Neurodegenerativa sjukdomar Flashcards
1
Q
- Normalt åldrande
- Lindrig kognitiv störning
- Ångest, oro
- Stress, utbrändhet
- Depression
- Förvirringstillstånd (konfusion)
- Hjärntumör. Annan kroppslig sjukdom
- Demenssjukdom
Olika orsaker till?
A
Sviktande kognitiv förmåga
2
Q
- Smygande insjuknande
- Progressivt förlopp
- Selektiv död/dysfunktion av nervceller
- Förlust av autonomi och ADL
- Förkortar livslängden (duration i genomsnitt 10-20 år)
Kännetecknande för?
A
Neurodegenerativa sjukdomar
3
Q
Vilka olika typer av demenssjukdomar brukar man prata om och vilka är vanligast?
A
- Alzheimers – 45 %
- Vaskulär demens 25 %
- Blandtyp 10 %
- Frontallobsdemens 10 %
- Övriga 10 % – där stor del är Parkinson
4
Q
- Avser en grupp av olika extracellulära proteininlagringar med
- Gemensamma morfologiska egenskaper
- Affinitet för specifika färgämnen
- Ett karaktäristiskt utseende under polariserat ljus
Vad beskrivs?
A
Amyloid
5
Q
Alla proteiner som bildar amyloid är?
A
- veckade –> gemensamma ultrastrukturella och fysikaliska egenskaper, trots olika aminosyrasekvenser
6
Q
- Amyloidos omfattar de kliniska sjukdomar som orsakas direkt av lokaliserad eller systematisk amyloidinlagring
Förekomst av amyloid betyder inte att?
A
Man har amyloidos
7
Q
Vad visar bilden?
A
Lewy bodie i substantia nigra vid Parkinsons
8
Q
Vad visar bilden?
A
Alzheimers – B-amyloid (kan också finnas tau)
9
Q
Vad visar bilden?
A
Neurofibrillary tangle (NFT) formation in the CA1 region of the hippocampus is one of the early events in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD)
10
Q
Protein felveckningssjukdomar
Ett specifikt protein kan inte utföra sin normala funktion på grund av felväckning vilket kan göra att det?
A
- Inte är tillräckligt stabilt
- Inte transporteras till rätt lokal
- Aggregerar (även korrekt vikt) ofta med andra proteiner, vilket kan ge amyloida sjukdomar
11
Q
- Vid neurodegenerativa sjukdomar försämras interaktion mellan aggregerade proteiner och cellulära komponenter
Associerat med?
A
Förhöjd oxidativ stress (men okänd mekanism)
12
Q
Hur leder felväckning till aggregat?
A
- Startar med att de felväckade peptiderna bildar oligomerer som aggregerar vidare till fibriller (ses i mikroskop i cellerna)
- Oligomererna är det skadliga
13
Q
- Symptom
- Progressiv kognitiv nedsättning, till exempel minne (vanligast hos äldre), tankeförmåga, omdöme, orienteringsförmåga och språk
- Yngre större blandning av symtom med ex ordglömska, första minnesstörningen som uppträder kallas för episodisk närminnesstörning, vilket betyder att man har svårt att komma ihåg saker nära i tiden rörande en själv. Sedan kommer gradvis övriga kognitiva symptom
Symptom på vad?
A
Alzheimers sjukdom
14
Q
Vad visar bilden?
A
Alzheimers – B-amyloid
15
Q
Förklara patofysiologin vid alzheimers
A
- Ansamling av extracellulära plack (B-amyloid) och neurofibrilärnystan (tau)
- Nedsatt nedbrytning
- Detta ger cellskador, synapsskador, inflammation och nervcellsdöd
- Hippocampus drabbas tidigt i förloppet
- Hjärnatrofi med förlust av vit substans
- Kognitiv förlust
16
Q
Vad visar bilderna
A
Skador vi alzheimers
- Normal hjärna till vänster, till höger ses mindre neuron och kvarvarande neuron har mindre utskott liksom ökning av gliaceller (pga inflammatorisk process)
- Detta ger störningar i olika neurotransmittorsystem
- Acetylkolin-, glutamat- och monoaminerga system
17
Q
Vad visar bilden?
A
18
Q
- B-amyloid
- Vanligt protein
- Bildas ifrån Amyloid precursor protein (APP)
- Åtta olika isoformer med upp till 770 aminosyror
- Funktion – Receptor, adhesionsmolekyl, ligand
- APP bildas i ER och transporteras till golgi:
- Sedan transport till ytan av cellen där det kan Intermembraniseras
- Transport direkt till endosomer
- Tillbaks till golgi
- Eller brytas ned till lysosomer
- Frisättas med exosomer
- På olika ställen i dessa transportmöjligheter kan klyvning ske
- Vanligt protein
Förklara
Förklara också genetisk risk gällande klyvning
A
- Vanligast att det klyvs på ytan av alfa-sekretas (ADAM10) varpå gamma-sekretas klyver det vidare till andra delar
- Mindre vanligt är Beta-sekretasklyvning (BACE1) varpå gamma-sekretas klyver vidare till Beta-amyloid
- I nervceller sker mkt av klyvning nära synapser
- Vilken väg det tar beror delvis på enzymerna men också på APP
- Familjär form av Alzheimers har mutationer framför allt vid klyvningssites (alfa-sekretas, gamma-sekretas och beta-sekretas sites) vilket påverkar sannolikhet för klyvning
- Finns även skyddande mutation vid beta-sekretassite
- Denna teori stämmer tyvärr inte lika bra på alzheimers hos människa gällande läkemedel – funkar däremot okej på mus. Kan bero på att teorierna är fel, att det inte räcker att angripa dessa mekanismer alternativt att vi går in för sent (sjukdomen kan börja kanske 30 år innan symptomdebut)
- Så klyvning och lokalisation är komplext liksom då var beta-amyloid hamnar
20
Q
Riskfaktorer vid alzheimers sjukdom?
A
- Hög ålder
-
Ärftliga faktorer
- Genetisk variant av apolipoprotein E (epsilon-4)
- Vaskulära riskfaktorer – (högt BT, diabetes, rökning, övervikt, höga blodfetter), kan kopplas till både vaskulär demens och Alzheimers sjukdom
- Kvinnligt kön (sett till hela livet), låg utbildningsnivå, egentlig depression tidigare i livet, bristande socialt nätverk, stimulansfattig miljö, skalltrauma
- Kanske ökad risk att symptomen syns eftersom den kognitiva reserven är grundare
24
Q
- Genetiska faktorer, miljöfaktorer i samspel med skyddande faktorer utgör etiologin för Parkinson
- Patogenes
- Proteasomdysfunktion ger proteinaggregering
- Cellulär dysfunktion
- Inflammation
- Apoptos
- Ger sammantaget celldöd i pars compacta substantia nigra
Nämn två delar till i patogenesen som är viktiga
A
Lysosomdysfunktion
Mitokondriedysfunktion
25
Q
Parkinsons sjukdom
Vad är det som är sjukdomsdrivande och hur ansamlas dessa?
A
-
Alfa-synuclein
- Sjukdomsdrivande
- Störning i fragmentering och ansamling av alfa-synuklein som ger större inklusionskroppar vilka är toxiska och ger celldöd (kan också ses i autonoma nervsystemet)
- Sprids mellan celler och ansamlas i Lewy-kroppar
- Sjukdomsdrivande
26
Q
- Cellulära transportmekanismer, nervceller transporterar ämnen via axonerna genom dynein och kinesin (loken som driver tåget), rälsen utgörs av cytoskelettet – mikrotubulidelen som stabiliseras av tau
- Dynamisk process
- Ibland är mikrotubuli instabila (eftersom det ibland ska bildas synapser, axoner ska växa osv)
- Ibland stabilt, ex när axonerna ska hålla sin form men behöver ändå luckras upp något så transport kan ta sig förbi
Tau förekommer vid både Alzheimers sjukdom och frontallobsdemens
Vad är problemet med tau vid Alzheimers?
A
- Tau blir HYPERFOSFORYLERAT och bindningen till mikrotubuli MINSKAR och AGGREGERING sker i cellkroppen, liksom FÖRSÄMRAD TRANSPORT
- Hyperfosforylerat tau aggregerar till paired helical filaments som kan aggregera vidare till
- Neuro fibrillary tangles (NFT)
27
Q
Vad visar bilden?
A
Tau
- Neuro fibrillary tangles (NFT)
28
Q
Vad visar bilden?
A
Hyperfosforylerat tau aggregerat till paired helical filaments
31
Q
Sammanfattning – orsaker till nervcellsskada och neurodegeneration
- Orsaker
- Mutationer
- Familjära
- Riskgener
- Oxidativ stress
- Felveckning av proteiner
- Påverkan på system som ska ta hand om felveckade proteiner
- Dysfunktion på nedbrytningssystem
- Prion-transmission
- Åldrande
- Mutationer
- Leder sammantaget till ökad mängd felveckade proteiner som cellen inte kan ta hand om vilket ger skador på cellerna
Men på vilket sätt ger detta skador på cellen?
A
- Förändring i gentranskription
- Störningar i axonal transport
- Störningar i synaptisk transmission
- Påverkad överlevnad av cellen
- Gemensam karaktäristika
- Ökade oxidativa vävnadsskador
- Minskad mitokondrie och axonal transport
- Progressiv cellatrofi och apoptos
- Minskad neurotransmittor-produktion
- Ökad mängd inflammatoriska lipidmediatorer
- Ökad produktion av inflammatoriska cytokiner
- Ackumulering av abnorma protein-fragment
- Ökad tau-protein-fosforylering (i flera sjukdomar också)
32
Q
Vad visar flödesschemat?
A
- APP-klyvning –> amyloid-beta troligen viktig initialt för processen à aggregerar och ger skada på cellerna
- Kan också samlas som vaskulära depostioner och ge skador på blodkärl samt driva inflammation
- Inflammationen återkopplar också till processen med ROS och samverkar
33
Q
Spridning av neurodegenerativ sjukdom
- Neurodegenerativa proteiner kan spridas från en nervcell till nästa
- Beta-amyloid, Tau, alfa-synuclein
- Mekanismer för denna prionliknande spridning
Hur går detta till?
A
- Monomerer bildar oligomerer som kan agera seeds och det skapas större aggregat (fibriller) kan sen fler monomerer fastna i, liksom att fibrillerna kan brytas isär och bli nya seeds som kan spridas till nästa nervcell (oklara mekanismer), ev
- Exosomer
- Fri frisättning och binder sen till ytmolekyler och senare ingång
34
Q
Spridning av neurodegenerativ sjukdom
- Neurodegenerativa proteiner kan spridas från en nervcell till nästa
- Beta-amyloid, Tau, alfa-synuclein
- Mekanismer för denna prionliknande spridning
- Monomerer bildar oligomerer som kan agera seeds och det skapas större aggregat (fibriller) kan sen fler monomerer fastna i, liksom att fibrillerna kan brytas isär och bli nya seeds som kan spridas till nästa nervcell (oklara mekanismer), ev
- Exosomer
- Fri frisättning och binder sen till ytmolekyler och senare ingång
- Monomerer bildar oligomerer som kan agera seeds och det skapas större aggregat (fibriller) kan sen fler monomerer fastna i, liksom att fibrillerna kan brytas isär och bli nya seeds som kan spridas till nästa nervcell (oklara mekanismer), ev
- Om nedbrytningssystemen fungerar så bryts aggregaten ner
Så spridningen i sig räcker inte, vad krävs mer?
A
- Men kombination av svårnedbrutna aggregat och sjuk cell – SPRIDNING
- Sjuk cell = gammal cell och/eller fel på nedbrytningssystem
37
Q
Huntingtons sjukdom
- Ärftlig autosomal-dominant neurodegenerativ sjukdom
- Huntingtin funktion
- Viktig för cellulär transport längs mikrotubuli och aktinskelett
- Påverkar också transkriptionsreglering
- Påverkar autofagisystem
Vad är patogenesen?
A
- Genen HTT på kromosom 4 kodar för enzymet Huntingtin och repeats av DNA-sekvensen CAG (glutamin) ger poly-Q-del på enzymet Huntingtin
- Fler än 36 repeats ger symptom
- Fler än 40 – full penetrans
- Längden på repetition korrelerar till debutålder
- Sjukdomsmekanism
- Poly-Q-repeats (Huntingtin-svans blir förlängd) och det bildas toxiska fragment av denna som ansamlas i nervceller vilket leder till neurodegeneration
- Obalans i direkt/indirekt väg
- Striatopallidal degeneration – minskning av ex nukleus caudatus/putamen, ger bortfallen inhibition av globus pallidus externa och därmed minskad inhibition från globus pallidus interna så talamus blir för aktiverande och stimulerar ständigt till rörelser
- Obalans i direkt/indirekt väg
- Poly-Q-repeats (Huntingtin-svans blir förlängd) och det bildas toxiska fragment av denna som ansamlas i nervceller vilket leder till neurodegeneration
41
Q
Parkinson
- Många icke motoriska symptom också, hur kan detta förklaras?
A
- Störningar i hjärnstam sedan spridning till större delar av hjärnan – ingen degeneration men skulle kunna förklara förlust av luktsinne ex (ofta flera år innan motoriska symptom)
- Vid progress tillkommer till slut kognitiva symptom
- Likadant kan tankeverksamheten gå långsamt – ej demens!
42
Q
Läkemedel vid Parkinson?
A
- Hindra dopa-dekarboxylas (perifert) och COMT
- Tillförsel av levo-dopa (passerar BBB)
- Hämma COMT/MAO-B (i hjärnan) så att mer levo-dopa kan tillvaratas och metaboliseras till dopamin
- Dopaminagonister
43
Q
Vilka biverkningar ses vid Parkinsonmedicinering?
A
- Medicinering kan leda till att man börjar köpa saker, inte sitta still
- Degeneration och intermittent behandling (högre toppar), ger till slut överrörlighet (dyskinesi) med omväxlande stelhet
-
Serotonergt system påverkat med tiden
- Negativa effekter av tablettbehandling, de dopaminerga cellerna blir för få och L-dopa tas istället upp av serotonerga nervceller vilket eventuellt leder till att serotonin blir åsidosatt, kan bli mer depressiva (apati, initiativlöshet) – liknar depression – är ej depression
- Depressiva besvär ingår också i sjukdomssyndrom (förlångsamning, apati) – är ej depression
- Noradrenergt system är inblandat i sjukdomsbilden liksom behandling (dopamin är ju föregångare till noradrenalin!)
- Kognition, emotion och motorik
- Koncentrationssvårigheter, ångest
- Också inblandad i tremorfunktion då det finns kopplingar till lillhjärnan
- Kognition, emotion och motorik
44
Q
Vad heter området och vad har skett?
A
Substantia nigra - degeneration framför allt i pars compacta
