Mutação Cromossómica Flashcards
o que é a mutacao cromossomica ?
Envolve grandes regiões do cromossoma, o cromossoma todo ou o número haplótipo total. Assim, esta mutação pode alterar a estrutura ou o número dos cromossomas.
Os mecanismos das mutações cromossómicas, às vezes, podem ser diferentes dos das
mutações génicas, daí estudarmos estes dois grupos de mutações de forma diferente. Para as estudarmos
temos que fazer o cariotipo.
qual a diferenca entre mutacao cromossomica e mutacao genica ?
A diferença entre uma mutação cromossómica e uma mutação genética é que a mutação cromossómica era estudada com base citogenética (estudo do cariótipo), enquanto que a mutação genética é estudada com base em técnicas de biologia molecular. Atualmente, consegue-se usar a biologia molecular para estudar mutações cromossómicas.
o que é a citogenetica ?
estudo do cariotipo
Assim, para estudarmos os cromossomas com recurso à citogenética temos que
bloquear as células em metáfase, pelo que estas têm que se dividir, uma vez que não conseguimos realizar o estudo se a célula não se dividir, pois não iriamos conseguir bloqueá-las
em mitose a fim de obter os cromossomas. Resumidamente, isto é feito por uma coloração que
ao pingar rebenta as células e assim os cromossomas que estão presos no fuso mitótico
espalham-se numa placa metafásica, sendo posteriormente possível agrupá-los. O objetivo é
contá-los (se o número de cromossomas não for normal temos uma alteração numérica) e ver o padrão das bandas (se não for normal podemos ter uma mutação estrutural).
qual a importancia da estrutura dos cromossomas ?
Quando temos um cromossoma na verdade o que temos são cromossomas homólogos (pares) à exceção do XY que apesar de funcionarem como
um par homólogo, não são totalmente homólogos. Temos genes A e B num cromossoma e no outro também temos um gene A e B. A diferença é que num podemos ter um alelo grande e noutro pequeno.
Nos cromossomas homólogos a ordem e local dos genes é igual. Quando alteramos a
estrutura de um cromossoma, ou estamos a fazer deleções nos genes, ou duplicações, ou
inversões ou trocamos genes de sítio. Quem diz genes diz loci, regiões, …
quais sao os tipos de quebra dos cromossomas ?
Os cromossomas podem quebrar por a ação de radiação, agentes químicos, … A posterior união dos cromossomas é feita por
enzimas de reparação do DNA.
Quebras não centroméricas:
* Quebra simples-cromatídeo
* Quebra simples-cromossoma
* Quebra dupla → mesmo cromossoma
* Quebra duplas → cromossoma não homólogo
Quebras centroméricas:
* Translocação não recíproca
Estas quebras entram num mecanismo de reparação, que pode ser o end joining (ligação de terminais - EJ) ou recombinação homóloga. O end joining pode provocar lesões, mas a recombinação homologa não. O end joining pode reparar de forma errada, e com isto vai
provocar a mutação.
quais sao as mutacoes que o end joining pode originar ?
- Deleção → perde-se uma
parte do cromossoma (pode ser mais ou menos grave
dependendo da região) - Deleção + duplicação → há um gene que passa de um
cromossoma para o outro. Para a célula não traz consequências, mas se esta célula originar gametas, um leva a uma deleção do 3 e outra leva a uma
duplicação do 3. - Inversão → A ordem era 1234 e passa a ser 1324. Se o gene estiver inteiro não há
problemas na leitura. - Translocação → Temos o
cromossoma amarelo e o roxo. Há uma quebra em ambos e uma parte do roxo vai para o amarelo e vice-versa. A informação está lá e, por isso, não há problema, a menos que se originem gâmetas.
A quebra dupla neste caso significa mais do que 1, não obrigatoriamente 2.
o que é a quebra simples - cromatideo ?
Pode ocorrer antes da divisão celular (fase S) ou depois. Se não há união → 2
fragmentos, sendo um deles acêntrico, que se perde e outro com centrómero.
Nota: Para os cromossomas serem funcionais têm que ter 1 centrómero e 2 braços.
Um dos fragmentos originados não tem centrómero(acêntrico), e como a função do centrómero é ligar-se ao fuso e manter os cromatídeos unidos, durante a meiose (depois da fase
S) ao ter um cromossoma sem centrómero, este não se separa e não vai para nenhuma das células filhas, ou seja, perde-se. No
outro fragmento ele perdeu o telómero e tal pode ter também consequências.
o que é a quebra simples - cromossoma ?
Se a quebra ocorrer antes da fase S ficamos com 4
fragmentos, pelo que, posteriormente, vêm os mecanismos de reparação que vão tentar unir os 4 pedaços. Pode acontecer unir
os 2 grandes e os 2 pequenos:
Acontece que um cromossoma fica com 2 centrómeros (dicêntrico) e outro sem centrómero (acêntrico). No caso dos 2 centrómeros, o fuso puxa de um lado e do outro e o
cromossoma fica preso. Logo, sempre que há quebras antes da fase S mal corrigidas estas
originam sempre células inviáveis.
Logo, se não houver união, origina-se 2 fragmentos e se a célula entrar em divisão e
houver replicação ficamos com 4 fragmentos (2 acêntricos e 2 com centrómero).
o que é uma quebra simples ?
Leva a casos mais preocupantes. Pois, para além de se perder alguns genes,
perde-se também o telómero que regula e estabiliza a célula (estabilidade genómica), levando a uma instabilidade (ligação a outros cromossomas/fusão, …). Para além disso, uma quebra
simples pressupõe ficarmos com um pedaço acêntrico (sem centrómero) o que faz com que este não seja segregado na divisão.
o que é a quebra dupla - mesmo cromossoma ?
Se tivermos mais do que uma quebra dentro do mesmo cromossoma tal pode originar
uma inversão. Os cromossomas dentro da célula não estão esticados, mas sim enrolados, daí
poder ocorrer estas inversões, pois após as quebras, a célula pode unir mal os fragmentos.
Isto é, os cromossomas estão enrolados/ao molho, por isso, quando temos 2 quebras
podem acabar por ficar bastante próximos, o que faz com que as 4 pontas possam estar próximas também, pelo que quando fazemos a junção de terminais, podemos facilmente trocar as pontas.
A quebra dupla não tem que ser obrigatoriamente duas quebras, no entanto, também
não são inúmeras se não a lesão não é reparável, fazendo com que a célula entre em apoptose
(o que acontece na radioterapia para as células tumorais)
o que é a inversao ?
Trata-se de uma quebra dupla no mesmo cromossoma.
As inversões podem ser de 2 tipos:
* Num braço e no outro e envolve o centrómero → pericêntrica (exemplo dos amarelos: o gene era AB CDEF e fica ADC BEF)
* No mesmo braço e não envolvem o centrómero → paracêntrica (exemplo dos amarelos: o gene era AB CDEF e fica AB CEDF)
qual o impacto de uma inversao ?
Pode ser mais ou menos grave dependendo das regiões, ou seja, se nas regiões da quebra não existirem genes, a inversão por si não causa problemas. Se houver genes e a quebra dá-se, por exemplo, a meio de um gene e outra fora, ao haver uma inversão pode fazer com que o ATG fique num sentido e o STOP noutro, pelo que “destrói” o gene.
Se a quebra for nos extremos dos genes não há problema, pois a única coisa que
acontece é o gene ficar ao contrário (em vez de o lermos da esquerda para direita lemos da direita para esquerda).
As inversões podem surgir numa célula somática em qualquer momento, mas também numa célula germinativa. Se acontecer nesta última em geral a inversão só ocorre num
cromossoma, pelo que o portador é heterozigótico para a inversão.
o que é a quebra dupla - cromossomas nao homologos ?
Por exemplo, termos o cromossoma 1 o 17 que estão
perto um do outro/sobrepostos.
Uma radiação faz uma quebra em cada cromossoma.
Quando há união, pode acontecer que um pedaço do
cromossoma 1 se una ao 17 e na outra ponta também. Isto
designa-se translocação recíproca, ou seja, um bocado de um cromossoma troca com outro bocado de outro cromossoma.
Normalmente, as translocações têm a ver com terminais, ou seja, um bocado do preto vai para o vermelho e vice-versa.
Se não houver genes nas
regiões das quebras, as translocações recíprocas não provocam alteração
fenotípica para o portador.
o que acontece se houver genes nas regioes de quebras ?
Quando isso acontece podemos ter 2 de 3 hipóteses:
1. Não há genes, não há
problema.
2. Há só 1 gene na quebra e este deixa de funcionar.
3. Há um gene num cromossoma e outro gene no outro cromossoma (frequente em linfomas e leucemias, ex.:
translocação recíproca na leucemia).
4. Semelhante à 3, mas ocorre em células germinais (quando se vai fazer o cariotipo há
trocas de informação. Se não houver quebra de genes o portador é completamente
saudável, sendo que o problema se sucede na produção de gâmetas).
o que pode acontecer nas translocacoes de cromossomas diferentes ?
A terapia depende do tipo de
translocação. O que acontece é que se dá uma quebra no cromossoma 22 e outra no cromossoma 9. No 22, há um
gene (bcr associado à produção de anticorpos → quebra-se entre o promotor e o gene. Estas quebras dãose em linfócitos e este gene tem um promotor forte). No cromossoma 9, há um gene para o fator de crescimento
(abl – tem um promotor fraco, ou seja, não é para os linfócitos se dividirem
muito). A fusão vai se dar entre o promotor do gene bcr e o gene abl.
Quando se dá a fusão (o promotor do gene do cromossoma 22 com o gene do cromossoma 9 e vice-versa) o gene do fator de crescimento fica com o promotor forte do
anticorpo, ou seja, esta célula vai produzir grandes quantidades de fatores de crescimento o que faz com que os linfócitos se dividam muito, originando a leucemia.
