Molekulargenetische Variantenbewertung Flashcards
Welche Kriterien sind für die Einordnung der Pathogenität
einer Variante maßgeblich?
Lage innerhalb des Genoms und der Genstruktur.
* Funktion der biochemischen Struktur in der die Variante liegt
* Bekannte Erkrankungsmechanismen.
* Populationsfrequenz der Variante.
* In silico-Vorhersagen der Pathogenität. Supervised Learning
* X-chromosomale Vererbung?
* Geschlecht des betroffenen
* autosomal-dominante Erkrankungen
* Man spricht von Haploinsuffizienz, wenn der Verlust einer
funktionsfähigen Kopie zum Auftreten von klinischen
Symptomen führt.
Dominant negativer Effekt
* Missense-Mutationen können zu einem stabilen mutierten
Protein führen, welches Fehlfunktionen auslöst.
* Störungen der intakten Kopie durch ein fehlerhaftes Protein
können problematischer sein als ein vollständiger
Funktionsverlust.
* Kriterien für Pathogenität und Benigität American College of
Medical Geneticists (ACMG)
unterscheidung von strong, likely pathogenic, uncertain
significance, likely benign, benign
- Welche Datenquellen stehen zur Bewertung anhand dieser
Kriterien zur Verfügung?
VCF-Dateien, die Informationen zu Varianten enthalten.
* Genotyp-Qualität, technischer Varianten-Filter, dbSNPDatenbank, Genome Aggregation Database und Angaben zur
Genotypen der Familienmitglieder.
* Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), eine Datenbank
für genetisch bedingte Erkrankungen, Genotyp-PhänotypAssoziationen und eine Zusammenfassung relevanter
Literatur.
* Das System des American College of Medical Geneticists
(ACMG) bietet Kriterien für Pathogenität und Benignität von
Varianten und eine Klassifikation.
Welche Klassifikationssysteme gibt es für die klinische
Relevanz genetischer Varianten?
Das Klassifikationssystem des American College of Medical
Geneticists (ACMG) ist ein wichtiges System, das Varianten in
fünf Klassen einteilt: von ACMG 1 (Benign) bis ACMG 5
(Pathogenic).
* COSMIC (Mutationen bei Krebserkrankungen)
Wie werden Erkrankungsrisiken mit Hilfe
genomischer Daten eingeschätzt und wie können
Anlageträger erkannt werden?
Erkrankungsrisiken werden durch genetische Tests und
genomische Datenanalyse eingeschätzt. Bei monogenen
Erkrankungen, wie z.B. Mukoviszidose, können spezifische
Mutationen identifiziert werden, um das Risiko einzuschätzen. Bei
komplexen, polygenischen Erkrankungen werden oft Genomweite
Assoziationsstudien (GWAS) verwendet, um die Beziehung
zwischen genetischen Varianten und Erkrankungen zu
identifizieren. Die Risikoberechnung kann auch durch Polygenic
Risk Scores (PRS) erfolgen, die auf einer Kombination von RisikoSNPs basieren.
Anlageträger können durch Überträgertests erkannt werden, wo
spezifische mutierte Allele identifiziert werden, die an die Kinder
übertragen werden könnten.
Was ist bei der Einordnung von
Risikoabschätzungen zu beachten?
Genetische Veranlagung und Umweltfaktoren: Die
genetische Suszeptibilität ist oft nur ein Hinweis und
Umweltfaktoren spielen ebenfalls eine wichtige Rolle.
* Penetranz und Expressivität: Inkomplette Penetranz
bedeutet, dass Anlageträger asymptomatisch bleiben können.
Variable Expressivität kann unterschiedliche Symptome
verursachen.
* Ethnische Verteilung: Die Verteilung von Risikovarianten
kann zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen stark
variieren.
* Statistische Interpretation: Die Odds Ratio (OR) und andere
statistische Maßnahmen müssen sorgfältig interpretiert
werden.
* Polygene vs. Monogene Risiken: Man muss die Komplexität
der genetischen Architektur der Krankheit berücksichtigen.
Welche Rolle spielen genetische Merkmale bei
personalisierten Therapien?
Genetische Merkmale spielen in der personalisierten Medizin eine
entscheidende Rolle:
* Diagnostische genetische Tests: Bei Personen mit
Symptomen helfen diese Tests, die Behandlung zu bestimmen
und diagnostische Unsicherheit zu lösen.
* Pharmakogenomische Tests: Sie können das individuelle
Ansprechen auf spezifische Therapien voraussagen, um die
Dosierung optimal einzustellen.
* Prädiktive genetische Tests: Bei Personen ohne Symptome
können sie genetische Veränderungen anzeigen, aus denen
sich Risiken für zukünftige Erkrankungen ergeben, und so
vorbeugende Maßnahmen ermöglichen.
* Personalisierte Vorsorgeprogramme: Basierend auf
monogenen Hochrisikovarianten oder Polygenic Risk Scores
(PRS) können Patienten stratifizierte Vorsorgeprogramme
erhalten.
* „Direct-to-consumer (DTC)“-Tests: Auch wenn sie mit
Vorsicht zu genießen sind, bieten sie eine weitere Möglichkeit
für individuelle Risikobewertung.
Insgesamt ermöglichen genetische Informationen eine
individualisierte, auf das genetische Profil einer Person
zugeschnittene Therapie und Vorsorge, um die Effektivität und
Sicherheit der Behandlung zu verbessern.
