Biopharmacie 3 Flashcards
Définir la pharmacocinétique clinique et son utilité comme pharmacien
Prélever des échantillions pour mesurer les concentrations plasmatiques d’un médicament pour ajuster les doses.
On peut aussi utiliser les … pour prouver une intoxication ou faire un test anti-dopage en plus de l’ajustement des doses de médicaments en pharmacocinétique clinique
concentrations plasmatiques
Puisqu’il est difficile de préveler plusieurs échantillons de sang sur une longue période de temps, comment peut-on faire des prédictions des conséquences cliniques de la concentration plasmatique du médicament en fct du temps?
à l’aide d’équations et courbes pharmacocinétiques + par extrapolation
Nommer les paramètres pharmacocinétiques qui sont étudiés pour tous les médicaments mis en marché.
- concentration plasmatique maximale (Cmax)
- temps de demi-vie (T1/2)
- volume de distribution (Vd)
- clairance (CL)
Nommer le modèle comportemental du médicament le plus utiliser en pharmacocinétique
Monocompartimental
Décrire le modèle monocompartemental lorsque le médicament est administré
médicament se distribue instantanément et de manière uniforme dans tout l’organisme
Expliquer comment le Ke dans le modèle monocompartimental est relié au temps de demi-vie
Ke = Constante d’élimination
V/F La distribution du médicament est instantanée après une dose bolus en IV dans le modèle monocompartimental
V
Qui suis-je?
Ce modèle est utilisé pour les médicaments qui ne se distribuent pas instantanément dans l’organisme, même après une dose en bolus intraveineux
Modèle bicompartimental
Décrire la distribution des médicaments dans le modèle bicompartimental
Distribution rapide dans les organes mieux perfusés (foie/rein) et lent dans les autres tissus jusqu’à équilibre entre les compartiments
Comment peut-on calculer des paramètres comme l’absorption, la distribution et l’élimination, d’interpréter une posologie et de reconnaître une interaction médicamenteuse en pharmacocinétique clinique?
courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps (et leurs équations)
Remplir ce graphique
Mise en situation:
Un volontaire reçoit une dose de médicament en investigation. Le médicament se distribue alors dans l’organisme en entier. Des échantillons sanguins sont alors prélevés à des temps prédéterminés dans les 18 heures suivant la prise du médicament.
Pour déterminer ordre, mettre graphique en semi Log sur l’axe des y et on obtient une droite décroissante.
Est-ce nécessaire de tracer le graphique des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour trouver le temps de demi vie?
Non, il suffit de connaître Cmax et d’avoir un tableau qui représente les C selon le temps et on cherche le moment où Cmax est réduit de 50%.
Remplir ce graphique semi Log
Selon ce tableau de concentrations plasmatiques en fonction du temps: Le médicament est donné par la voie intraveineuse (IV) ou par la voie orale (PO)?
PO
Expliquer comment on peut déterminer l’ordre de cette cinétique
Un volontaire reçoit une dose de médicament en investigation. Le médicament se distribue alors dans l’organisme en entier. Des échantillons sanguins sont alors prélevés à des temps prédéterminés dans les 48 heures suivant la prise du médicament
faire graphique semi Log et voir si c’est une droite
V/F il y a des constantes (Ke) associées à tous les aspects du devenir du PA (absorption, distribution et élimination)
V
Tous les aspects du devenir du principe actif dans l’organisme (absorption, distribution et élimination) sont soumis à des vitesses de transfert ou vitesses de réaction variables.
Pour la… des médicaments, la cinétique est d’ordre premier.
Pour la grande majorité des médicaments, la cinétique est d’ordre premier
Une cinétique d’ordre premier signifie que la vitesse de réaction est … à la quantité (A pour amount) ou à la concentration sanguine ou plasmatique (Cp) du médicament.
Proportionnelle
Voici des équations qui définissent la vitesse d’ordre 1er. Donner les unités de mesure de chaque variable
En pharmacocinétique,
* vitesse = unité de masse par unité de temps
* La quantité (A) = masse (ex: mg)
* La concentration = masse/volume (ex: mg/ml).
* La constante k = temps^-1
En pharmacocinétique, pour les médicaments, distinguer les variables dépendantes et indépendantes pour les cinétiques d’ordre 1
– La quantité/concentration = dépendante.
– Le temps = indépendante
Exemple la vitesse d’élimination
Expliquer ce que le -Ke repésente.
- constante de proportionnalité = constante de vitesse d’élimination
- signe négatif = diminution de la quantité
Dans quel cas, il n’y aurait qu’une vitesse d’élimination qui sera étudiée?
voie IV
Que signifie A ou Cp0?
quantité ou concentration plasmatique au temps zéro
La vitesse d’élimination est-elle différente si la voie d’administration est IV ou PO?
NON
L’absorption dépend de la forme pharmaceutique donc les concentrations plasmatiques sont différentes, mais une fois dans la circulation sanguine c’est le PA qui importe donc peu importe la voie, PA est le même donc T demi-vie est le même donc vitesse d’élimination est pareille.
Expliquer comment trouver la vitesse à partir de ces équations
- Calcul différentiel:
- mathématique : dérivée obtenue par différenciation.
- géométrique: la pente de la tangente à la courbe en un point donné.
Lorsque la vitesse de réaction est … à la quantité résiduelle de médicament, cette vitesse est d’ordre UN.
Lorsque la vitesse de réaction est proportionnelle à la quantité résiduelle de médicament, cette vitesse est d’ordre UN.
Considérer une cinétique d’ordre 1. Laquelle des vitesses est plus rapide?
(concentration plus haute = plus grande vitesse)
pente la plus raide = vitesse plus rapide
Donc la vitesse (d’élimination) du médicament se fait plus rapidement au début et moins rapidement dans le temps (proportionnelle à la quantité).
V/F la constante de vitesse (Ke) pour 1 PA varie en fonction du temps pour une cinétique d’ordre 1.
F
constante de vitesse (ke) pour un PA donné ne varie pas en fonction du temps ou de la quantité résiduelle (unité: hre^-1).
Qu’est-ce que le Ke exprime?
une fraction de la quantité résiduelle éliminée (ou absorbée) par unité de temps
Exprimer cette équation en Log et expliquer les variables.
- Relation linéaire ( y=mx+b)
- ke= pente de la droite
Pour un processus d’ordre …, la vitesse de réaction est indépendante de la quantité ou concentration du médicament.
Pour un processus d’ordre zéro, la vitesse de réaction est indépendante de la quantité ou concentration du médicament.
Dans quel cas a-t-on une cinétique d’ordre 0?
– Saturation des enzymes de biotransformation.
– L’absorption et l’excrétion se font par des transporteurs qui peuvent être saturés.
– Certaines formes pharmaceutiques sont fabriquées et formulées de façon à permettre la libération du principe actif par un processus d’ordre zéro (ex: perfusion, pompe osmotique).
Définir les équations de vitesse qui définissent la cinétique d’ordre 0 et l’unités des variables
Par intégration des équations de vitesse d’ordre 0, on obtient cette équation. Décrire l’allure graphique de l’équation.
relation linéaire entre les concentrations (ou des quantités) et le temps
V/F L’absorption et l’élimination d’un même PA peut avoir des cinétiques d’ordre différents
V
Définir l’homogénéité cinétique
relation prévisible et proportionnelle entre les concentrations plasmatiques et les concentrations tissulaire (au site d’action)
V/F Les concentrations plasmatiques égalent les concentrations dans les tissus
F, les concentrations plasmatiques n’égalent pas les concentrations dans les tissus, mais ils reflètent les variations des concentrations dans le temps
Sur quoi se base l’écart/index/fenêtre thérapeutique?
homogénéité cinétique
V/F l’homogénéité cinétique est applicable pour tous les médicaments
F
Les effets pharmacologiques bénéfiques du médicament sont intimement liés à … et se produisent à l’intérieur de …
- la concentration du médicament au niveau du récepteur
- écarts/fenêtres/index thérapeutiques
V/F Il n’y a pas de limite absolue qui démarque les concentrations de médicament sous thérapeutiques, thérapeutiques ou toxiques.
V
Définir la biodisponibilité
La quantité relative de principe actif absorbée à partir d’une forme pharmaceutique qui** atteint la circulation systémique et la vitesse** à laquelle s’effectue ce processus.
Définir la bioéquivalence
Produits pharmaceutiques qui ont biodisponibilité similaire:
- vitesse d’absorption
- quantité absorbée
Expliquer pourquoi les bioéquivalents/génériques n’ont aucun effet chez certaines personnes.
les études se basent sur les intervalles de confiance (80-125%) donc la différence statistique entre les paramètres de pharmacocinétique/biodisponibilité est non significative si elles tombent dans cet intervalle, mais les différences interindivuduelles font en sorte que l’effet sur chacun sera différent.
Pourquoi veut-on étudier le biodisponibilité?
- Formulation d’un nouveau principe actif.
- Modification de la quantité de principe actif dans le médicament.
- Changement de voie d’administration.
- Nouvelle forme pharmaceutique.
- Modification de la posologie (rythme d’administration ou dose administrée).
- Modification de la formule du médicament.
- Étude de la variabilité des lots de fabrication.
- Étude de l’influence des facteurs physiologiques (insuffisance rénale, hépatique etc).
- Étude de l’influence des facteurs circadiens.
- Étude de l’interaction entre deux ou plusieurs principes actifs.
- Évaluation de la bioéquivalence de deux formes pharmaceutiques semblables ou non.
Définir la biodisponibilité absolue
La quantité relative de principe actif absorbée et la vitesse à laquelle cela s’effectue lors d’une administration IV
Comment déterminer la biodisponibilité absolue avec un graphique?
rapport de l’ASC des concentrations après administration par la voie choisie sur l’ASC après administration du principe actif par la voie IV (partant du principe que la dose administrée IV est totalement disponible).
La biodisponibilité absolue F = … si la clairance total est la même pour la voie IV et la voie d’administration au choix.
Causes probables d’une diminution de la biodisponibilité absolue.
– Absorption insuffisante
– Faible liposolubilité
– Premier passage intestinal
– Premier passage membranaire
– Premier passage hépatique (Coefficient d’extraction hépatique élevé, F = 1- E)
À quoi sert le biodisponibilité relative?
- Comparer la quantité absorbée de PA à partir de deux formes pharmaceutiques identiques ou différentes soit par la même voie ou par une autre voie.
- Apprécier la bioéquivalence de deux formes pharmaceutiques par l’égalité de leurs biodisponibilités.
Lors de l’évaluation de biodisponibilité relative, quels sont les paramètres à évaluer?
- Aires sous la courbe (volet quantitatif)
- Vitesse d’absorption (volet cinétique)
Exprimer le % de biodisponibilité relative
Nomme les types de bioéquivalence
- cinétique : vitesse d’absorption (Cmax et Tmax sont équivalents)
- pharmacodynamique: ASC superposables
Biodisponibilité relative
La constante de vitesse d’absorption est souvent évaluée par…
– Concentration maximale (Cmax)
– Temps pour l’obtention de la Cmax (Tmax)
– méthode des résidus
V/F Si la concentration minimale efficace (CME) est connue, la bioéquivalence peut être déterminée en comparant des paramètres reliés à l’effet thérapeutique
V
Nommer des paramètres liés à l’effet thérapeutique qui permettent d’évaluer la bioéquivalence
– Début de l’effet (pour atteindre la CME)
– Durée de l’effet (concentration au dessus de la CME)
– Intensité de l’effet
Règle générale: La biodisponibilité peut être évaluée en dosant…
– Le principe actif dans les liquides biologiques.
– Le principe actif inchangé.
– Le(s) principal(aux) métabolites(s).
V/F une bonne absorption démontre une bonne biodisponibilité
F
Expliquer ce qui peut causer une biodisponibilité absolue faible
- médicament très lipophile
- effet 1er passage important
L’établissement d’un protocole de biodisponibilité repose sur 3 points. Quels sont-ils?
- le sujet
- la méthode de dosage
- les conditions expérimentales
nommer les paramètres à déterminer dans les conditions expérimentales lors de l’établissement des protocoles de biodisponibilité
- La fréquence des prélèvements
- Durée des prélèvements
- Essai croisé ou non croisé
- La randomisation
- Le nombre de sujet
- Analyses statistiques
- Posologie ou rythme d’administration
- Choix de la forme de référence
- Alimentation
Combien de sujet doit-on avoir dans les études de biodisponibilité
minimum 8
maximum 24
Le croisement des administrations est indispensable pour … la variabilité inter et intra-sujets.
Le croisement des administrations est indispensable pour réduire la variabilité inter et intra-sujets.
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Le croisement nécessaire pour une bonne interprétation doit être réalisée après un temps plus long que…
5 à 7 temps de demi-vies
L’absence d’étude croisée a pour conséquence de rendre délicate l’interprétation des différences de biodisponibilité, puisqu’il faudrait déterminer d’abord si les différences observées ne sont pas dues aux sujets plutôt qu’aux …
formes pharmaceutiques
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Nommer les avantages et inconvénients d’une dose unique
Avantages de la dose unique:
» Dose relativement faible.
» Durée de l’effet relativement courte.
Inconvénients de la dose unique:
» Taux sanguins faibles.
» Diminution de la fiabilité des résultats due à une extrapolation importante.
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Nommer les avantages et inconvénients de doses répétées
Avantages:
» Fiabilité
» Taux sanguins élevés.
» La durée expérimentale est limitée à l’intervalle posologique et est indépendante de la demi-vie d’élimination.
Inconvénients:
» Quantité dans l’organisme élevée.
» La durée d’administration est longue puisqu’il faut atteindre l’état d’équilibre: 5 x T1/2.
Expliquer le lien entre les ASC des doses uniques vs répétées
ASC de 0 à infini pour une dose unique est égale à l’ASC de l’écart thérapeutique pour des doses répétées
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Comment choisir le forme de référence?
– Nouveau médicaments: formuler une solution pouvant être administrée par la voie IV et par la voie orale.
– Principe actif déjà connu: prendre comme référence le médicament « leader » = celui déjà commercialisé
Conséquences pharmacothérapeutiques des modifications de la biodisponibilité et/ou d’une bio-inéquivalence
Amène des changements dans:
– Le début de l’apparition de l’effet.
– La durée de l’effet.
– L’intensité de l’effet (si l’effet est proportionnel à la concentration)
slide 70-71 pour voir graphiques
V/F La satisfaction des exigences légales et la reconnaissance de la bioéquivalence à partir d’études de biodisponibilité en dose unique chez des sujets sains signifie que ces médicaments sont bioéquivalents ou équivalents thérapeutiques en dose unique ou en doses répétées chez une population malade.
FAUX
Population malade = variations physiopathologiques = modifient biodisponibilité et la cinétique = pas bioéquivalent
