MODULE 3

Question 1

Un ECR bien exécuté et de qualité donne des évidences sur quoi?

Answer 1

Un ECR bien exécuté et de qualité répond à une question de recherche spécifique. Il donne des évidences sur le lien de causalité entre l’exposition (intervention/traitement) et le CRP (la question) en plus de fournir une estimation de l’amplitude de ce lien (terminologie en anglais, « effect size »).

Question 2

Qu’est-ce que la mécanique 101?

Answer 2

Description de la mécanique de base d’un essai clinique randomisé de supériorité avec un design parallèle avec 2 groupes et un contrôle placebo à double-insu:

-Deux groupes de patients : groupe expérimental et groupe placebo

-Allocation aléatoire de l’intervention 1:1 (même nombre de patients dans chacun des groupes) Cette randomisation évite les biais de confusion en créant 2 groupes en moyenne ‘identiques’ (et donc comparables).

-À double insu

Ceci permet de réduire les biais associés aux effets anticipés des interventions (biais d’information).

Question 3

Dans les ECRs, est-ce que ce sont TOUJOURS les patients qui sont randomisés?

Answer 3

Typiquement, lorsqu’on recrute un patient dans un ECR, on doit décider dans quel groupe de traitement il sera affecté. La randomisation implique que cette affectation se fait de façon aléatoire. Dans la grande majorité des ECRs, ce sont les patients qui sont randomisés.

Mais dans certaines situations, il n’est pas possible de randomiser des patients.

Par exemple, l’ECR Prisma a randomisé une quarantaine d’hôpitaux au Québec car il n’était pas possible de randomiser les participantes de l’étude. L’intervention expérimentale de l’étude implique une implémentation de nouvelles pratiques cliniques au niveau de l’hôpital.

Question 4

Toutes les différences observées (efficacité ou innocuité) entre les deux groupes ne peuvent qu’être attribuable qu’à 3 effets:

Answer 4

1. À l’erreur aléatoire (voir simulation #4 du module précédent)
   et/ou
2. À l’intervention expérimentale (ex : l’intervention est bénéfique comparativement au placebo)
   et/ou
3. Présence de biais

-Pas nécessairement tous dans le même sens (par exemple, l’erreur aléatoire pourrait avoir amplifié le bénéfice d’un traitement efficace tandis que les biais l’ont réduit, mais pas nécessairement avec la même amplitude)

Question 5

Dans quel cas est-ce que la direction de l’effet de l’intervention est-elle quantifiable?

Answer 5

À noter qu’en absence de biais et avec une bonne précision; la direction de l’effet de l’intervention est quantifiable : elle est soit supérieure ou inférieure au placebo.

Question 6

L’erreur aléatoire se contrôle à quel moment?

Answer 6

L’erreur aléatoire se contrôle lors de la conception de l’ECR (principalement par une sélection appropriée de la taille d’échantillon). Si le contrôles des biais est efficace, il ne reste que l’effet de l’intervention

Question 7

Si aucune différence n’est observée entre les 2 groupes, ce résultat peut être attribuable à quoi?

Answer 7

Aux mêmes 3 effets que si on avait une différence (erreur aléatoire, présence de biais, effet de l’intervention)

–> Si le contrôle des biais est efficace, l’effet de l’intervention était en mesure de s’exprimer; mais étant donné qu’aucune différence n’a été observée, le lien de causalité n’est pas établi

Question 8

Pourquoi doit-on s’assurer que les groupes soient encore comparables une fois l’étude complétée?

Answer 8

Une fois l’étude complétée, il faut vérifier que les groupes soient encore comparables.

Les décès, les données manquantes, et les autres pertes au suivi (ex : participants qui se retirent de l’étude, qui déménagent vers une autre province/pays, etc.) vont créer une attrition : le groupe de participants randomisés est possiblement différent du groupe de participants disponibles pour les analyses à la fin de l’étude.

Cette attrition, plus particulièrement si elle est importante, peut influer la comparabilité des groupes et causer des biais de confusion.

Question 9

Le contexte des pertes dans un ECR peut générer quoi? Donnez 2 exemples

Answer 9

Le contexte des pertes au suivi peut être différent et générer également un bias de sélection.

Par exemple, un clinicien qui sélectionne les patients à exclure durant le suivi sur la base qu’ils ne répondent pas bien aux traitements peut créer un biais de sélection.

Alternativement, un patient peut décider de quitte l’étude.

Dans un cas c’est le clinicien qui sélectionne les patients à exclure dans l’autre cas ce sont les patients qui décident de quitter l’étude. Ces différents types de pertes au suivi peuvent se retrouver dans le même ECR et générer des biais de sélection et de confusion

Question 10

Lorsque la randomisation réussi à créer des groupes comparables, on dira que l’ECR est?

Answer 10

Balancé au recrutement

Question 11

VRAI OU FAUX : La randomisation contrôle seulement les biais associés aux facteurs connus

Answer 11

FAUX

Plus encore, la randomisation balance non seulement les variables mesurées dans l’étude mais également les variables non mesurées.

Question 12

Donnez un exemple qui démontre que la randomisation balance les variables mesurées et les variables non mesurées

Answer 12

Par exemple, vous avez complété un ECR dont les résultats sont publiés. Quelques années plus tard, on découvre un nouveau facteur pronostique fortement associé au CRP utilisé dans votre ECR ; facteur qui n’a pas été évalué dans votre ECR.

Est-ce qu’il y a un risque de biais de confusion causé par ce facteur dans votre ECR?
Si votre ECR était très bien balancé sur toutes les variables mesurées au recrutement, il est fort probable que ce nouveau facteur (si il avait été mesuré) aurait été balancé également. Le risque de biais est donc très faible.

Question 13

VRAI OU FAUX : Ce qui est important c’est la comparabilité des groupes lors du recrutement en début d’étude

Answer 13

FAUX
c’est la comparabilité des groupes comparés dans les analyses sur le CRP (avec les patients disponibles pour cette analyse) et non la comparabilité lors du recrutement en début d’étude. Clairement si il n’y a aucune attrition, les patients recrutés sont tous disponibles pour les analyses.

Question 14

Plus on randomise de patients/participants, plus les chances d’un débalancement sont entre les groupes sont..

Answer 14

Faibles

Question 15

Pourquoi dit-on que la réponse à la question de recherche est une moyenne?

Answer 15

Les groupes sont en moyenne comparables, mais clairement, les participants de chacun des groupes sont différents.

La réponse à la question de recherche est donc une moyenne, car dans chacun des groupes certains participants vont bien répondre à l’intervention, d’autres auront des bénéfices mineurs, et d’autres encore aucun bénéfice. Mais en moyenne, si l’intervention est bénéfique, la réponse sera plus favorable dans le groupe expérimental.

Question 16

Quel est le but de la médecine personnalisé?

Answer 16

-Donner une réponse à la question de recherche spécifique à un individu
-Identifier des traitements spécifiques et/ou à cibler des stratégies de prévention et de traitement compte tenu des caractéristiques uniques d’un individu en particulier

Question 17

Plusieurs auteurs décrivent un ECR comme faux négatif si..

Answer 17

Un ECR n’obtient pas d’évidences statistiquement significatives

Question 18

Plus l’erreur aléatoire est grand, plus..

Answer 18

Plus il y a de potentiel d’avoir un résultat faux négatif

Question 19

Si aucune idfférence n’est observée et l’étude est de qualité, on va suspecter..

Answer 19

Notre conclusion va dépendre de l’ampleur de l’erreur
aléatoire et de la possibilité de présence de biais.

Mais plus l’erreur aléatoire est grande plus il y a de
potentiel d’avoir un résultat faux négatif.

Mais lorsqu’on construit le design d’un ECR, on essaie de justement contrôler cette erreur aléatoire pour quelle ne soit pas trop grande.

Donc en pratique si aucune différence n’est observée et l’étude est de qualité, on va plutôt suspecter que si l’intervention est efficace, l’ampleur de cette efficacité est faible ou modeste

Question 20

Un ECR faux positif implique quoi?

Answer 20

À l’inverse, un ECR faux positif implique un ECR qui obtient des évidences statistiquement significatives mais où on suspecte la présence de biais et/ou on commet l’erreur de type I.

Question 21

Que peut-on utiliser pour déterminer si une association est un lien de causalité ou non?

Answer 21

Les critères de Bradford Hill

Question 22

Quels sont les 8 critères de Bradford Hill?

Answer 22

1. Relation temporelle
2. Amplitude de la réponse/force de l’association
3. Spécificité de l’association
4. Effet dose-réponse
5. Stabilité de l’association
6. Plausibilité biologique
7. Cohérence
8. Preuve expérimentale

Question 23

Relation temporelle

Answer 23

Cela signifie que l’exposition précède la maladie. Dans le cas d’un ECR, ceci est assuré par le suivi prospectif des participants/patients et le début des interventions après la randomisation.

Question 24

Amplitude de la réponse/Force de l’association

Answer 24

Si l’amplitude de l’association entre l’exposition et la maladie est suffisamment importante, les biais et la précision ont potentiellement moins d’impact. À noter que l’association entre le tabac et le cancer du poumon est excessivement forte, ce qui a contribué très tôt à identifier le tabagisme comme une des causes du cancer du poumon. Même s’il y a quelques biais et imprécisions, leurs amplitudes sont relativement faibles par rapport à l’amplitude de l’association.

Question 25

Spécificité de l’association

Answer 25

Si on démontre que la maladie est prédit par un facteur primaire, ceci ajoute de la crédibilité de la relation causale. Ce critère ne fait pas l’unanimité dans la communauté scientifique médicale, car une maladie peut avoir multiples étiologies et un traitement multiples effets

Question 26

Effet dose-réponse

Answer 26

Plus l’exposition est intense, plus le risque augmente (ex : tabac et cancer du poumon). Dans un ECR, ceci fonctionne à l’inverse; le placebo est la dose minimale et l’intervention expérimentale la dose élevée. Si l’intervention est efficace, le risque de la maladie diminue plus la dose/l’exposition est élevée. Alternativement, pour l’innocuité, on observera potentiellement plus d’effets indésirables avec la dose élevée comparativement au placebo.

Question 27

Stabilité de l’association

Answer 27

On observe les mêmes associations avec d’autres populations/cohortes/études.

Question 28

Plausibilité biologique

Answer 28

Il existe un mécanisme biologique connu qui peut expliquer le lien causal

Question 29

Cohérence

Answer 29

On observe une cohérence avec les connaissances antérieures

Question 30

Preuve expérimentale

Answer 30

Les associations ont été obtenues avec des études avec des designs expérimentaux (ex : ECR).

Question 31

On regroupe les critères de Bradford Hill en 3 catégories, nommez les

Answer 31

1. Évidence directe : évidence provenant d’études avec de bonnes précisions et où les biais sont
   bien contrôlés (ECR ou études observationnelles)
2. Évidence mécanistique : évidence sur le processus qui lie l’intervention/l’exposition à la
   maladie
3. Évidence concomitante : évidence sur la reproductibilité et la similarité des résultats avec
   d’autres études dans d’autres populations

Question 32

Dans le contexte des ECRs, qu’est-ce qui définit la mesure d’association entre l’exposition et le CRP?

Answer 32

Les mesures d’association s’expriment de différentes façons selon la nature de la mesure d’exposition et de la mesure de la maladie.

Dans le contexte des ECRs, l’exposition est bien souvent de nature dichotomique (intervention expérimentale et placebo). C’est donc la nature du CRP (dichotomique, ordinal, catégorique, continu, ou temps d’incidence) qui définit la mesure d’association entre l’exposition et le CRP.

Question 33

Un rapport des taux d’incidence égal à 1, pas égale à 1 et 2 veut dire quoi?

Answer 33

Similairement, un rapport des taux d’incidence égal à 1 représente aucune association entre l’exposition et le CRP.

Un rapport ≠ 1 représente une association qui, en amplitude, varie selon la valeur du rapport.

Ainsi, un rapport de 2 implique que l’incidence est 2 fois plus grande dans un groupe que dans l’autre. La direction est donnée en déterminant si le rapport est < 1 ou > 1.

Question 34

Donnez un exemple d’association

Answer 34

Si un traitement expérimental est efficace ceci implique que les patients qui ont eu un succès au traitement ont tendance à être des patients du groupe expérimental. Ici les 2 variables sont le CRP (succès/échec du traitement) et la variable groupe (expérimental ou placebo). L’information sur une variable me donne de l’information sur l’autre variable: une association.

Question 35

VRAI OU FAUX : Lorsque nous n’avons pas de tendance, nous avons automatiquement une association

Answer 35

Dans le cas d’un traitement qui n’est pas efficace, on ne voit pas de tendance. Les patients avec un succès au traitement peuvent provenir aussi bien du groupe placebo que du groupe avec le traitement expérimental. Pas de tendance et donc pas d’association.

Question 36

Quel est le lien entre l’ampleur et l’association?

Answer 36

L’association peut être de différentes ampleurs. Une très forte association ou une relativement modeste implique une efficacité avec une ampleur très forte ou modeste, respectivement.

Question 37

Si on observe une association dans une étude avec un design expérimental, est-ce que ceci garantit que cette association est causale?

Answer 37

Également, si on observe une association dans une étude avec un design expérimental, ceci ne garantit pas que cette association est causale. Comme on a vu pour un ECR, cette association peut être causée par: l’erreur aléatoire et/ou l’intervention et/ou la présence de biais non contrôlés. Donc le critère de B- H sur des évidences provenant d’études avec designs expérimentaux n’est pas absolu au sens où les 7 autres critères sont également nécessaires.

Question 38

Les 8 critères B-H s’appliquent à quoi?

Answer 38

Les 8 critères de B-H s’appliquent aux études épidémiologiques (design non expérimental) et aux études avec design expérimental.

En fait, ces critères s’appliquent à chaque fois qu’on désire conclure qu’une association observée entre A et B est une évidence que A cause B. Il faut comprendre qu’une association provenant d’un seul ECR de phase III ne satisfait pas automatiquement le critère 8. Il faut confirmer le résultat avec une étude confirmatoire. Mais le critère 8 est defacto satisfait pour les ECRs de qualité dont les évidences ont été confirmées dans des études confirmatoires.

Question 39

VRAI OU FAUX. : La taille de l’échantillon diminue le risque de biais

Answer 39

La taille d’échantillon, cependant, ne diminue pas le risque de biais. La précision augmente avec la taille d’échantillon mais la taille d’échantillon n’a pas d’impact sur les biais.