Mutations et variabilités génétique - Mutations ponctuelles et réparation Flashcards
Mutations
- englobent tous les changements
- néfastes, bénéfiques ou nulles
- affecte prot et/ou régu transcr
- base polymorphisme, allèles, maladies
Mutations ponctuelles
- Substitution de nucléotides.
* Indels
Modifications profondes
• Large insertion ou délétion
• Réarrangement chromosomique : modification de l’organisation de large
région d’un chromosome (change l’ordre des gènes)
• Amplification génétique : répétitions anormales de régions de l’ADN suite à la
réplication. Augmente la taille du génome.
• Anomalies chromosomiques.
Réarrangement chromosomique
modification de l’organisation de large région d’un chromosome
Amplification génétique
répétitions anormales
Augmente la taille du génome
Substitutions
remplacement d’un nt
• Pendant la réplication
• Modification de la structure chimique d’un nucléotide déjà présent.
- répl suivante intègre mod de manière permanente
- implique méc répl ADN
- différentes substitutions peuvent mener au même phénotype si mut régions proximité
mécanismes de réplication de l’ADN et substitutions nt
- une erreur est introduite pendant la réplication et n’est pas réparée.
- une modification de la structure chimique d’un nucléotide déjà présent induit une erreur de lecture de la polymérase qui associe la mauvaise base azotée.
Transversion
remplacement d’une purine par une pyrimidine et vice-versa
Transition
remplacement d’une purine par une purine ou d’une pyrimidine par une pyrimidine
Indels
- insertion ou délétion d’une paire de nucléotides ou plus
- Induisent un changement du cadre de lecture si pas un multiple de 3
- non réparé -> nouveaux AA à partir site mut
- souvent causé par glissement pol lors répl
=> impact fct prot selon région
Mutations ponctuelles non réparées
non réparé -> mut intégrée/fixée au génome de manière permanente dès la replication suivante pour le reste de lignée c (pas possibilité réparation)
*c germinales primordiales ou non : transmise aux prochaines géréations
Effet mut ponctuelle
selon position
• Un changement dans la séquence codant une protéine -> protéine différente dont la forme, l’activité
• Un changement dans la région régulatrice de l’expression génique
• Un changement dans la structure de l’ADN qui empêche la réplication et la transcription
Mut ponctuelle ds séquence codant une protéine
- > protéine différente dont la forme, l’activité
- mut complet ou partiel
Mut complet
Perte fct
Mut partiel
touchant des zones moins essentielles d’une protéine auront probablement un effet moins néfaste
Mut ds région codante : ex
les points de mutation pathologiques connus du
r glucocortico (GR)
- maj SNP R : pas impact santé
- SNP R patho : mod AA essentiel struct ou fct
- Affecte affinité L, activation
Substitution silencieuse ds région codante
Sans effet séquence AA
Substitution faux-sens ds région codante
Mod séq -> prot finale
Mutations faux-sens conservatives (substitution ds région codante)
Due à substitution qui est sans effet sur fct prot
Valeur adaptative neutre
Mutation faux-sens non-conservatives (substitution ds région codante)
Substitution paire nt -> AA fct différent
Généralement néfaste, parfois bénéfique
Mutation faux-sens non-conservatives (substitution ds région codante) : exemple
ostéogenèse imparfaite SNP : glycine -> cystéine - glycine : petit AA, se place bien ds hélice - cystéine : ponts disulfure (souffre) => pas d'hélice -> maladie
Mutation non sens (substitution ds région codante)
Création d’un codon-stop : arrête prématurément synth prot
- > prot plus courte que normalement -> non fct selon endroit mut : début ou fin ARNm
- 10% maladie gén
Mutation non sens (substitution ds région codante) : exemple
Dystrophie musculaire de Duchenne
- dystrophine : grande prot
- 50% patients
- variable mais même effet
Mutations ds région codante
- substitution
- indels
Décalage du cadre de lecture provoquant
un long faux sens
Protéine finale différente, modification AA
Décalage du cadre de lecture provoquant
un non sens immédiat
Création d’un codon stop
Décalage du cadre de lecture restreint
Ajout ou perte d’un codon, mais reste prot finale pareille
Décalage du cadre de lecture restreint (indels région codante) : exemple
Fibrose kystique : prot non fct + dégradée
- Canal ionique rég ions Cl et Na+
- délétion -> perte 3 nt -> perte phénylalaline (maj) -> perturbe configuration prot -> dégradée
Décalage du cadre de lecture avec faux-sens : Dystrophie musculaire de Duchenne
indels et substitutions
- épissage alternatif selon tissus
- > mod épissage -> changement cadre de lecture -> codon stop
- chaque mut impact différemment
Mut régions non codantes
- n’affecteront pas la séquence en
acides amin - affecte rég de
l’expression des gènes ou de la maturation et, -> affecte fonctionnement de la prot - séq rég, séq promotrices basales, 5’UTR, site initiation de trad, jonction intron-exon, codon stop, site coupure du transcrit primaire
Mutations spontannées
Impliquent méc répl ADN
• une erreur est introduite pendant la réplication et qui n’est pas réparée.
• une modification de la structure chimique d’un nucléotide déjà présent induit une erreur de lecture de la polymérase qui associe la mauvaise base azotée.
Causes des mutations spontanées ou induites
Erreurs répl ADN : tautomérie ou glissement de la machinerie de réplication
Lésion spontanées : dépurination, désamination, endommagement des bases par oxydation ou alkylation
Tautomères
Formes alternatives des bases de l’ADN
Insertion mauvais tautomère d’une base standard
peut mener à un mésappariement, susceptible de créer une mutation au cours de la réplication de l’ADN.
= mutations par transition.
Mécanisme de glissement réplicatif
indels apparaissent lorsque des boucles formées dans des régions simple-brin sont stabilisées par un “appariement décalé” de séquences répétées au cours de la réplication.
→ Augmente ou diminue le nombre des répétitions présentes.
→ Point particulier d’un chromosome souvent fortement polymorphe entre les individus d’une population.
Plusieurs pathologies associées aux microsatellites
Lésions spontannées
modifications chimiques des bases peuvent entraîner des altérations dans la séquence d’ADN.
• Facteurs environnementaux
• L’action de l’eau : altérations hydrolytiques
Altérations hydrolytiques
- désamination : cytosine -> uracile et cytocine-CH3 -> thymine
- dépurination : site apurique
Exemple lésions spontannées : tumeurs
séquençage du génome humain a révélé que la transition C→T est la modification la plus fréquente dans les lignées germinales et dans les cellules cancéreuses, ce qui suggère que le taux de désamination de la cytosine est un déterminant important de la vitesse à laquelle le génome perd l’information.
Agents mutagènes
Facteurs environnementaux : substances mutagènes et radiation
Mécanismes de mutagènes
Alkylation
Oxydation
Analogue de base
Agent intercalant
Alkylation
ajout de gr. chimiques sur les bases. Résultat: mésappariement ou pas d’appariement.
Oxydation
ajout d’un “O” ou perte d’un “H”. Résultat: un mésappariement.
Analogue de base
une autre molécule remplace une base et l’appariement se fait selon la molécule ajoutée.
Agent intercalant
une molécule s’insère entre les bases
Altérations chimiques radiations
- Rayons UV
- Radiations ionisantes
Rayons UV
la lumière près de 260 nm est fortement absorbée par les bases.
• Cause la fusion photochimique de deux pyrimidines adjacentes sur le même brin
• Impossibles à apparier lors de la réplication → arrêt de la polymérase.
Les radiations ionisantes
rayons γ et X
• directement, en s’attaquant au sucre – cassure double brin de l’ADN
• indirectement en favorisant l’apparition des radicaux libres
Réparation
mutations seront généralement réparées avant la prochaine division cellulaire
systèmes de réparation principaux
- Réparation basée sur info brin complémentaire
- Réparation basée sur séquence homologue
- Par microhomologie
Réparation basée sur info brin complémentaire
utilise info génétique redondante ds double hélice
- inversion directe ou ligase
- réparation par excision de base
- réparation par excision de nucléotide
Réparation basée sur séquence homologue
- Réparation par recombinaison homologue
- Ligature directe des extrémités
Réparation mutagène
- ligature directe des extrémités et par microhomologie (un peu réparation par recombinaison homologue)
Destinée et héritabilité des mutations
- cellule somatique ou germinale
Destinée et héritabilité des mutations : cellule somatique
Cellule somatique: affecte l’individu, en partie ou complètement. Ne touchent pas les cellules destinées à la reproduction -> jamais héréditaires.
Destinée et héritabilité des mutations : cellule germinale
transmission de la mutation par les gamètes. Apparaîtront dans la descendance : mutations héréditaires.
Destinée et héritabilité des mutations : taille de la zone
dépend moment développement mut
Patient mosaïque
Porteur de la mutation que dans certaines cellules ou une région de l’organisme
Conséquences mutations sur valeur adaptative
- nuisibles
- aucun effe et maintenir constante les probabilités de survie et de reproduction
- accroître la valeur adaptative en augmentant l’efficacité ou en élargissant la gamme des conditions environnementales dans lesquelles l’espèce peut vivre, ou en permettant à l’organisme de s’adapter aux changements dans l’environnement.
Le polymorphisme et les mutations de l’ADN sont à la base de l’évolution
Sélection articificielle
Basée sur le polymorphisme
- ancêtre commun -> diff mut -> diff espèces
Sélection naturelle
- adaptations
- nécessite une variabilité génétique déjà présente dans la population pour permettre la sélection de caractères favorables, pas de création à partir de zéro.
- ex : insecte change de couleur en fct couleur bouleau (changement de l’environnement en Angleterre suite à la révolution industrielle à modifier les traits qui étaient favorables à la survie et à la reproduction)
