svin, mink & kanin).

Florfenicol:
Känslig för luftvägsinfektioner hos ko och/eller svin. Härunder Pasteurella multocida och Actinobacillus pleuropneumoniae.
Mykoplasma och lawsonia intracellularis är inte känsliga.
Flera andra känsliga infektioner; exempel vid interdigital dermatitis och diarré hos ko.
Smådjur: kliniska studier fattas (hund T½ <1 timme).
Fisk: Effektiv vid flera bakteriella infektioner.

Amphenicoler – biverkningar
Chloramphenicol:
1. Dos-relaterad reversibel hämning av benmärgen (Viktigast):
Menas att det beror på en hämning av mitochondriens proteinsyntes → reduktion av antal delande celler och vakuolisering av stamceller, beskrivet hos hundar & katter.

2. Aplastisk anemi som följd av benmärgs aplasi:
   Omfattande och förnybar pancytopeni (brist på alla blodkroppar i kroppen). Menas att det beror på paranitrogruppen (nitro-chloramphenicol) och få andra toxiska metaboliter. Beskrivet hos människa, men INTE djur.
   Viktig biverkning i förhållande till fodersäkerhet.

Chloramphenicol – interaktioner med andra läkemedel
Inhibering av cytochrom P450 enzymsystemet i levern.
→kan minska metabolismen av andra läkemedel.
→Förlänger verkningstiden av flera läkemedel som följd av nedsatt metabolism:
Pentobarbital anestesi förlängs med 120% (hund) och 260% (katt).
Förlängd effekt av digoxin, phenobarbital och propofol med flera.
Bindningsställe på bakteriens ribosomala 50S enhet är nära på makroliders. Kan verka antibakteriellt antagonistiskt med makrolider.
Metabolism av läkemedlet

Två huvudformer av enzymatiska processer (biotransformation):
Fas I reaktioner: oxidation, reduktion eller hydrolys.
Kemisk omvandling av läkemedlet.
Fas II reaktioner: Konjugering
Koppling av läkemedlet till andra ämnen.
Långt de flesta läkemedel metaboliseras via oxidation i leverns cytokrom P450-system (fas I).

Question 41

Florfenicol

Answer 41

Indikationer: Bredspekturm för systemisk effekt mot de flesta G+ och G- bakterier. Nöt - infektioner i luftvägarna. Diarré, interdigital dermatitis.

Gris – behandling av akuta utbrott av respiratoriska sjukdomar.

Hund – akut otitis externa
Sårbehandling hos häst, nöt, get, får, gris, mink och kanin.

Verkningsmekanism: Verkar genom att hämma proteinsyntesen på ribosomal nivå och är bakteriostatiskt.

Studier visar dock att florfenikol visar baktericid verkan mot Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae och Histophilus somni.

Dosrelaterad reversibel hämning av benmärgen (endast beskrivet hos ett zoo-djur). Kan ges till livsmedelsproducerande djur då substansen saknar paranitro-gruppen som är den man menar orsakar aplastisk anemi hos människor.

Biverkningar - Florfenicol:

• Kan användas till foderproducerande djur, då antibiotikan fattas paranitro-gruppen, som menas att förorsaka aplastisk anemi hos människor.
• Dos-relaterande reversibla hämningar av benmärg (bara beskrivet hos ett zoo-djur).
• Lokal vävnadsreaktion vid IM och SC injektion är beskrivet.
• Ko: Diarré och nedsatt foderintag är beskrivet. Okänd effekt på reproduktion.
• Häst: Mild diarré och ökad bilirubin innehåll i blodet är beskrivet.
• Toxiska doser: fororsakar en rad med biverkningar: anorexia, vikttappning, ketose & stigning i cirkulerande leverenzymer (ko). Samt CNS vakuolisering, renal tubulus dilatation samt hämning av hematopoiesen (hund).

Question 42

Fluroquinoloner- generellt, verkningsmekanism, spektrum och resistens

Answer 42

Verkar på DNA nivå (Hämmar DNA gyrase) (baktericid).

Är med i WHOs rek. om kritiskt viktiga atb för människor.

Verkningsmekanism:
Hämmar DNA replikation och transkription:
1. DNA gyrase: En topoisomerase (II) “som vecklar ut DNA strängen och därmed möjliggör avläsning”.
2. Topoisomerase IV: viktigt target mot några G+ bakterier.

Flurorokinoloner – Antibakteriellt spektrum
G- bakterier: god effekt över det flesta. Särskilt enterobakterier. Pseudomonas Aeruginosa’s känslighet varierar.
G+ bakterier: Varierar i känslighet. Generellt högre MIC värden i förhållande till G-.

Faktorer som kan påverkar den antibakteriella aktiviteten:
- Närvaro av katjoner
- Låg pH
God effekt på abscesser, men studier har visat att fluorokinoloner binder till var, med mera.
Mer koncentrations beroende baktericid effekt än tidsberoende (MIC> tid). Ofta 1 dos X dag.

Fluorokinoloner – Resistens
• GyrA mutation: vanligaste orsaken till bakteriens resistens mot fluorokinoloner. Mer än 10 olika mutationer är beskrivna. Genen GyrA kodar för DNA gyrase’s subunit A.
• parC mutation: mutationer som kodar för resistent topoisomerase IV enzym. Viktigt för G+ än G- bakterier.
• Efflux resistensmekanism: ökar transporten av fluorokinoloner ut ur bakterien. Kan förorsaka multiresistens.
Resistensen kan utvecklas stegvis; ju fler mutationer desto högre MIC värde behövs.
Frekvent användning av fluorokinoloner avrådes för att undvika utveckling av resistens.

Question 43

Fluorokinoloner – Farmakokinetik, klinisk användning och biverkningar:

Answer 43

Fluorokinoloner – Farmakokinetik
Absorption: generellt hög.
PO- minimal effekt av foder.
Hund, katt & gris: nästan 100%.
Stordjur: längre än hund, katt & gris (häst är variabel).
Fisk: 40–50%.
IM och SC – 100% (absorptionen kan vara försenad).

Distribution: Proteinbindningen är ofta låg. Fördelas till extracellulär vätska, men fördelas också intracellulärt; särskilt till makrofager & neutrofila (4–10 gånger plasma [c]) Hög [c] i urin.

Metabolism: metaboliseras (några metaboliter är aktiva).

Exkretion: primärt via njurarna (glomerulär filtration och tubulär sekretion). Mindre del i avföring (undantag, difloxacin: 80% i avf).

Fluorokinoler – klinisk användning
Hund och katt: mycket använt de senaste 20 åren. Infektion i hud, mjukdelar, munhåla, urinvägar, prostata, öron, respirationsväg & ben.
Kaniner och gnagare: används ofta till hud & organinfektioner. Mindre risk för GI komplikationer i förhållande till andra antibiotikum.
Reptiler: väl tolererad.
Fåglar: väl tolererad, kan ges i dricksvattnet.
Häst: inget registrerat, men kliniska studier visar på bra effekt.
Ko & svin: effekt mot viktiga patogener. (bör undvikas på svin, grupp 3; används om måste).
Fisk: Effekt mot viktiga fisk patogener, administreras i vattnet (inte längre reg. till fisk i DK).

Fluorokinoloner – Biverkningar
Säkert läkemedel (Enrofloxacin: LD50= 5000 mg/kg till råttor).
Få biverkningar är beskrivet:
CNS biverkningar är beskrivet vid högre doser. Förmodas att det skapar en inhibition av GABA. Kan förorsaka kramper och excitationer.

Blindhet hos katter: kan inducera förändringar i retina vid högre doser.

Artopati hos unga djur: chondrocyt-toxicitet är beskrivet, vilken kan förorsaka vesikels på ledytan.

Fluorokinoloner – interaktioner
Fluorokinoloners absorption och därmed antibakteriella effekt kan hämmas av medel som innehåller divalenta eller trivalenta katjoner; ex. elektroupplösningar (bildar kelater).
Inhibition av andra läkemedels levermetabolism.
ex. Enrofloxacin inhibiterar CYP1A2 och därmed minskar metabolismen av theophylin (hund).
Interaktion mellan vissa NSAID är också beskrivet:
Enrofloxacin minskar clearance av flunixin (och omvänt).
Marbofloxacin ökar clearance av tolfenamsyra (NSAID reg. Ho)

Ingen antagonism, men heller ingen synergism vid kombination med bakteriostatiska läkemedel.

Question 44

Enrofloxacin

Answer 44

Indikationer: Hund & katt– infektioner i GIT, respiratoriska- och urogenitala vägarna (tilläggsbeh. Vid pyometra), hud- och sårinfektioner, otit (extern/media) orsakat av enrofloxacinkänsliga stammar.
Gris (spädgris) - luftvägsinfektioner, GIT-infektioner, septikemi.
Kanin – infektioner i GIT, hud- och sårinfektioner
Gnagare, reptiler, burfågel - infektioner i GIT och andningsvägar.

Verkningsmekanism: Hämmar enzymerna DNA-gyras och topoisomeras IV som är essentiella för replikation och transkription av DNA.
Baktericid effekt som är koncentrationsberoende. Resistens har rapporterats ha fem anledningar:
1. Punktmutationer i de gener som kodar för DNA-gyras och/eller topoisomeras IV –> förändring av respektive enzym.
2. Förändringar av läkemedlets permeabilitet i G- bakterier
3. Effluxmekanismer
4. Plasmid-medierad resistens
5. Proteiner som skyddar gyras.
Korsresistens inom antibiotikaklassen flurokinoloner är vanligt.

Biverkningar: Ovanliga och milda och övergående om de inträffar (diarré finns angivit i Fass).

• Bredspektrat och potent
• Få biverkningar
• Kan användas till många arter
• Många administrationsrutter
• Bra po absorption

Enrofloxacin minskar clearance av flunixin (och omvänt).

Question 45

Marbofloxaxin

Answer 45

Indikationer: Infektioner i hud och mjukdelar hos hund och katt. Urinvägsinfektion hos hund.

Verkningsmekanism: Utövar sin effekt genom att hämma DNA-gyras. Verksamt mot många G- och G+ bakterier. Fördelas i hela organismen och elimineras långsamt från kroppen.

Marbofloxacin ökar clearance av tolfenamsyra (NSAID reg. Ho)

Question 46

Lincosamider

Answer 46

Antibiotikum som hämmar protein syntesen på ribosomal nivå (50S). (Bakteriostatisk)

Lincosamider – Verkningsmekanism
Hämning av bakteriell proteinsyntes (Bakteriostatisk).
Reversibel bindning till bakteriella ribosomer 50S del av ribosomerna → hämmar translokation av tRNA mellan tRNAs bindnings ”sites” på ribosomal-mRNA-komplexet.

Samma verkningsmekanism som makrolider.

Antibakteriellt spektrum – Lincosamider (Som makrolider)
Bredspektrum (vissa typer av antibiotika är mer bredspektrum; beskrivs både som bred- och smal-spektrum i litteraturen).
• Primär effekt på G+
• Få G- som är känsliga
• Anaeroba bakterier (moderat effekt)
• Mykoplasma
• Clindamycin: mer potent mot anaeroba bakterier i förhållande till makrolider & lincomycin.

Lincosamider – Resistens
Resistens kan utvecklas efter en längre tids behandling.
Plasmid-medierat resistens är beskriven.
Kryssresistens mellan lincomycin och clindamycin är beskriven.

Kryssresistens med makrolider:
Erythromycin-resistenta stafylokokker utvecklar lättare resistens mot clindamycin och clindamycin resistenta stafylokokker är ofta resistenta mot erythromycin.

Lincosamider – Farmakokinetik
Absorption:
PO: snabb men moderat (clindamycin bättre än Lincomycin)
Gris: 20–50% (Tmax. 60 min).

Distribution: Bra. Vd=1–1,3 L/kg (högre för clindamycin).
Högsta koncentrationen i lever och njurvävnad.
Clindamycin: också bra fördelning till ben och CNS samt makrofager (50X högre intracellulär koncentration i förhållande till ECF) och därmed abscesser. T½ ofta 2–4 timmar.

Metabolism:
En del metaboliseras i levern
Exkretion:
Primärt via avföring. En mindre del renalt. Ex. Gris: urin 11–21% (50% oförändrat) och resten i avföring (17% oförändrat).

Exkretion via gallan är viktigt för både lincomycin och clindamycin.

Lincosamider – Klinisk användning
Lincomycin:
Respiration- och GI- infektioner hos svin och höns. Men ofta finns bättre alternativ, om man jämför med antibiotikavägledningar.

Clindamycin:
Hud-infektioner, munhåla samt osteomyelitis hos hund & katt.
Används även till behandling av infektioner hos människor!

Lincosamider – Biverkningar
Hund: Lös avföring.
Katt: Vomitus. Esophagus lesioner är beskrivna.
Gris: sporadisk diarré. Svullnad omkring anus (de 2 första dagarna kan förekomma).
Häst, gnagare & kaniner: Risk för pseudomembranös colitis (överväxt av clostridium difficile).

Förmodas ha en direkt irriterande effekt på GI.

Question 47

Lincomycin

Answer 47

Indikationer: Effektiv mot ett flertalet bakterier inkl. Mycoplasma. Används dock sällan p.g.a. dess biverkningar och toxicitet. Är “reserverade” till patienter som är allergiska mot penicillin eller där bakterierna har utvecklats resistens. (Infon under “indikationer” är tagen från Wikipedia.)

Verkningsmekanism: Inhiberar proteinsyntes genom att binda till 50S subenheten på bakteriens ribosomer. Anses vanligtvis bakteriostatisk men kan vara baktericid i höga koncentrationer.
Antibiotikum som hämmar protein syntesen på ribosomal nivå. (Bakteriostatisk)
Naturligt förekommande antibiotikum. Producerat av streptomyces arter, upptäckt under 1950 talet. Använts veterinärt sen 1967.

Lincosamider – Klinisk användning

Lincomycin:
Respiration- och GI- infektioner hos svin och höns. Men ofta finns bättre alternativ, om man jämnför med antibiotikavägledningar.

Question 48

Clindamycin

Answer 48

Indikationer: Hund – bakteriella infektioner t.ex. infekterade sår, abscesser, tandinfektioner, dermatiter och osteomyelit.
Katt – bakteriella infektioner t.ex. infekterade sår, abscesser, tandinfektioner och dermatiter.

Verkningsmekanism: Hämning av proteinsyntesen genom reaktion med 50S-subenheten i ribosomerna. I allmänhet har substansen en bakteriostatisk verkan vid låga koncentrationer och baktericid verkan vid höga koncentrationer. Korsresistens föreligger mellan klindamycin och makrolidantibiotika. Har en god penetration till olika vävnader och är ett alternativ vid svåråtkomliga mjukdelsinfektioner samt akut och kronisk osteomyelit.

Får ej ges till gnagare, kaniner och hästar.

Ett semisyntetiskt derivat av lincomycin. Har en Cl- grupp, vilket ger mer antimikrobiell effekt samt bättre PO absorption i förhållande till Lincomycin.

Biverkningar: överväxt av motståndskraftiga organismer, såsom Clostridia och svamp kan förekomma. Även GIT besvär.

Clindamycin: mer potent mot anaeroba bakterier i förhållande till makrolider & lincomycin.

Klinisk användning
Clindamycin:
Hud-infektioner, munhåla samt osteomyelitis hos hund & katt.
Används även till behandling av infektioner hos människor!

Question 49

Andra- Metronidazol

Answer 49

Bakteriostatisk

Avses under antiparasitära medel, effektiv mot protozoer och anaeroba bakterier. (nytt preparat till djur, på marknaden 2016).

Bakteriostatisk

Verkningsmekanismer:
Hämmar nukleinsyra syntesen, binder till DNA & förorsakar bristning på bakteriens DNA-sträng.

Indikationer:
Ofta GI-infektioner och urogenitala infektioner.

[Hennes lista: infektioner förorsakade av känsliga bakterier; ofta GI infektioner eller urogenitala organ (hund & katt)].