MODULE 2

Question 1

Un essai clinique produit une réponse

Answer 1

à une question précise, mais cette réponse peut être faussée (biaisée) et imprécise.

Question 2

Ce biais ou ce manque de précision dans un essaie clinique impacte..

Answer 2

La validité de la réponse

Question 3

La statistique permet quoi par rapport à un essai clinique?

Answer 3

Maximiser la validité des réponses

Question 4

Le biostatisticien entre en jeu quand dans un essai clinique?

Answer 4

Dès la conception de l’étude

Question 5

Le biostatisticien s’assure de quoi dans un essai clinique?

Answer 5

S’assure que la question de recherche soit spécifique
-en établissant le design de l’étude
-en déterminant l’approche analytique pour l’analyse des résultats
-en déterminant la taille d’échantillon

Question 6

Que fait le biostatisticien tout au long de l’étude?

Answer 6

Tout au long de l’exécution de l’étude, il trouve des solutions aux problèmes émergents qui se présentent invariablement et il exécute les analyses intérimaires.

Question 7

Que fait le biostatisticien à la fin de l’étude?

Answer 7

À la conclusion de l’étude, il effectue les analyses finales et il contribue à l’interprétation juste des résultats et à leur publication.

Question 8

VRAI OU FAUX : La statistique est magique et peut contrôler toutes les déficiences d’une étude

Answer 8

FAUX

Par contre, la statistique n’est pas magique au sens où elle ne peut pas contrôler pour toutes les déficiences d’une étude. De nombreuses études ont été conçues sans la contribution d’un biostatisticien (et le sont encore de nos jours). Toutes ces études ne sont pas nécessairement déficientes mais certaines déficiences ne peuvent être corrigées une fois que l’étude a été réalisée.

Question 9

Est-ce toutes les déficiences peuvent être corrigées une fois que l’étude a été réalisée?

Answer 9

NON, certaines déficiences ne peuvent être corrigées une fois que l’étude a été réalisée

Question 10

Définir “critère de résultat”

Answer 10

Un critère de résultat est une variable clinique mesurée sur un participant/patient dans un essai clinique. Ex : taux de cholestérol, tension artérielle, statut VIH (positif/négatif), etc.

Question 11

VRAI OU FAUX : Le critère de résultat principal est une réponse à la recherche clinique

Answer 11

FAUX

Comme un ECR est une expérience conçue pour répondre à une question spécifique, le critère de résultat principal (CRP), aussi appelé critère de jugement principal ou critère d’évaluation principal, est celui qui est utilisé dans la construction de l’analyse de la réponse. À noter que le CRP est le « O » de la méthode PICO (PICODE). Le CRP n’est pas une réponse à la question de recherche clinique. C’est bien une mesure sur un participant/patient. Le choix de cette mesure, s’il est approprié, permettra de répondre à la question de recherche de l’essai clinique.

Question 12

Quels sont les types de critère de résultat principal?

Answer 12

-dichotomique
-continue
-incidence
-ordinale
-catégorielle

Question 13

Qu’est-ce que le CRP dichotomique?

Answer 13

Deux valeurs possibles

Ex : succès/échec au traitement

Question 14

Qu’est-ce que le CRP continue?

Answer 14

Ex : tension artérielle, en mm Hg

Question 15

Qu’est-ce que le CRP incidence?

Answer 15

(Temps de survenue des événements)

Ce CRP est particulier car on s’intéresse à la fois à la survenue d’un événement spécifique durant le suivi d’un participant (ex : événement cardiovasculaire, infection au VIH, rémission cancer, décès, etc.) et au moment de la survenue de l’événement (ex : 1 an après le début des traitements).

Question 16

Quel peut être le bénéfice d’une situation clinique où l’on peut “modifier” l’incidence?

Answer 16

Dans certaines situations cliniques, le bénéfice d’une intervention est de retarder l’événement d’intérêt. Par exemple, les patients en phase terminale vont tous être décédés en moins de 2 mois. Par contre, un traitement bénéfique pourrait prolonger la survie à 9 mois. Pour capturer ce bénéfice, il est nécessaire d’avoir un CRP qui inclut le temps de survie. Si l’intérêt porte seulement sur la survenue (et non le temps) alors ce CRP devient dichotomique.

Question 17

Les études qui utilisent un CRP d’incidence ont certaines particularités qui les distinguent des autres, expliquez

Answer 17

Pour des raisons éthiques, logistiques, et économiques, le suivi des participants ne pourrait pas se faire sur une assez longue période de temps (ex : 30 ans) et/ou jusqu’au décès du participant. Le suivi des participants aura donc une durée maximale, après laquelle l’étude se terminera. Cet arrêt de suivi sous-entend 2 groupes de participants :

1. Un groupe dont le CRP est survenu avant la fin de l’étude
2. Un groupe dont le CRP n’est pas survenu avant la fin de l’étude

Question 18

Dans les CRP “incidence” pour le groupe 2 dont le CRP n’est pas survenu avant la fin de l’étude, comment appelle-t-on cette coupure?

Answer 18

Les participants non infectés à la fin de l’étude (participants du groupe 2) pourraient toutefois le devenir par la suite.

Pour ces participants,
l’information d’intérêt est qu’ils sont VIH-négatifs après 5 ans. Cette coupure dans le suivi s’appelle une censure administrative (données avec censure). La majorité des essais cliniques avec un CRP d’incidence ont des censures.

Question 19

Qu’est-ce que le CRP ordinale?

Answer 19

Une variable ordinale exprime le rang; c’est l’ordre qui confère une information, non la valeur.

Question 20

Donnez un exemple de CRP ordinale

Answer 20

Par exemple, le stade d’un cancer décrit l’étendue de la maladie dans le corps. On utilise souvent 4 stades pour le cancer. Le stade 1 désigne typiquement une tumeur unique de petite taille, le stade 2 un volume plus important, le stade 3 un envahissement des ganglions lymphatiques et/ou des tissus avoisinants, et le stade 4 une étendue plus large dans l’organisme sous forme de métastases.

Les chiffres 1, 2, 3, 4 n’ont pas d’information numérique; en fait, on pourrait utiliser les chiffres 0, 2, 5, et 10. Par contre, l’ordre ou le rang est important; 4 est un stade pire que 3, etc. L’information sur le rang peut être utilisée au niveau statistique.

Question 21

Qu’est-ce que le CRP catégorielle?

Answer 21

L’ordre (le rang) ainsi que la valeur ne confèrent aucune information pour une variable catégorielle. Cette variable est qualitative, pas quantitative. À noter qu’une variable catégorielle avec seulement 2 catégories est une variable dichotomique. Il est relativement rare que le CRP d’une étude clinique soit de cette nature. L’exemple classique d’une variable catégorique est le groupe sanguin (0, A, B, et AB).

Question 22

À noter qu’une variable catégorielle avec seulement 2 catégories est

Answer 22

Une variable dichotomique

Question 23

Pourquoi est-ce que le CRP va influencer le type de réponse qui peut être donnée à la question de recherche?

Answer 23

Le CRP va influencer le type de réponse qui peut être donnée à la question de recherche clinique. Ceci principalement parce que les mesures résumées sur l’ensemble des patients varieront selon la nature du CRP.

Par exemple, on peut utiliser une proportion pour un CRP dichotomique (ex : proportion de patients dont le traitement a été un succès) et une moyenne pour un CRP continu (ex : moyenne de tension artérielle systolique).

Question 24

La réponse désirée à la question de recherche clinique est généralement quantitative ou qualitative?

Answer 24

Il est relativement rare que la réponse désirée à la question de recherche clinique soit un simple oui ou non (Efficace, oui ou non? Sécuritaire, oui ou non?).

La réponse sera quantitative; l’amplitude (ampleur, taille) de l’effet sera estimée (et souhaitée).

Selon l’amplitude, on pourra déduire une réponse qualitative (est-ce que le traitement est efficace? oui/non), mais clairement l’amplitude de la réponse est importante pour la pratique clinique. De plus, la réponse va dépendre du critère de résultat principal (CRP) utilisé.

Question 25

Est-ce que la réponse dépend du CRP utilisé?

Answer 25

OUI

Exemple de VIH et de HTA

Question 26

Typiquement, les réponses aux questions de recherche sont..

Answer 26

Typiquement, les réponses sont des mesures résumées (ex : moyennes) du critère de résultat principal évaluées pour chaque intervention et comparées à l’aide d’une différence (ou d’un rapport dans certaines situations). L’idée est relativement simple si la différence est nulle; réponse nulle, il n’y a pas d’évidence que les interventions soient différentes au niveau du critère de résultat principal.

Question 27

La réponse à la question de recherche est une différence entre les groupes, quels sont les types de différence?

Answer 27

Différence d’incidences, de moyennes et de proportions

Question 28

La réponse à la question de recherche est une différence entre les groupes, qu’est-ce que la différence d’incidences? + exemple

Answer 28

Lors du suivi du participant après le recrutement, on mesure la survenue d’un ou plusieurs événements spécifiques pour chacune des interventions, après quoi on les compare.

On mesure l’incidence des événements pour chacune des interventions.

L’unité de cette mesure est le nombre d’événements (ex : décès, survenue d’un cancer, infection au virus, etc.) par personne- année.

Par exemple, si on suit 100 participants VIH-négatifs au début de l’étude, et qu’après un an, 10 participants sont infectés au VIH, l’incidence du VIH est de 10 infections pour 100 personnes-années. L’incidence est aussi appelée le taux d’incidence.

Question 29

La réponse à la question de recherche est une différence entre les groupes, qu’est-ce que la différence de moyennes? + exemple

Answer 29

Après une période suivant le recrutement, on mesure quantitativement une variable biologique (ex : tension artérielle, cholestérol, etc.). L’unité de cette mesure hérite de l’unité de la variable biologique (mm Hg pour la tension artérielle). La moyenne sur tous les patients est calculée pour chacune des interventions et ces moyennes sont comparées

Question 30

La réponse à la question de recherche est une différence entre les groupes, qu’est-ce que la différence de proportions? + exemple

Answer 30

Après une période suivant le recrutement, on mesure quantitativement une variable biologique dichotomique (ex : succès/échec au traitement, selon une définition spécifique).

Cette mesure est une proportion. La proportion sur tous les patients est calculée pour chacune des interventions et ces proportions sont comparées.

Par exemple avec un ECR avec 2 groupes, un avec un traitement expérimental et l’autre un placebo. Si le CRP est le décès (CRP dichotomique), la différence de proportions est la différence entre la proportion de décès observé dans le groupe expérimental et la proportion de décès observée dans le groupe placebo

Question 31

Typiquement, pour les incidences, on utilise ___________ des incidences au lieu de ___________

Answer 31

À noter que typiquement pour les incidences, on utilise le rapport des incidences au lieu des différences. Si ce rapport est « 1 », il n’y a pas d’évidences que les interventions sont différentes au niveau du critère de résultat principal. Pour les incidences, il est statistiquement plus simple de quantifier l’incertitude statistique avec le rapport qu’avec la différence.

Question 32

Quelle est la différence entre le taux d’incidence et la proportion? (2 concepts souvent confondus)

Answer 32

Le taux d’incidence n’est pas une proportion.

Pour revenir à l’exemple avec 10 infections par 100 personnes-années, nous avons bien 10 % des participants (10 sur 100) qui sont infectés en 1 an : le nombre de cas cumulés sur 1 an divisé par le nombre de participants au départ.

Par contre, le calcul précis d’une incidence utilise le temps où les événements surviennent (ex : participant numéro #4 s’infecte 1 mois après le recrutement).

On voit l’importance de cette distinction pour des événements qui vont arriver sur tous les participants éventuellement et des suivis très longs. Par exemple, si l’événement d’intérêt est le décès/survie, éventuellement, tous les patients décèdent. Si bien qu’en proportion, on obtient 100 % de décès pour chacune des interventions. Par contre, la survie peut être beaucoup plus longue dans un groupe que dans l’autre (le bénéfice d’une des interventions).

Question 33

Qu’est-ce qu’une incidence cumulée?

Answer 33

On désigne une incidence cumulée lorsqu’on cumule les événements sur une période de temps et qu’on utilise une proportion pour résumer l’information. L’incidence cumulée possède toujours une unité de période (ex : proportion de survie à 5 ans pour un cancer). L’incidence cumulée est une proportion. La proportion de l’exemple sur la tension artérielle n’a pas d’unité de période.

Question 34

Le taux d’incidence est souvent représenté par quoi?

Answer 34

Le taux d’incidence est souvent présenté avec le signe % mais ce n’est pas une proportion. Le signe % est un raccourci pour indiquer : “pour 100 personne-années”.

Question 35

La relation entre l’incidence et la prévalence dans une population est complexe, expliquez

Answer 35

L’incidence peut varier dans le temps ainsi que la prévalence. L’incidence peut augmenter dans le temps tandis que la prévalence peut diminuer (ex : si on introduit de nouveaux traitements dans la population). Paradoxalement, l’incidence peut diminuer dans le temps et la prévalence augmenter (ex : si les nouveaux traitements augmentent la survie).

Question 36

VRAI OU FAUX : Le taux d’incidence est toujours <100%

Answer 36

FAUX
L’incidence peut varier dans le temps ainsi que la prévalence. L’incidence peut augmenter dans le temps tandis que la prévalence peut diminuer (ex : si on introduit de nouveaux traitements dans la population). Paradoxalement, l’incidence peut diminuer dans le temps et la prévalence augmenter (ex : si les nouveaux traitements augmentent la survie).

Question 37

Pour un ECR, c’est l’incidence ou l’incidence cumulée qui est le plus difficile à réaliser?

Answer 37

Les ECRs dont l’objectif est l’incidence cumulée sont typiquement plus difficile à réaliser.

En gros, si on s’intéresse à la survie 5 ans après le début d’un traitement anti-cancer, on devra suivre tous les patients au minimum 5 ans après le début des traitements. Comme il n’est pas possible de recruter tous les patients d’une étude la même journée, l’étude sera très longue. Par exemple, si ça prend 3 ans pour recruter les patients de cette étude, l’étude va durer au minimum 8 ans car le dernier patient recruté devra être suivi 5 ans.

Si l’objectif est plutôt une comparaison de taux d’incidences, on peut réaliser l’étude beaucoup plus rapidement.

Question 38

DEsign des essais cliniques, quels sont les 3 designs d’étude fréquemment utilisés?

Answer 38

Essai clinique randomisé et contrôlé avec 2 groupes parallèles

Essai clinique randomisé et contrôlé avec > ou = 3 groupes parallèles

Essai clinique croisé

Question 39

Qu’est-ce que le design : essai clinique randomisé et contrôlé avec 2 groupes parallèles?

Answer 39

Ce design d’étude est le plus utilisé en pratique. Il consiste à comparer 2 interventions, dont une est l’intervention d’intérêt (ex : nouveau traitement expérimental) et l’autre est l’intervention contrôle (placebo ou contrôle actif). L’allocation des traitements aux participants se fait aléatoirement (randomisation).

Question 40

Qu’est-ce que le design : essai clinique randomisé et contrôlé avec > ou = 3 groupes parallèles?

Answer 40

-Extension du design 1 où l’essai clinique évalue 3 interventions (ou plus) : 2 interventions expérimentales versus un placebo.

Question 41

Donnez un exemple d’essai clinique randomisé et contrôlé avec > ou = 3 groupes parallèles

Answer 41

Dans cet ECR, le traitement standard est : (Ibuprofène + Placebo).

Les deux traitements expérimentaux sont : (Morphine + Ibuprofène) et (Morphine + Placebo).

Les deux objectifs principaux de cette étude était (1) de comparer le traitement (Morphine + Ibuprofène) au traitement (Ibuprofène + Placebo) et (2) de comparer le traitement (Morphine + Placebo) au traitement (Ibuprofène + Placebo).

Un objectif secondaire est de comparer les deux traitements avec de la morphine : (Morphine + Placebo) versus (Morphine + Ibuprofène).

À noter qu’afin d’assurer le masquage des traitements, on doit inclure un placebo aux traitements avec un seul traitement. Il n’est pas possible de masquer le traitement Ibuprofène seul et le traitement Morphine seul avec un groupe avec deux traitements (Morphine + Ibuprofène).

Question 42

Qu’est-ce que le design : essai clinique croisé?

Answer 42

Nous verrons dans les sections subséquentes l’importance de créer des groupes comparables pour les designs 1 et 2.

La comparabilité se situe au niveau de la similarité des groupes recevant une intervention ou l’autre : même âge, même statut socio-économique, même présentation clinique, etc. Cette comparabilité est obtenue à l’aide de la randomisation. Alternativement, pour un patient donné, le meilleur comparateur est lui-même.

Le design 3 utilise chaque patient comme son propre contrôle. Avec ce design :
-Chaque patient est exposé à plus d’une intervention

-Dans le cas de 2 interventions, chaque patient est exposé aux 2 interventions, une après l’autre (2 périodes de temps)

-Une période de sevrage est nécessaire afin d’éliminer tous les effets (néfastes ou bénéfiques) d’une intervention avant de débuter une autre intervention

-L’ordre dans lequel un patient reçoit les interventions est randomisé (placebo avant expérimentale ou expérimentale avant placebo). Ceci est différent des designs 1 et 2 où l’allocation des traitements aux participants est randomisée.

Question 43

Pourquoi est-ce que le design d’essai clinique croisé ne peut pas être utilisé avec des critères de résultats “terminaux” comme le décès ou l’infection au VIH?

Answer 43

À noter que le design 3 ne peut pas être utilisé avec des critères de résultats « terminaux » (comme le décès ou l’infection au VIH) car le patient doit revenir à son état initial après la période de sevrage. Puisque le patient doit revenir à son état initial après le sevrage, le design 3 ne peut pas être utilisé lorsque les traitements ont le potentiel de guérir complètement le patient. Ces contraintes peuvent paraître très limitatives mais il y a plusieurs conditions médicales pour lesquelles ce design est approprié (ex : tension artérielle).

Question 44

Quel est le design le plus utilisé en pratique?

Answer 44

Essai clinique randomisé et contrôlé avec 2 groupes parallèles

Question 45

Quel est le processus de sélection dans l’ECR typique?

Answer 45

Il n’y a pas de processus de sélection dans l’ECR typique.

Plutôt des critères d’inclusions et d’exclusions qui vont déterminer les participants éligibles pour inclusion dans un ECR.

Typiquement, un clinicien approche un patient potentiellement éligible et détermine s’il est intéressé à participer à un ECR. S’il est intéressé, on détermine s’il est éligible et qu’il satisfait les critères d’inclusion et d’exclusion de l’ECR.

Question 46

Si un patient est éligible pour un ECR que doit-on faire?

Answer 46

Si éligible, on doit faire un consentement éclairé ce qui revient à expliquer au patient les risques de participer à l’ECR et lui donne l’implication de sa participation (tests qui seront fait, visites à la clinique, durée de la participation, etc).

En bout de ligne, c’est le patient qui décide s’il va participer ou non à l’ECR. C’est une grave faute professionnelle pour un clinicien de forcer la participation d’un patient dans un ECR.

Question 47

Qu’est-ce qui va créer des groupes pour l’ECR?

Answer 47

Les patients éligibles avec consentement éclairé qui ont accepté de participer sont randomisés aux interventions (selon le design) et c’est la randomisation qui va créer des groupes en moyenne comparables

Question 48

Est-ce qu’un patient doit participer à l’ECR jusqu’à la fin?

Answer 48

On ne peut pas forcer un patient de participer à un ECR. De plus, un patient peut se retirer d’un ECR n’importe quand et peut même exiger qu’on détruise et efface ses données (ce qui arrive en pratique)

Question 49

Pouvons-nous payer les patients pour leur participation à un ECR?

Answer 49

Non (inducement)

Question 50

Est-ce que la randomisation crée toujours des groupes balancés?

Answer 50

La randomisation ‘fonctionne’ presqu’assurément en terme de bien balancer les groupes en créant des groupes comparables et ainsi éliminer le risque des biais de confusion. Mais ce n’est pas une garantie et quelques fois nous sommes malchanceux et la randomisation peut créer des groupes débalancés.

Question 51

Donnez un exemple d’ECR avec des groupes débalancés

Answer 51

ECR Mobydick

La randomisation a créé 2 groupes (voir Table 1) avec une importante différence dans la modalité d’accouchement où 70% des femmes du groupe actif ont accouché par césarienne comparativement à 55% dans le groupe placebo. Ceci a eu des implications majeures dans l’analyse car il y avait un fort risque de biais de confusion malgré la randomisation.

Question 52

La randomisation pour déterminer les groupes d’ECR est exécutée de quelle façon?

Answer 52

La randomisation est exécutée selon le plan d’allocation.

Par exemple, si on désire 2 groupes avec le même nombre de patient/participants on utilise une allocation 1A : 1B où un participant à une chance sur 2 de recevoir le traitement A (allocation qu’on appelle 1 :1). Ceci est équivalent à faire pile ou face avec une pièce de monnaie.

En pratique, on doit démontrer aux organismes réglementaires (ou aux réviseurs des revues médicales) que l’acte de randomisation était aléatoire. On doit en faire la preuve (ce qui exclue l’utilisation d’une pièce de monnaie). On utilise différentes techniques pour ‘prouver’ que l’allocation des participants aux traitements était vraiment aléatoire (sujet hors de la portée de ce cours). Il n’est pas nécessaire d’obtenir exactement la moitié des participants dans chaque groupe car il y a très peu de gain en terme de puissance statistique (la puissance d’un ECR sera discutée dans les modules subséquents).

Question 53

Qu’est-ce que l’allocation K:1?

Answer 53

Dans le cas de 2 groupes, l’allocation K:1 peut être utilisée avec K qui est rarement > 4.

Question 54

Qu’est-ce que l’allocation K = 1:1?

Answer 54

Implique que la randomisation va former 2 groupes avec (environ) le même nombre de participants dans chaque groupe

Question 55

Qu’est-ce que l’allocation k=2?

Answer 55

Avec K=2 (allocation 2:1), implique que la randomisation va former 2 groupes dont les 2/3 se retrouvent dans un groupe et l’autre 1/3 se retrouve dans l’autre groupe.

Question 56

Quelle est l’allocation la plus efficace?

Answer 56

En général, K=1 est l’allocation la plus efficace qui requiert le moins de patients.

Par contre dans certains contextes, on désire avoir plus de patients ayant expérimentés le traitement actif.

Par exemple pour des objectifs secondaires de pharmacocinétique/pharmacodynamique, les patients sur le groupe placebo ne contribuent aucune information. Dans ce contexte, il est souhaitable d’avoir une plus grande proportion de patients sur le traitement actif.

Question 57

Est-ce que le personnel qui recrute connaît l’allocation? Pourquoi? + exemple

Answer 57

En pratique l’allocation est dissimulée (masquée ou cachée), c’est à dire que le personnel qui recrute les participants/patients ne connaissent pas les allocations futures.

Ceci afin d’éviter la sélection de patients plus aptes à répondre aux traitements.

Par exemple, un clinicien qui recrute un patient sachant que la prochaine allocation est le traitement placebo pourrait être influencé à retarder le recrutement afin de faire bénéficier son patient du traitement actif. De plus, les ‘bons’ systèmes de randomisation ne permettent pas d’annuler une randomisation et ainsi empêchent de ré-randomiser un patient afin d’obtenir le traitement voulu par le clinicien.

Question 58

Les ECRs masquent quoi d’autres que les allocations?

Answer 58

En plus de cacher les allocations, les ECRs utilisent souvent le masquage des traitements c’est à dire que les traitements sont identiques en tous points sauf pour le contenu ; identique au niveau du contenant, étiquette, quantité, couleur, et apparence. Le goût est parfois difficile à reproduire (ex : gélule d’huile de poisson).

Question 59

L’allocation est anonymisée où l’information sur le contenu :

Answer 59

-n’est pas transmise aux patients (ECR à simple insu)

-n’est pas transmise aux patients, aux cliniciens, et au personnel de l’étude (ECR à double insu)

-n’est pas transmise aux aux patients, aux cliniciens, au personnel de l’étude, et au statisticien qui fera les analyses (ECR à triple insu).

Question 60

Le masquage permet quoi?

Answer 60

Le masquage permet d’éviter principalement le biais d’information

Question 61

Pourquoi est-ce qu’il n’est pas toujours possible de masquer les interventions?

Answer 61

Il n’est pas toujours possible de masquer les interventions. Par exemple, si on désire comparer la chirurgie pour une hernie discale à un traitement de physiothérapie. Le masquage n’est pas possible.

Dans ce cas, on dit que l’ECR est ouvert (en anglais “open label”). Clairement, les ECRs ouverts sont plus susceptibles à des biais d’informations

Question 62

Comment est-ce que le pharmacien sait quel traitement il doit préparer?

Answer 62

Typiquement en pratique lorsqu’il y a masquage, le personnel qui exécute une randomisation obtient un numéro de séquence sans information qui est transmis au pharmacien.

Le pharmacien consulte la liste de randomisation et prépare le traitement qui sera donné au patient.

Le contenant, l’étiquette, la quantité, la couleur, et l’apparence ne permettent pas de différencier les différentes traitements de l’étude.

À noter qu’il peut être très difficile de produire des placebos (et très coûteux également).

Question 63

Quel est le but du masquage de l’analyste? (Triple insu)

Answer 63

Le masquage de l’analyste (triple insu) a pour but d’éviter la subjectivité dans les analyses (sujet qui sera discuté dans les modules subséquents).

Question 64

Le biais est une erreur _____, tandis que la précision (variabilité) est une erreur ______

Answer 64

Le biais est une erreur systématique, tandis que la précision (variabilité) est une erreur aléatoire

Question 65

Le biais systématique peut s’illustrer par quoi?

Answer 65

Le biais systématique s’illustre par un instrument qui donne de fausses mesures; par exemple, un tensiomètre qui sous-estime systématiquement les mesures de tension artérielle ou un test de détection du VIH qui donne des résultats faux-positifs.

Question 66

VRAI OU FAUX : Avec des instruments de mesure du CRP précis et sans biais, la réponse à la question de recherche clinique ne sera pas biaisée

Answer 66

FAUX

Même avec des instruments de mesure du CRP précis et sans biais, la réponse à la question de recherche clinique peut tout de même être biaisée.

Comme nous l’avons vu, cette réponse est obtenue en comparant l’expérience de deux groupes (expérimental vs placebo/contrôle actif). La réponse peut être biaisée si les deux groupes ne sont pas comparables au niveau d’un ou de plusieurs facteurs. En gros, lorsqu’on compare les groupes, il faut comparer des pommes avec des pommes et des oranges avec des oranges

–> Biais de confusion

Question 67

La précision dépend de quoi?

Answer 67

Cette précision dépendra de plusieurs sources de variabilité, dont la plus importante se situe au niveau des patients/participants de l’étude.

Question 68

Quels facteurs peuvent influencer la précision?

Answer 68

-Le design de l’étude
-La nature du CRP (dichotomique ou continu ou temps d’incidence)
-L’approche analytique, etc.

Typiquement, on augmente la précision en augmentant la taille d’échantillon (le nombre de participants dans l’étude). À noter qu’augmenter la taille d’échantillon (et donc la précision) ne diminue pas les biais. On peut obtenir une réponse précise mais biaisée comme la cible de droite.

Question 69

Est-ce plus difficile d’augmenter la précision ou de minimiser les biais?

Answer 69

En pratique, il est beaucoup plus difficile de minimiser les biais que d’augmenter la précision

Question 70

Les biais et la précision d’une réponse dans une étude servent à quoi?

Answer 70

Les biais et la précision d’une réponse dans une étude servent à qualifier la validité interne de l’étude : la validité interne d’une étude sera qualifiée d’excellente si la réponse est précise et pas biaisée. Par contre, une étude a une faible validité interne si la réponse est imprécise et/ou il y a plusieurs potentiels pour des biais.

Question 71

Quels sont les 3 types de biais?

Answer 71

Confusion, information et sélection

Question 72

Qu’est-ce que le biais de confusion?

Answer 72

Erreur systématique induite dans la réponse par un facteur de confusion. Ce facteur satisfait aux 3 conditions suivantes :

-le facteur est associé au CRP
-le facteur est associé aux interventions/traitements
-le facteur n’est pas causé par les interventions

Les 3 conditions doivent être présentent pour un biais de confusion potentiel MAIS il se peut que les conditions soient présentes, mais qu’il n’y ait pas de biais de confusion

Question 73

Comment prévient-on les biais de confusion?

Answer 73

On évite les biais de confusion principalement par la randomisation, où les interventions sont attribuées de façon aléatoire aux participants. C’est cette randomisation, manipulation des interventions, qui distingue les études observationnelles des études expérimentales

La randomisation prévient l’association entre les facteurs de confusion et le groupe. Sans cette association, il ne peut pas y avoir de biais de confusion, car une des 3 conditions n’est pas présente.

Question 74

Qu’est-ce que le biais d’information?

Answer 74

Erreur systématique causée par la mesure incorrecte du CRP

Question 75

Comment est-ce que le biais d’information peut-il être évité?

Answer 75

Ce biais est évité en standardisant toutes les méthodes pour mesurer les variables cliniques et non cliniques d’une étude. Mais ceci n’est pas suffisant pour prévenir le biais d’information.

Question 76

Donnez un exemple de biais d’information

Answer 76

Par exemple, un ECR avec contrôle placebo utilise une intervention expérimentale avec des effets indésirables connus et modérés.

Étant donné que le placebo est inerte, les participants du groupe placebo ne devraient pas rapporter ces effets indésirables très spécifiques.

Le personnel de l’étude qui évalue les participants sera en mesure de déterminer qui reçoit le placebo, et si l’information est disponible, le participant saura lui aussi quelle intervention il reçoit.

Le fait de savoir que ces participants sont sur le placebo pourrait biaiser la mesure du CRP (bénéfice et innocuité sous- estimés).

Question 77

Dans les ECRs, comment évite-on les biais d’information?

Answer 77

Dans les ECRs, on évite ce type de biais par l’utilisation d’instruments de mesures valides et par l’allocation des interventions à l’aveugle ou à l’insu (simple ou double)

Simple aveugle indique que le participant ne sait pas l’intervention qu’il reçoit. Le placebo et l’intervention sont masqués où ils ont la même forme, couleur, posologie, etc.

En double-aveugle, le personnel de l’étude est également masqué. Afin d’éviter la situation de l’exemple précédent, les évaluations des participants sont faites de façon exhaustive et objective.

Question 78

Qu’est-ce qu’un biais de sélection?

Answer 78

Erreur systématique causée par la sélection des participants

Contrairement aux deux autres biais, ce type de biais n’influe pas sur la validité interne de l’étude mais plutôt sur la validité externe de l’étude

Question 79

Qu’est-ce qui prévient le biais de sélection?

Answer 79

La randomisation combinée au masquage des interventions ont pour but de prévenir le biais de sélection.

Le personnel de l’étude n’est pas en mesure de prédire (ou de déterminer) quel traitement sera donné (placebo ou actif) au prochain patient randomisé.

Ceci évite la sélection, par exemple, de participants plus susceptible de bien répondre au traitement.

Si la randomisation et le masquage sont déficients, la sélection des patients par le personnel pour l’allocation des patients aux interventions peut créer un biais de sélection et peut donc influer sur la validité interne de l’étude.

Question 80

Quelle est la différence entre la validité interne et externe?

Answer 80

Dans un ECR, si la réponse est non biaisée et précise = excellente validité interne = réponse valide obtenue avec cet ECR

Validité externe est conditionnelle à la validité interne

Plus il y a de critères d’exclusions dans un ECR, plus la validité externe sera affectée (les ECRs pragmatiques minimisent les critères d’exclusions et ce dans le but spécifique de maximiser la portée des résultats afin d’améliorer la généralisation et la validité externe)

Question 81

Dans quel cas peut-on avoir une validité interne excellente ou faible?

Answer 81

Dans un ECR avec masquage bien exécuté, le risque d’un biais de sélection et de confusion sont très faibles ou inexistants. Si l’ECR est bien exécutée et qu’il n’y a pas de perte au suivi (ou presque pas), les groupes créés par la randomisation sont comparables. L’ECR possède donc une bonne validité interne.

Par contre, si l’ECR est mal exécuté on peut avoir un biais de sélection (induit par les pertes au suivi) ce qui aura donc un impact sur la validité interne de l’ECR. Dans un ECR avec masquage bien exécuté, la sélection des patients induite par les critères d’inclusions et d’exclusions a un impact sur la validité externe.

Question 82

Dans un ECR sans aucun critère d’exlusion et des critères d’inclusions très larges, qu’en est-il de la validité?

Answer 82

Faible validité externe

Question 83

Comment en pratique peut-on tenir compte de l’erreur aléatoire étant donné qu’une seule étude sera réalisée?

Answer 83

Statistiquement, il est possible d’obtenir la précision d’une estimation ponctuelle à l’aide d’un intervalle qu’on appelle l’intervalle de confiance (méthode décrite dans les modules subséquents). Une réponse à une question de recherche doit absolument être présentée à l’aide d’un intervalle de confiance.

Question 84

Toute estimation ponctuelle doit être accompagnée de quoi?

Answer 84

La variation dans la réponse induite par l’erreur aléatoire peut être substantielle. Toute estimation ponctuelle doit être accompagnée d’une estimation par intervalle qui tient compte de l’erreur aléatoire (méthode décrite dans les modules subséquents).