Dificuldades / Desvios na Identificação das Condições Hereditárias

Question 1

quais sao os fatores que dificultam a identificacao das condicoes hereditarias ?

Answer 1

1. Mutações letais
2. Mutações de novo
3. Mosaicismo
4. Heterogeneidade alélica
5. Heterogeneidade génica
6. Pleiotropismo
7. Penetrância incompleta
8. Expressividade variável
9. Epistasia
10. Influência do sexo
11. Manifestação tardia
12. Dissomia uniparental
13. Antecipação

Question 2

como sao as mutacoes letais ?

Answer 2

Nalgumas situações uma determinada mutação pode ser completamente incompatívelcom a vida, sendo que nesse caso nunca vamos encontrar essa mutação. Ou seja, são genótipos que são letais “in útero” ou que não permitem que o indivíduo cresça e se reproduza → nunca
se detetam num heredograma.
Pode originar abortos espontâneos. Há situações que há uma diferença no sexo (se for homem sobrevive se for mulher morre durante o desenvolvimento embrionário).
Ex: Incontinentia pigmenti tipo II – Só há mulheres com esta doença heterozigóticas, porque os homens (XAY) e mulheres homozigóticas (X
AXA) morrem) → esta doença é dominante.
Ex: Síndrome de Rett – Não há homens doentes, pois estes morrem.

Question 3

como sao as mutacoes “de novo” ?

Answer 3

São mutações relativamente frequentes e que, normalmente, são dominantes.
A mutação não estava presente nem no pai nem na mãe, ou seja, nos
progenitores, mas apareceu na criança (descendente).O que fazemos é ver até que ponto a criança é filha daquele casal.
O interesse de excluir a paternidade ou maternidade deve-se ao facto de que se
realmente o filho fosse daquele pai, conseguimos ver que a probabilidade de haver outro filho doente é mínima, o que é importante para o casal.
Estas mutações podem surgir em 2 situações: durante a gametogénese (progenitor)
tanto da mãe como do pai, onde, por exemplo, incide radiação nos testículos ou ovários e, no caso da mãe, esta não terá a mutação, mas o oócito sim ou durante a embriogénese (individuo)
onde aquando do desenvolvimento embrionário, após a gametogénese, ocorreu a mutação, ou seja, a mutação não estava presente nos pais. Se a mutação for recessiva a probabilidade de acontecer nos 2 alelos é baixa, mas se for dominante irá ter mais impacto.
Para se manifestar tem de ocorrer em condições dominantes ou então ligadas ao Xrecessivas (e manifesta-se nos homens).
Ex: Acondroplasia; Neurofibromatose tipo II

Question 3

como sao as mutacoes “de novo” ?

Answer 3

São mutações relativamente frequentes e que, normalmente, são dominantes.
A mutação não estava presente nem no pai nem na mãe, ou seja, nos
progenitores, mas apareceu na criança (descendente).O que fazemos é ver até que ponto a criança é filha daquele casal.
O interesse de excluir a paternidade ou maternidade deve-se ao facto de que se
realmente o filho fosse daquele pai, conseguimos ver que a probabilidade de haver outro filho doente é mínima, o que é importante para o casal.
Estas mutações podem surgir em 2 situações: durante a gametogénese (progenitor)
tanto da mãe como do pai, onde, por exemplo, incide radiação nos testículos ou ovários e, no caso da mãe, esta não terá a mutação, mas o oócito sim ou durante a embriogénese (individuo)
onde aquando do desenvolvimento embrionário, após a gametogénese, ocorreu a mutação, ou seja, a mutação não estava presente nos pais. Se a mutação for recessiva a probabilidade de acontecer nos 2 alelos é baixa, mas se for dominante irá ter mais impacto.
Para se manifestar tem de ocorrer em condições dominantes ou então ligadas ao Xrecessivas (e manifesta-se nos homens).
Ex: Acondroplasia; Neurofibromatose tipo II

Question 4

como é o mosaicismo gonadal ou germinal ?

Answer 4

O termo mosaico vem dos mosaicos romanos em que se fazem desenhos com cores
criando padrões, ou seja, “algo construído com várias peças diferentes”. Em genética, um mosaico ou quimera é um individuo que é formado a partir de 2 linhas celulares diferentes, isto
é, a presença num indivíduo de células com diferente constituição genética.
Podem existir algumas espermatogónias e oócitos com a mutação e muitas sem
mutação (células germinais). A mutação pode ser transmitida, mas em geral não se manifesta no portador, pois, a maioria das células somáticas não possui a mutação.
O verdadeiro problema desta mutação é onde se vão encontrar as células mutadas, pois consoante a localização estas podem ou não atingir as gónadas. Se atingirem, a mutação é um mosaicismo gonadal/germinal, ou seja, o individuo é saudável (não manifesta a doença pois a
maior parte dos tecidos não está mutado), mas quando produz gametas estes têm a mutação e, desta forma, o individuo consegue transmitir a mutação/alelo doente.

Question 5

qual a difrença entre mosaico e quimera ?

Answer 5

No oócito, ocorrem divisões de células e uma delas muta (por exemplodominante) e o que acontece é que na mórula
e no individuo uma parte das células são normais e outras são mutadas, ou seja, o
individuo é um mosaico, pois tem células dos 2 tipos.
A quimera acontece quando 2 oócitos e 2 espermatozoides formam 2 zigotos, que
em vez de originarem 2 gémeos independentes, vão se juntar um ao outro
(nesta altura as células são bastante cooperativas) dando origem a uma quimera.
Esta tem problemas graves quando um é feminino e outro masculino, o que se traduz numa mistura dos 2 sinais formando um
individuo com os 2 sexos, ou seja, hermafrodita. É importante realçar que isto não acontece só no caso do hermafroditismo.

Question 6

qual é a diferença entre mosaicismo e mutacao de novo ?

Answer 6

Na mutação de novo, a probabilidade de acontecer uma segunda vez é bastante baixa, no entanto, no caso
do mosaicismo a probabilidade de acontecer outra vez é igual (assumindo que não tem os 2 alelos mutados)

Question 7

como é o polialelismo ou heterogeneidade alelica ?

Answer 7

Estamos a assumir que o “A” ou “a” trata-se de uma mutação num determinado gene,que quando está mutado, o gene não funciona e origina doença e quando está funcional não origina doença. Assim, temos a existência de diferentes alelos com fenótipos diferentes e de
severidade variável.
Exemplo: Hemoglobina β → Temos o gene que origina a cadeia β da hemoglobina. Se a mutação for no codão 6, esta origina a anemia das células falciformes, mas se for no 9 já origina talassemia, … Logo, consoante o local da mutação, dependerá o fenótipo da doença.
Assim, as mutações provocam sempre anemias, mas todas elas são diferentes. Logo, não
podemos usar o termo “gene mutado” ou “não mutado” pois temos que especificar.
Há casos em que uma criança pode ser heterozigótica e ter simultaneamente um alelo
S (causa anemia falciforme) e no outro β talassemia, ou seja, vai ter as duas doenças.

Question 8

como é a heterogeneidade genica ?

Answer 8

Basicamente é o oposto do polialelismo ou heterogeneidade alélica. Trata-se de uma mutação em 2 genes distintos que podem originar fenótipos idênticos, ou seja, temos a existência de fenótipos clinicamente idênticos provocados pela expressão de mutações em
diferentes genes. Normalmente são recessivas.
Ex: Albinismo → no albinismo as pessoas não produzem melanina. Podemos ter vários genesdiferentes mutados na via de produção da melanina e diferentes mutações podem originar oalbinismo (nem sempre as mutações são nos mesmos genes). O que acontece é que duas
pessoas albinas podem ter um filho normal (apesar da doença ser autossómica recessiva),
devido ao facto de a mutação poder ocorrer em vários genes.
Via de produção da melanina: Composto A → Composto B → Composto C → Melanina
Se ocorrer uma mutação do composto C para a melanina, origina albinos (aa), mas se
ocorrer do composto B para o C também será albino (bb).
Exemplo: Se eu tiver um caso de aa x bb, por exemplo, aaBB x AAbb, pode dar origem a AaBb(através do cruzamento) e, portanto, o filho será normal.

Question 9

o que é a complementacao ?

Answer 9

2 indivíduos homozigóticos recessivos “doentes” originam um individuo de fenótipo normal heterozigótico, como o que pode acontecer no albinismo.

Question 10

como é o pleiotropismo ?

Answer 10

Trata-se sobretudo de uma interpretação clínica. A mutação num só gene tem reflexo na expressão de vários fenótipos em diferentes órgãos, ou seja, o indivíduo pode ter todas ou
apenas uma manifestação.
Assim, há doenças que têm várias manifestações e nem sempre estas ocorrem nos
mesmos órgãos.
Exemplo: Fibrilina → gene de proteína do tecido conjuntivo. As mutações neste gene têm
consequência a nível ocular, cardiovascular e esquelético.
Construímos um heredograma de uma família e tentamos perceber que pessoas têm uma doença ocular, a fim de entender se a doença é transmissível na família. Pode haver um tio
com doença cardiovascular e um irmão com problema esquelético. Apesar de parecerem situações diferentes, estes podem ter a mesma doença, mas que originou distintas manifestações.

Question 11

como é a penetrancia completa ?

Answer 11

É uma das dificuldades na identificação das condições hereditárias mais frequentes.
Trata-se da frequência de expressão de um alelo numa população. É dada pela proporção de indivíduos portadores do alelo que manifestam a doença.
* Penetrância completa → quando o alelo se manifesta em 100% dos indivíduos que
possuem mutação, ou seja, todas as pessoas têm a doença.
* Penetrância incompleta → apenas uma parte dos portadores do alelo expressam a doença.
A penetrância pode ser influenciada pela presença de outros genes ou por fatores
ambientais. Nem todas as pessoas que têm a mutação expressam a doença.
Face a isto podemos ter, por exemplo, um homem com 30 anos e que sofre um AVC
acabando por falecer. Nas análises verifica-se que tinha níveis altos de LDL, sugestivo de mutação. Foi feito um teste genético e a pessoa tinha, de facto, a mutação, sendo este teste importante, porque pode haver familiares, como o irmão, que tenham o mesmo risco. No caso da mãe esta vivia na serra da Lousã e trabalhava na agricultura e a senhora tinha níveis
relativamente altos de LDL, mas sem sinais de aterosclerose, ou seja, não é considerada doente para aterosclerose (penetrância incompleta).

Question 12

como é a expressividade variavel ?

Answer 12

Quando a pessoa tem a mutação (dominante ou homozigótico recessivo) tem a doença, mas pode ter uma expressividade variável desta, ou seja, a severidade da doença em diferentes
indivíduos pode ser diferente. Por exemplo, a interação com outros genes (ter outra mutação e essa mutação faz com que a severidade da doença seja menor), ou a heterogeneidade alélica e
fatores ambientais.
Refere-se, portanto, à intensidade (severidade) com que um gene é expresso, podendovariar nos indivíduos de uma mesma família (pode-se não detetar a doença no progenitor por ter uma baixa expressividade, mas no descendente ser elevada, pelo que é detetada).
Pode dever-se a:
* Interação génica → efeito de genes modificadores
* Heterogeneidade alélica → diferentes mutações num gene podem mesmo originar
diferentes patologias (ex.: talassémias e drepanocitose)
* Fatores ambientais

Question 13

como é a epistasia ?

Answer 13

Parecido com a interação génica na expressividade variável, e ocorre quando diferentes genes/alelos contribuem para a manifestação de uma doença. Enquanto que na interação
génica reduz-se a severidade, neste caso ela aumenta. A doença pode ter uma manifestação muito grave quando há combinação de várias mutações.
Logo, consiste na interação dos produtos de diferentes alelos de diferentes loci para a
expressão de um determinado fenótipo.

Question 14

como afeta a incluencia do sexo ?

Answer 14

A manifestação da doença, isto é, a expressão do alelo, está dependente do sexo da
pessoa.
Pode exprimir-se como dominante num sexo e recessivo no outro: por exemplo, a calvice é bastante mais comum em homens, pois é dominante no sexo masculino e recessivo no
feminino e a sua ocorrência tem também a ver com hormonas.
Pode não se exprimir num sexo, embora seja transmitido por ambos os sexos: por
exemplo, o desenvolvimento mamário na mulher (que influencia o facto de o cancro da mama afetar mais as mulheres) e da barba no homem.

Question 15

como é a manifestacao tardia ?

Answer 15

Muitas doenças autossómicas dominantes têm uma manifestação tardia, não
apresentando sintomas durante a adolescência ou mesmo na juventude, podendo mesmo só se
manifestar na velhice.
Assim, algumas doenças, como a Doença de Huntigton ou a Distrofia Miotónica, são
doenças que se manifestam em idades avançadas. Se estamos a construir um heredograma e comparamos um individuo de 60 anos com um de 15, só porque o de 15 não manifesta a doença
não significa que este não a tenha.O risco da doença se manifestar está dependente da idade em que se manifestou na geração anterior.

Question 16

como é a dissomia uniparental ?

Answer 16

É uma situação muito rara. Um progenitor portador de uma doença recessiva e um
progenitor homozigótico normal, podem ter um filho homozigótico recessivo. Tal significa que foram transmitidos dois cromossomas do mesmo pai.
Assim, temos um pai heterozigótico (Aa) e uma mãe (AA) e aparece um filho (aa). Podia corresponder a uma mutação de novo, mas se a mutação é a mesma a probabilidade de aparecer
uma de novo no mesmo sítio é muito baixa. Percebeu-se que ao nível da produção de gâmetasaconteceu uma trissomia, ou seja, em vez do pai dar só um alelo “a” deu 2 alelos “a”, ou seja, durante a meiose não houve a segunda disjunção. Este dá ainda um A, logo deu Aaa. A própria
natureza, num processo de reparação, elimina o cromossoma que tem o alelo “A” e, por isso, o filho vai ser “aa”.

Question 17

como é a antecipacao ?

Answer 17

Consiste num aumento da severidade da doença e uma diminuição na idade de
manifestação em gerações sucessivas. Acontece com algumas doenças responsáveis por expansões de tripletos repetitivos (ex.: síndrome do X frágil, distrofia miotónica).
Manifestam-se no cromossoma 11 e o 13. As doenças ocorrem em idades tardias e a mutação é uma mutação por amplificação. Esta é causada pela expansão por tripletosrepetidos (por exemplo, sequências de GCC repetidas várias vezes).
Os alelos normais em geral são repetições pequenas e
os mutados são longas. Na doença do X frágil pode chegar a haver 1200 repetições quando o normal seria 10/15 repetições.
Ao longo das gerações, por exemplo, o pai tem um alelo com 100 repetições, mas não se diz mutado e sim pré-mutado, sendo que do pai para o filho há um erro e passa de 100 repetições para 300, sendo assim o filho vai manifestar a doença, por exemplo, aos 30 anos e depois, do filho para o neto,
vai aumentar por exemplo, para 1000 repetições. Estas repetições já estão tão longas que é provável que a mutação se manifesta ainda mais jovem, por exemplo, por volta dos 15 anos.
Ao longo das gerações há uma antecipação da doença. Se a doença for muito grave, esteindividuo, que é muito novo, não vai ter descendentes e morre, logo não haverá mais transmissão da doença