MODULE 6

Question 1

Dans le contexte d’un ECR avec 2 groupes (Design 1), les réponses sont principalement..

Answer 1

-différence de 2 proportions (ou incidence cumulée)
-différence de 2 moyennes
-différence de 2 incidences

Question 2

Pourquoi doit-on travailler avec le rapport des incidences plutôt que la différence des incidences?

Answer 2

Il est préférable de travailler avec le rapport des incidences, car le loge de ce rapport suit approximativement une loi normale

Question 3

Le niveau de confiance est généralement fixé à quoi?

Answer 3

Les intervalles de confiance sont calculés pour un certain niveau de confiance. Dans la plupart des contextes, le niveau est fixé à 95%.

On appelle cet intervalle un intervalle de confiance de niveau 1-alpha où alpha est fixé à 5%

Question 4

À combien d’erreur-type se trouvent les bornes supérieures et inférieures pour un intervalle 90%, 95%, 99%?

Answer 4

90% - 1.645
95% - 1.96
99% - 2.576

Question 5

Comment est-ce que les centiles sont représentés?

Answer 5

Zalpha/2 où alpha = 1%, 5%, 10% et Z une variable suivant une loi normale N(0,1)

Les bornes sont donc +/- Zalpha/2 X erreur-type

Question 6

Qu’arrive-t-il à l’estimation ponctuelle lorsqu’on tronque un intervalle?

Answer 6

Il est possible qu’une des bornes soit supérieure à 100% ou inférieur à -100%. Comme la différence entre 2 proportions est bornée en -100% et +100%, on tronque la borne. À noter que l’estimation ponctuelle qui était au centre de l’intervalle ne se trouve plus au centre de l’intervalle lorsque celui-ci est tronqué

Question 7

Qu’est-ce que la longueur de l’intervalle de confiance?

Answer 7

La longueur de l’intervalle de confiance représente l’étendue de l’incertitude qui entoure notre estimation de la moyenne de la population, et une longueur plus courte est généralement préférable car elle indique une estimation plus précise de la vraie moyenne.

La longueur de l’intervalle de confiance dépend de l’écart-type de l’échantillon et de la taille de l’échantillon, avec des échantillons plus grands et des écarts-types plus petits conduisant à des intervalles de confiance plus étroit

Question 8

Plus la taille de l’échantillon est ______, plus l’intervalle de confiance sera étroit, ce qui signifie que l’estimation de la vraie moyenne de la population est plus précise.

De même, plus l’écart-type de l’échantillon est ________, plus l’intervalle de confiance sera étroit, ce qui indique également une meilleure précision de l’estimation de la vraie moyenne de la population.

Answer 8

Plus la taille de l’échantillon est grande, plus l’intervalle de confiance sera étroit, ce qui signifie que l’estimation de la vraie moyenne de la population est plus précise. De même, plus l’écart-type de l’échantillon est petit, plus l’intervalle de confiance sera étroit, ce qui indique également une meilleure précision de l’estimation de la vraie moyenne de la population.

Question 9

Que permet l’interprétation de l’intervalle de confiance?

Answer 9

Par exemple pour un intervalle de confiance de niveau 95%, si l’étude est répétée un grand nombre de fois, 95% des intervalles de confiance vont contenir la vraie valeur de la réponse.

ATTENTION : Il y a 95% de chances que la vraie différence entre les 2 traitements se trouve dans l’intervalle. CECI EST FAUX. En fait, l’interprétation d’un intervalle de confiance de niveau 95% porte sur la méthode pour construire un intervalle.

DONC l’intervalle de confiance permet d’intégrer l’ampleur de l’erreur aléatoire et permet ainsi d’apprécier la variabilité sur l’estimé ponctuel. Mais cet intervalle ne permet pas de tirer des interprétations probabilistes sur la vraie efficacité d’un traitement

Question 10

Si la taille de d’échantillon (somme des 2 groupes) est petite et/ou si les proportions sont très proches de 0% ou de 100%, que fait-on?

Answer 10

On utilisera d’autres méthodes car l’approximation par la loi normale n’est pas très bonne. Dans le contexte d’un ECR, les tailles d’échantillon sont généralement suffisamment grandes pour que l’approximation par la loi normale soit très bonne

Question 11

Dans le contexte des ECRs, quel intérêt y a-t-il à considérer l’autre côté?

Answer 11

Peu importe l’effet, bénéfique ou néfaste, nous voulons un certain niveau de confiance afin d’être en mesure de déclarer que le traitement expérimental est bénéfique ou néfaste

Par exemple, si l’incidence cumulée ci-haut représente la survie au traitement. Le côté droit >0% est le côté qui montre une meilleure survie avec le traitement expérimental tandis que le côté négatif <0% représente une pire survie avec le traitement expérimental

Question 12

Entre l’intervalle bilatéral et l’intervalle unilatéral, lequel est le plus utilisé?

Answer 12

En pratique, il est plutôt rare d’utiliser des intervalles unilatéraux. L’intervalle unilatéral est utilisé dans des ECRs de non-infériorité, où le but principal est de déterminer que le traitement expérimental est non-inférieur au traitement contrôle, la supériorité n’étant pas l’objectif

Question 13

Quelle est la particularité que les incidences doivent avoir durant la période de suivi d’un ECR pour qu’on puisse calculer l’intervalle de confiance?

Answer 13

Si on présuppose que les incidences sont constantes durant la période de suivi d’un ECR (mais pas nécessairement les mêmes dans les deux groupes), il existe une méthode relativement simple de calculer l’erreur-type du loge du rapport des incidences

Dans le contexte des ECRs, le présupposé d’incidence constante est bien souvent vérifié car le suivi des participants est généralement relativement court. Il serait surprenant de voir sur une très courte durée des changements dramatiques dans l’incidence. C’est pourquoi l’approximation est très bonne pour l’exemple ci-dessus. Par contre, pour des suivis beaucoup plus longs et/ou un contexte avec des incidences variant avec le temps, on doit utiliser des méthodes plus complexes.

Question 14

Si l’incidence du groupe 1 est 2 fois plus grande que l’incidence du groupe 2, les participants du groupe 2 auront une médiane de survie ________________ que celle du groupe 1.

Answer 14

Si l’incidence du groupe 1 est 2 fois plus grande que l’incidence du groupe 2, les participants du groupe 2 auront une médiane de survie 2 fois plus grande que celle du groupe 1. Donc l’intervalle de confiance pour le rapport des incidences est équivalent à l’intervalle de confiance du rapport des médianes (sous le présupposé d’incidence constante).

Question 15

Dans un intervalle de confiance pour un rapport de 2 taux d’incidence, l’erreur-type dépend de quoi?

Answer 15

L’erreur-type ne dépend que du nombre de cas incidents observés dans chacun des groupes et non du nombre de patients randomisés/recrutés

Question 16

Pourquoi doit-on faire une “gymnastique” de calculer d’abord sur le ln(RR) et ensuite le transformer?

Answer 16

La distribution du ln(RR) s’approxime bien par une loi normale ce qui permet d’établir un IC relativement facilement. Ceci n’est pas le cas avec la distribution du RR et de E

Question 17

VRAI OU FAUX : Pour un ECR de non-infériorité, on n’interprète pas vraiment l’intervalle de confiance

Answer 17

VRAI
Plutôt, on compare la marge de non-infériorité à une des bornes de l’intervalle de confiance

Question 18

Qu’est-ce que la marge de non-infériorité?

Answer 18

Cette marge marque la différence clinique acceptable entre 2 traitements

Question 19

Quels sont les éléments clés pour tirer une conclusion d’un ECR de non-infériorité?

Answer 19

-la direction du bénéfice : une proportion élevée, c’est bénéfique ou pas? Ou c’est l’inverse (ex : proportion de décès)?
-la marge de non-infériorité définie a-priori (typiquement cette information est donnée)
-l’intervalle de confiance est calculé pour quelle différence? Sur la différence Pa-Pb ou sur la différence Pb-Pa?

Question 20

Quelle est la différence principale entre le design 1 versus design 2?

Answer 20

Il y a un problème de comparaisons multiples. Plusieurs de ces comparaisons n’ont pas d’intérêt et/ou ne font pas partie de la question de recherche. Les comparaisons multiples ont un problème de multiplicité (plus on joue, plus on a de chances de gagner)

Question 21

Comment peut-on contrôler la multiplicité?

Answer 21

Supposons un niveau de confiance de l’expérience (ECR) de 1-alpha. Sans contrôle de la multiplicité, le niveau alpha serait d’au moins 5% (il peut être beaucoup plus grand que 5%).

Une formule simple pour maintenir le niveau de confiance à 95% est la correction de Bonferroni

Question 22

Décrire la méthode de correction de Bonferroni

Answer 22

La méthode consiste à diviser le alpha par le nombre de comparaisons.

Question 23

Est-ce que les intervalles deviennent plus larges ou plus petites à mesure que le nombre de comparaison augmente?

Answer 23

Plus large
(La largeur d’un intervalle est la différence entre sa borne supérieure et sa borne inférieure)

Question 24

Quand est-ce que la correction de Bonferroni est-elle considérée comme étant trop sévère?

Answer 24

La correction de Bonferroni peut être beaucoup trop sévère, plus particulièrement s’il y a plus de 5 comparaisons d’intérêt. Il existe d’autres méthodes (ex: méthode de Dunnett pour la comparaison de plusieurs moyennes) qui sont hors de la portée de ce cours.

Question 25

La correction de Bonferroni s’applique à quoi?

Answer 25

Aux différences de proportions, moyennes et (rapport) d’incidences

Question 26

Peut-on utiliser le TCL pour le design 3?

Answer 26

Non. La comparaison entre les 2 traitements n’est pas indépendante : les patients du groupe A sont les mêmes que ceux du groupe B.

La condition d’indépendance des observations du TCL n’est pas vérifiée et on ne peut pas utiliser les intervalles de confiance du Design 1.

Question 27

Pour un design de type 3, on ne peut pas utiliser le TCL, comment contournons-nous ce problème?

Answer 27

En calculant la différence observée Di entre les 2 traitements pour chacun des n patients : Di = XiA - XiB où XiA et XiB sont le CRP observé sur le patient i avec le traitement A et B respectivement

Les Di sont indépendants et on peut utiliser le TCL pour calculer l’intervalle de confiance

Question 28

Si la moyenne des Di est 0, cela implique quoi?

Answer 28

Cela implique qu’il n’y a pas de différence de moyennes/proportions entre les 2 traitements

Question 29

Qu’est-ce que l’effet résiduel?

Answer 29

Illustration avec un exemple :
Les patients qui débutent avec le traitement A ont une guérison complète. Lorsqu’ils débuteront le traitement B, on ne pourra pas observer l’effet du traitement B car ils sont tous guéris (effet résiduel de A sur B).

Les patients qui débutent sur le traitement B ne guérissent pas car le traitement n’est pas efficace. Lorsque ces patients débuteront le traitement A, ils vont tous guérir. Puisque B n’est pas efficace, il n’y a pas d’effet résiduel du traitement B sur A.

Question 30

Le problème dans les ECRs croisés n’est pas la présence d’effets résiduels, mais bien que..

Answer 30

Les effets résiduels sont différentiels

Question 31

Pour l’intervalle de confiance pour 2 moyennes appariées (design croisé 2x2), quelles sont les conditions à respecter?

Answer 31

Cette approximation est bonne lorsque le n est assez grand (>30) et il y a approximativement le même nombre de patients par séquence (n/2 pour A-B et n/2 pour B-A). Pour des n plus petits, on utiliserait la loi de student

Question 32

VRAI OU FAUX : Pour un design croisé 2x2, les effets résiduels, de période et de séquence se visualisent à l’aide d’un histogramme

Answer 32

Faux
Les effets résiduels, de période, et de séquence se visualisent mais pas à l’aide d’un histogramme ou d’un diagramme en boîte qui ne permettent pas de bien voir ces effets (si présents).

–> Diagramme du profil des différences

Question 33

VRAI OU FAUX : De façon générale, plus le “X” est symétrique, plus il y a d’évidences de la présence d’effets résiduels différents

Answer 33

FAUX
Plus le “X” est asymétrique, plus il y a d’évidences de la présence d’effets résiduels différents (l’effet résiduel de A est différent de l’effet résiduel de B)

Question 34

VRAI OU FAUX : La présence d’effets résiduels n’est jamais problématique

Answer 34

FAUX
La présence d’effets résiduels n’est pas problématique s’ils sont similaires

Question 35

En pratique, s’il y a des évidences que les effets résiduels de A et B sont différents, que sait-on sur les mesures?

Answer 35

En pratique, s’il y a des évidences que les effets résiduels de A et B sont différents, les mesures sur les patients pendant la période 2 sont contaminées.

Une comparaison valide (sans contamination) serait de comparer A et B sur la période 1 seulement. Les intervalles de confiance seront beaucoup plus larges.

Ceci illustre l’importance de la période de sevrage, car il est primordial d’éviter des effets résiduels différentiels dans un design croisé

Question 36

Nommez les caractéristiques principales d’un design croisé 2x2 : 2 périodes et 2 traitements (A et B)

Answer 36

-chaque patient reçoit les 2 traitements, pas en même temps mais un traitement pendant une période et l’autre traitement pendant l’autre période

-entre les 2 périodes, on utilisera une période de sevrage afin de s’assurer qu’il n’y a pas d’effet résiduel du traitement utilisé à la période 1

-chaque patient recruté dans l’ECR est randomisé à recevoir les traitements dans la séquence A:B ou dans la séquence B:A. Typiquement, la moitié des patients seront sur la séquence A:B et l’autre moitié sur la séquence B:A.

Question 37

Quelles sont les sources de variations pour un ECR croisé 2x2

Answer 37

-la séquence
-la période
-le traitement
-les effets résiduels des traitements

Question 38

Si les 4 effets sont présents (période, séquence, traitement, et résiduel), il est..

Answer 38

Difficile d’estimer les 4 effets

À noter que ce n’est pas un problème, car l’ECR croisé devrait être considéré seulement si nous sommes certains qu’il n’y aura pas d’effet résiduel

Question 39

Définir effet traitement

Answer 39

Lorsqu’on mentionne qu’il y a un effet traitement, c’est qu’il y a une différence de CRP entre les 2 traitements. La moyenne du CRP varie selon le traitement. Pas de différence, pas d’effet.

Question 40

Définir l’effet période

Answer 40

L’effet période représente la différence de CRP entre les 2 périodes. La période est temporelle.

Par exemple, au 1er mars 2022 un patient a commencé sont traitement A et au 1er octobre 2022, après une période de sevrage, il a commencé son traitement B. Deux périodes de traitement.

Entre le 1er mars 2022 et l’automne 2022 peut être que la condition du patient se serait améliorée sans aucun traitement (propension du corps humain à guérir). Un effet période.

Question 41

Définir l’effet séquence

Answer 41

L’effet séquence vient du fait que certains patients vont recevoir A suivi de B et d’autres B suivi de A. Deux groupes de patients différent qui peuvent générer une différence de CRP entre les 2 séquences.

Question 42

Définir effet résiduel

Answer 42

L’effet résiduel est typiquement pharmacologique (mais pas toujours). On comprend que si A procure une guérison complète que cet effet va se poursuivre sur le traitement B pour les patients sur la séquence A:B.

Si B est un placebo alors on ne verra pas de guérison et donc aucun effet résiduel de B sur A. L’effet résiduel est donc différentiel : l’effet résiduel de A sur B n’est pas le même que l’effet résiduel de B sur A.

Question 43

VRAI OU FAUX : Il est possible de faire un ECR croisé même si nous avons des doutes que les traitements vont générer des effets résiduels

Answer 43

FAUX
On ne se lance pas dans un ECR croisé si on a des doutes que les traitements vont générer des effets résiduels (différentiels ou pas)

Question 44

Est-ce que nous sommes en mesure d’estimer les 4 effets (traitement, séquence, résiduel et période)

Answer 44

Nous ne sommes pas en mesure d’établir des formules pour estimer les 4 effets lorsqu’ils sont tous présents. Par contre, on peut estimer certains des effets si certains autres effets sont nuls. À noter qu’en présence des 4 effets, les graphiques ne permettent pas de déterminer et d’évaluer les effets. Plusieurs combinaisons différentes d’effets peuvent générer le même graphique.

Sans effet résiduel, il reste donc 3 effets à estimer et ceci est possible

Question 45

Dans quelle situation peut-on considérer que l’effet séquence est de zéro?

Answer 45

L’effet séquence est contrôlé par la randomisation des séquences. Si on randomise un relativement grand nombre de patients, on peut comparer les caractéristiques des patients ayant reçu A:B à ceux qui ont reçu B:A. S’ils sont comparables, on peut présumer que l’effet de séquence est à zéro ou très faible.

En pratique, les ECRs croisés n’ont pas toujours de grande taille d’échantillon alors ce n’est pas si évident de mettre à zéro cet effet de séquence dans certaines situations

Question 46

Les ECRs avec design croisé sont _________ et demandent des tailles d’échantillons plus ________ que d’autres design

Answer 46

Les ECRs avec design croisé sont efficients et demandent des tailles d’échantillons plus petites que d’autres designs

Question 47

Pour les designs croisés, pourquoi doit-on exclure l’analyse de données?

Answer 47

La présence d’effets résiduels implique que les données de la période 2 sont contaminées par le traitement donné à la période 1. On doit donc exclure de l’analyse les données de la période 2 (la moitié de toutes les données). Ceci a un impact majeur et l’ECR perd toute son efficience et sa puissance statistique