Normes de fabrications Flashcards
Idée directrice
Fabrication du médicament répond à certaines normes qui dictent la qualité de la forme pharmceutique
Nommer les étapes du processus encadré et structuré qui assure la qualité pharmaceutique
Système de management de qualité
Assurance qualité
Contrôle de qualité
Décrire le système de management de qualité
- Présents dans toutes les phases du dévelopement
- Décrit organisation, rôles et autorités de chacun avec règlements et législations
- Assure processus de révision et mise à jour
Décrire l’assurance qualité
- Spécifique à 1 produit
- Règlemente acquisition des matières pemières, équipements, procédure, gestion risques/données
lors de la production commerciale
Décrire le contrôle de qualité
- Décrit et réglemente les tests (nature, qté, fréquence)
- Valide l’équipement
Quels sont les 2 aspects principaux du médicaments qui sont “vérifiés” par l’assurance qualité et le contrôle de qualité?
Propriétés du médicaments (teneurs, pureté…) = assure qu’on obtient le bon produit final
Comportements du médicament (stabilité, solubilité…) = assure que le produit final fonctionne et perdure à l’entreposage
V/F les médicaments doivent être en solution pour intéragir avec leur cible pharmacologique
V
Comment s’assurer que la solubilisation du médicament est favorable (dissolution rapide et solubilité élevée)?
Interaction drogue-slv doit être supérieure à interaction drogue-drogue
Nommer les facteurs qui influence la vitesse de dissolution
- Nature du principe actif (drogue)
- Slv
- Taille de particule
- Épaisseur de la couche de diffusion (variable selon la vitesse à laquelle on agite)
V/F la dissolution est un phénomène cinétique
V
Formule par laquelle on peut décrire le phénomène de dissolution (vitesse de dissolution)
Équation de Noyes-Whitney
Selon l’équation de Noyes-Whitney, associer les paramètres aux facteurs qui influencent la dissolution.
- D: T° et viscosité du mileu
- A: taille + dispersibilité de particule et porosité
- Cs (solubilité): T°, forme cristalline du solide, nature du milieu/slv (pH, sels présents), présences d’autres agents
- C: volume de slv et échantillonage du slv
- h: vitesse et position d’agitation
V/F les paramètres physicochimiques qui influencent la vitesse de dissolution dépendent du patient alors que les paramètres biologiques dépendent du médicaments
F
Physicochimiques = dépendent du médicament
Biologiques = dépendent du patient (généralement similaires)
Comment les normes doivent être rédigées pour que les autorités s’assurent de la qualité?
- critères objectifs
- évaluation est indépendante du juge
- qualité doit pouvoir être évalué sans comparatif
- évaluation dichotomique
- Si lot homogène, possibilité des tests destructifs
Que stipule le Règlement sur les aliments et drogues (Canadien)?
Si une substance a une norme prescrite par le Règlement ou une norme inscrite à l’Annexe B, il est interdit de la vendre à moins qu’elle soit conforme à la norme
Nommer des publications qui figurent à l’Annexe B de la Loi sur les aliments et drogues. S’il n’existe aucune norme dans les publications, comment les compagnies font-elles pour commercialiser leur produit?
Les compagnies créent leurs propres normes et les soumettent à Santé Canada puis le médicament doit rencontrer la “norme reconnue” qui a été soumise à Santé Canada, lors de l’approbation du médicament
V/F Respester les normes dans le Règlement sur les aliments et drogues est le seul critère pour commercialiser une substance.
F, les normes font partie d’un ensemble de règles/critères à respecter
En pharmacie, pouquoi retrouve-t-on plusieurs normes pour un même médicament? Décrire.
Norme pour principe actif = ID molécule, méthodes analytiques, degré de purété
Norme pour forme pharmaceutique = teneur, méthodes analytiques, test de performance, degré de pureté
Nommer les principaux éléments retrouvés dans les normes sur le principe actif.
Définition (nom, % du produit final, formule chimique)
Essai (assay) = méthodes de test
Impurétés et autres produits (avec qté attendue/max)
Autres critères: emballage, entreposage, étiquettage, références à d’autres ressoures pour comparaison (ex: % pureté)
V/F les normes pour un principe actif peuvent évoluer / changer dans le temps
V
exemple: Valsartan contaminé
slide 23
Nommer les principaux éléments retrouvés dans les normes sur la forme pharmaceutique.
Définition (nom, limitation de la teneur, formule chimique)
Teneur (limitation entre 90-110% de la teneur indiquée)
**Test de performances **(vitesse de solubilisation/solubilisation, teneur des comprimés et tous appareils/paramètres pour faire les test)
Attention: forme non-ionisée vs sel n’ont pas la même masse molaire
Quelle est la plage standard de teneur pour toutes les formes pharmaceutiques? Expliquer cette plage.
90-110%
1 unité de prise du médicament (1 comprimé) doit contenir un minimum de 90% et un maximum de 110% de la teneur indiqué sur l’emballage
Définir la solubilité
Qté max de slt pouvant être dissoute dans qté de slv donnée à T° définie
Nommer des propriétés des slt qui leur permettent une bonne solubilisation dans l’eau
- Structure chimique
- Capacité à former pont H
- présence de charges
Définir un acide et une base de Bronsted-Lowry
Acide = donneur de protons
Base = receveur de protons
V/F Eau est à la fois un acide et une base de Bonsted-Lowry
V
Définir acide faible
donneur de protons lorsque la solution est pauvre en protons
Définir base faible
receveur de protons lorsque la solution est très concentrée en protons
Comment définir si une solution a peu ou bcp de protons?
constante d’acidité (Ka)
Équations permettant de trouver le pH d’une solution acide ou basique
Henderson-Hasselbalch
V/F les sels de principe actif (forme ionisée des principes actifs) facilitent la dissolution
V
V/F la nature du sel de principe actif utilisé n’affecte pas l’efficacité de la molécule active dans son effet pharmacologique
F, la quantité de molécule active donnera l’effet pharmacologique, pour une teneur donnée, la nature du sel influencera l’efficacité.
Comment éviter le confusion entre les teneurs qui tiennent compte des sels de principes actifs vs celles qui n’en tiennent pas compte lors de l’étiquetage des médicaments?
Si la teneur est exprimée sous forme de sel, il faut indiquer le nom usuel du sel.
Si la teneur est exprimée selon frome de base libre, il faut mettre le nom du sel entre parenthèse
Définir la stabilité chimique. Pourquoi est-ce important?
Intégrité chimique du principe actif et des excipients: paramètre important qui assure l’efficacité et l’innocuité ad date d’expiration
Nommer un processus de dégration irréversible par l’eau des molécules
Hydrolyse (eau peut être présente dans médicament lui-même ou environnement ou lors de dissolution)
Considération à propos de la teneur
Lors de la dégradation du principe actif, sa concentration …
augmente, diminue, reste idem
diminue
Comment éviter les conséquences de la dégradation du principe actif, soit conserver une teneur suffisante ad la date d’expiration en respectant la plage standard lors de la fabrication du médicament? Précautions à prendre?
mettre plus de principe actif au départ (110% max), mais seulement si le produit de dégradation n’est pas toxique
Nommer un processus de dégration réversible qui consiste en la formation de lien C-O et la diminution de lien C-H
oxydation
Nommer les facteurs qui peuvent accélérer la Rn d’oxydation
lumière
oxygène
métaux lourds
V/F les Rn de dégradation peuvent survenir en séquence
V, ex: oxydation puis hydrolyse
Expliquer l’isomération
- Conversion d’une molécule en un autre isomère (même formule chimique, mais autre conformation)
- Un isomère peut être beaucoup moins actif pharmacologiquement qu’un autre.
Expliquer la dimérisation et polymérisation
réaction entre deux (ou plus) molécules similaires qui forme un lien covalent entre elles.
V/F une même molécule peut avoir plusieurs modes de dégradation
V
Conditions environnementales qui peuvent accélérer la dégradation
** T°: **en général, plus la T° est élevée, plus la réaction est rapide
** Solvant: **La réaction d’hydrolyse requiert de l’eau, en milieu anhydre, l’hydrolyse a lieu moins rapidement
* pH
* oxygène
* lumière
Expliquer l’influence de la lumière sur la dégradation
accélère les Rn d’oxydation et isomérisation
Nommer des instabilités physiques possibles et leurs conséquences sur:
- Tous les liquides
- Les sln
- Les suspensions
- Les émulsions
- Les onguents et formes solides
Importance du contenant choisi pour entreposage
Comment tester la stabilité d’un médicament?
Tests destructifs d’échantillons choisis au hasard
Comment prévoir quand un médicament ne sera plus bon?
Modèle mathématique prédit date d’expiration selon résultat du test de stabilité
Comment élaborer test de stabilité
Préformulation:
1. ID produits et mécanisme de dégradation
Formulation:
2. Stabilité accélérée/stress testing + cycles de T°
+ Photostabilité (prédit ce qui arrivera)
3. Stabilité long terme (surveillance des lots distribués)
Dans les tests de stabilité, expliquer la stabilité accélérée
Soumet un produit à une exposition accélérée des facteurs environnementaux. Selon la loi d’Arrhenius, on peut prédire la varition de vitesse d’une cintétique chimique en fct de T° en extrapolant de la même expérience faite avec différentes T°
Limitations des études à température élevée
- Réactions qui n’arrivent pas à la température de conservation réelle
- Réactions de degradation secondaires peuvent survenir
- Fonte des excipients et principes actifs
- Certains réactifs peuvent ne pas avoir la même solubilité
Décrire les tests de conservation à long-terme
mimer les conditions réelles de conservation
*Les conditions réelles dépendront de la zone géographique dans laquelle les médicaments seront conservés.
Pour l’approbation règlementaire, nommer les critères à respecter pour les tests de stabilité accélérée et stabilité long-terme
- Tests de stabilité accélérée – 6 mois minimum
- Tests de stabilité long-terme – 12 mois minimum (selon la zone) avec minimum de 3 lots différents
Tests intermédiaires si besoin:
* Si des changements “significatifs” sont détectés lors dégradation accélérée
* Données sur 6 mois minimum
V/F dans des cas exceptionnels, il est possible d’avoir l’approbation par Santé Canada avant la fin des tests de stabilité
V
