Analgetika

Question 1

Vad heter antagonisten (antidot) till opioider?

Answer 1

Naloxon

Question 2

Vilka receptorer har opioider?

Answer 2

Delta, kappa, my

Question 3

Enkephalin, dynorphin, beta-endorfin, endomorphin, nociceptin (prekursor) etc

Vad är ovan exempel på?

Answer 3

Endogena ligander

Question 4

Vilken verkan har opioider i dorsalhornet?

Answer 4

• Aktionspotential från periferi i axon varpå Ca2+-kanaler (N-type) öppnas och Ca2+ flödar in varpå vesiklar frisätter neurotransmittorer i synapsklyftan
• Morfin aktiverar presynaptiska receptorer (finns även postsynaptiskt) som gör att Ca2+inflödet minskar eftersom N-type hämmas. Då frisätts mindre glutamat i synapsklyfta vilket ger mindre depolarisering av dorsalhornsneuronet och mindre nociception når hjärnan –> mindre smärta

Question 5

På vilket sätt modulerar opioider top-down?

Answer 5

• När opioidreceptorer i PAG (mellan 3:e och 4:e ventrikel) i mecencephalon aktiveras ökar nedåtgående smärthämmande system
• Även noradrenerga system (locus coeruleus) och serotonerga system (Raphe nucleus) deltar

Question 6

Utöver top-down modulering och hämning av nociception i bakhorn verkar opioider bland annat i

• Amygdala (ångest/oro)
• VTA –> Nucleus accymbens
• Thalamus
• Insula
• ACC

Var och på vilka ytterligare sätt verkar opioider?

Answer 6

• Andningscentrum
  
  • Andningsdepression som biverkan vid överdoser – antidot (naloxon iv) – toleransutveckling
• Edinger-Westphal-kärnan (n. ockulomotorius) –> mios
• Kemoreceptor trigger zone i 4:e ventrikelns golv –> illamående
• Lokala opioidreceptorer i tarmen –> förstoppning (ingen toleransutveckling)

Question 7

Hur kan förstoppning vid opioidbehandling förebyggas?

Answer 7

• Laxantia (förebygg)
• Finns per orala opioidantagonister (naloxon) – biotillgänglighet är mkt låg (2 %), alltså ingen effekt på CNS

Question 8

• Neurologisk bakgrund till opioidberoende?

Answer 8

• My-receptor är viktigaste gällande beroende och de finns
  
  • På de gabaerga interneuronen i VTA som annars håller tonisk inhibition på de dopaminerga cellerna, nu inihiberas alltså inhibitorn
  • I nucleus accumbens – mer oklart hur de bidrar här

Question 9

• Morfin
  
  • Biotillgänglighet 30 %
  • Halveringstid 2-3 h

Hur metaboliseras morfin?

Answer 9

• Genom konjugering (M3G inaktiv, M6G aktiv)

Question 10

Fentanylplåster

Vilken egenskap har fentanyl som gör att vi kan ge det som plåster?

Answer 10

Väldigt fettlösligt (morfin mer vattenlösligt)

Question 11

• Traditionell uppdelning mellan svaga och starka opioider
  
  • Steg ett – NSAID, paracetamol
  • Steg två – svaga opioider
    
    • Kodein (maxdos 240 mg/dygn (motsvarar 1/10 av peroralt morfin), tramadol
    • Kallas svaga då maxdos finns angiven i FASS
  • Steg tre – starka opioider

Vilken typ av läkemedel är kodein och varför är det viktigt att veta?

Answer 11

• Prodrog då den metaboliseras till morfin via CYP2D6
  
  • 7 % av befolkningen har mindre CYP2D6 – därför risk för utebliven effekt
  • 1 % ultrasnabba metaboliserare

Question 12

• Två effekter
  
  • Låg affinitet för my-receptorn, men aktiv metabolit som har 300 ggr högre affinitet jämfört med modersubstans
  • Smärtlindring via monoaminerga nedåtgående smärtinhiberande banor
    
    • Noradrenalin, serotonin
• Benämning ”svag opioid” är traditionell och kan ge falsk säkerhet avseende beroendeproblematiken
• Maxdos 400 mg/dygn (ger ej mer smärtlindring ovan detta)

Vilket läkemedel?

Answer 12

Tramadol

Question 13

SNRI och tricyklika på smärtindikation

• Vissa antidepressiva har analgetisk effekt
• Framför allt vid neuropatisk smärta
• Tricykliska antidepressiva bäst evidens (amitriptylin)
• Duloxetin (SNRI) – inte SSRI

Vad är verkningsmekanismen?

Answer 13

• Återupptagshämning av monoaminerga substanser (noradrenalin och serotonin) på spinal nivå –> förstärkning av endogen smärthämning

Question 14

På vilket sätt kan vi smärthämma med hjälp av antiepileptika?

Answer 14

Neuropatisk smärta

• Ovan är första ordningens neurons axon följt av synaps och andra ordningen neuron
• Aktionspotential gör att Ca2+-kanal öppnar sig och Ca2+ inkommer och glutamat kan frisättas i synapsklyfta varpå impulsen kan gå vidare genom att AMPA aktiveras
• Mekanism
  
  • PREsynaptiskt – N-type kanalen kan påverkas direkt av läkemedel genom att de påverkar alfa-2-delta-subenheten vilket gör att inflöde av Ca2+ minskar och därför minskar glutamatfrisättning

Question 15

Vilka viktiga antiepileptika som smärthämmar neuropatisk smärta finns det?

Answer 15

• Gabapentinoider
  
  • Gabapentin (t ex neurontin)
  • Pregabalin (lyrica)
  • Karbamasepein – vid trigeminusneuralgi

Question 16

Vad är viktigt att tänka på gällande antiepileptika som medicinering vid smära och biverkningar?

Answer 16

• Metaboliseras inte i lever utan kissas ut –> vid njursvikt ackumuleras det i kroppen!!

Question 17

NMDA-receptor

• Postsynaptisk aktiveras också NMDA-receptorn som är viktigt vid utveckling av långvarigt smärttillstånd (central sensitisering)

Hur kan vi använda denna information för att smärtlindra?

Answer 17

• Med NMDA-antagonist (Ketamin) kan detta blockeras genom
  
  • Ketamin i låg dos kan användas vid ex cancersmärta (ofta tillsammans med morfin)

Question 18

Lidokain (plåster) och andra anestetika – lokalbedövning

Mekanism?

Answer 18

• Natriumkanal-blockad (aktionspotentialens fortplantning kräver inflöde av Na+)
  
  • Medlen är svaga baser (BH+ B + H+) och den ojoniserade delen passerar cellmembranet och sedan låses Na+-kanalen inifrån
  • Lokal surhet (ex vid infektion) kan göra att vi får mer BH+ varför mindre del passerar cellmembranet –> sämre effekt

Question 19

Lokalanestetika används inte bara vid kirurgi och anestesi utan kan förskrivas som?

Answer 19

• Plåster vid ex post-herpetisk neuralgi (ex efter bältros, med allodyni), ofta äldre personer (kan vara känsliga för SNRI-preparat som smärtlindring – mer biverkningar)

Question 20

• NSAID och ASA hämmar COX som annars ger metaboliter av arakidonsyra i form av prostaglandiner – antiinflammatorisk effekt

Skillnad på COX-1 och COX-2?

Answer 20

• COX-1 alltid verksam –> hämning av denna kan ge biverkningar i magen, njursvikt, trombocyter (blödningsrisk)
• COX-2 – inducerbart vid inflammation

Question 21

Vilken smärthämmande effekt av kortikosteroider?

Answer 21

• Verkar hämmande på fosfolipas A2 som annars deltar i reaktionen där fosfolipider ombildas till arakidonsyra

Question 22

Hur verkar ASA (modersubstans för NSAID) smärthämmande?

Answer 22

• Irreversibel hämning av COX – viktigt veta då trombocyten (ingen cellkärna) har en livslängd på 7-10 dagar

Question 23

Hur verkar NSAID (sällan ASA på smärtindikation) smärthämmande och nämn fyra läkemedel av denna typ?

Answer 23

• Viktigast är COX-2-hämningen
• Ibuprofen, naproxen, diklofenak, ketoprofen

Question 24

Varför har vi inte selektiva COX-2-hämmare?

Answer 24

Selektiva Coxibs – selektiva COX2-inhibitor avregistrerades pga kardivaskulär risk

Question 25

Naproxen är mest balanserad av de olika typerna av NSAID, förklara

Answer 25

* **Balans mellan COX-1 och COX-2 hämning** * Notera särskilt ökning och minskning av trombocytaggregation * Naproxen mest balanserad * Diklofenak mer åt COX-2-hämmarhållet även om den inte räknas dit

Question 26

* NSAID och GI-tract * Ökad risker vid * Hög ålder, tidigare magsår, helicobacter pylori-infektion * Hög NSAID-dos, med mera Förebyggs hur?

Answer 26

* Omeprazol som profylax mot blödning/perforation

Question 27

På vilket sätt smärthämmar paracetamol?

Answer 27

* Komplex mekanism men beskrivs som en **partiell COX-2-hämmare** med **primärt centrala effekter** * Perifera effekter * COX-inhibition * Centrala effekter * COX, serotonerga descenderande system, NO-pathway, kannabinoida system, redox-mekanism

Question 28

**Organskador vid paracetamol-överdos** **Mekanism?**

Answer 28

* Vid rekommenderad dos metaboliseras merparten av läkemedlet genom konjugering med glukuronsyra och sulfat. Vid högre doser blir systemet mättat och en större del metaboliseras istället av **enzymsystemet cytokrom P450** (**CYP2E1** och **CYP3A4**) och omvandlas till en reaktiv intermediärmetabolit, N-acetyl-p-bensokinon-imin (**NAPQI**). Under normala förhållanden konjugeras NAPQI med glutation men vid en överdos tar leverns förråd av glutation slut med leverskador till följd

Question 29

Antidot vid paracetamolöverdos och dess mekanism?

Answer 29

* Acetylcystein, ofta intravenöst som ökar bildandet av glutation i levern * Man kan även ge läkemedel som stimulerar konjugationsreaktionerna, till exempel metionin eller cysteamin

Question 30

Viktigt att tänka på vid hög alkoholkonsumtion och medicering med paracetamol?

Answer 30

* Vid långvarig hög konsumtion av etanol ökar mängden CYP2E1 och paracetamol blir toxiskt redan i lägre doser.

Question 31

* 0-24 timmar * Buksmärtor, ibland mer lokaliserat i övre högra kvadranten. * Illamående, kräkning och diarré * Takykardi * Medvetandepåverkan kan ske om serumkoncentrationen är mycket hög (\> 5000 mikromol/l) OBS! ibland finns alkohol eller andra droger med i den kliniska bilden * 18-24 timmar * Minskade symtom * ASAT- och ALAT-höjning * Stegring av PK-INR * Blodlaktatstegring (2-3 mmol/L) * 72-96 timmar * Leverencefalopati * Ikterus * Koagulationsstörning * Kräkning * Hepatorenalt syndrom Symptom vid?

Answer 31

Paracetamolöverdos