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MMD2241 - ÉPIDÉMIO > MODULE 4 > Flashcards

MODULE 4 Flashcards

1
Q

Qu’est-ce qu’un essai clinique randomisé?

A

Étude expérimentale visant à évaluer l’efficacité (ou l’innocuité) d’un traitement ou intervention supposés conserver ou améliorer la santé, dans laquelle l’issue de santé est déterminée dans des groupes rendus différents par l’exposition des sujets.

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2
Q

Quelle caractéristique doit absolument avoir l’exposition dans un ECR?

A

Doit absolument avoir un potentiel bénéfique

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3
Q

Qu’est-ce que la population de référence?

A

Plus grosse population à laquelle on veut généraliser les résultats des phénomènes qu’on étudie.
On prend l’échantillon dans cette population de référence
Ex: Patients souffrant d’une forme modérément grave de COVID-19

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4
Q

À quoi sert une étude de phase 1?

A

Étude de tolérance
Volontaires sains, recevant compensation, pas de groupe contrôle
Très petites études, car on veut juste voir la toxicité, etc.

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5
Q

À quoi sert une étude de phase 2?

A

Étude pilote des conditions d’efficacité et des modalités thérapeutiques
Petit groupe de malades, pas de groupe contrôle

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6
Q

Un ECR est une étude de quelle phase?

A

3
Étude comparative

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7
Q

À quoi sert une étude de phase 4?

A

Étude “post-marketing”
Détection des effets secondaires rares, très grands groupes de malades

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8
Q

Les objectifs de l’ECR Doivent être formulés clairement dès le début de l’étude (et du rapport). Que doivent-ils contenir?

A

P: population de référence
I: intervention étudiée (“tx expérimental”, “exposition d’intérêt”, etc.),
C: exposition du groupe de comparaison: placebo, tx standard, soins habituels, etc.
O: issue principale (“outcome”)

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9
Q

Qu’est-ce qu’un cadre d’échantillonnage?

A

Population accessible qui sera échantillonnée pour l’étude (« study population »).
Ex: Patients de 7 hôpitaux Boston, avril-juin 2020
*Avant d’appliquer critères inclusion/ exclusion

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10
Q

Qu’est-ce qu’une population expérimentale?

A

Groupe homogène obtenu une fois les critères inclusion et
exclusion (critères d’éligibilité) appliqués
Ex:
Incl.: 19-85 ans, consentement oral, COVID, 2 parmi (fièvre, infiltrats, O2 appoint), inflammation, etc.
Excl.:++ O2, certains tx, diverticulite, etc.

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11
Q

Est-ce que la population expérimentale et les participants d’une étude sont les mêmes personnes?

A

Non.
Les participants sont ceux parmis la population expérimentale qui ont accepté de participer, donc l’éligibilité finale parfois déterminée seulement chez ceux qui acceptent de participer.

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12
Q

Pourquoi a-t-on besoin d’un groupe contrôle?

A

L’effet observé = la somme de tous les effets. Il est donc difficile de savoir quel partie de l’effet est réellement dû au traitement. On traite le groupe contrôle de la même manière que le groupe expérimental, sauf en ce qui concerne l’exposition d’intérêt. De cette manière on peut voir l’effet du traitement.
EN GROS: Isoler l’effet de l’exposition

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13
Q

Qui suis-je? Tendance innée des individus à répondre favorablement à n’importe quel traitement, quelle que soit son efficacité physiologique

A

Effet placebo

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14
Q

Qu’est-ce que l’effet du suivi médical ?

A

Le suivi des patients tel qu’on le retrouve dans les essais cliniques peut s’accompagner d’un effet bénéfique (effet « Hawthorne »)

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15
Q

Que veut-on dire par ‘‘effet du temps’’?

A

La condition médicale d’un patient peut évoluer dans le temps. Périodes de crises peuvent être suivies de périodes d’accalmie ou de rémission.
Ceci peut affecter les résultats de l’étude (groupe contrôle limite l’impact)

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16
Q

Pour que l’ECR soit valide, comment doivent être les groupes?

A

Doivent être « identiques », i.e. aussi similaires que possible en tous respects sauf le tx évalué.
= Randomisation

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17
Q

Qu’est-ce que la randomisation?

A

Processus destiné à assigner de manière aléatoire (au hasard) chaque participant à un groupe de tx
◼ Tous les participants ont la même chance (probabilité) d’être assignés à un tx en particulier.
◼ La probabilité d’un patient d’avoir une certaine assignation ne dépend pas de l’assignation des autres patients.
◼ Fait par ordinateur ou avec une table de nombres aléatoires

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18
Q

Vrai ou faux? Plus le nombre de participants est élevé, plus la randomisation sera efficace

A

Vrai

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19
Q

Quels sont les avantages de la randomisation?

A
  • Prévient la tentation consciente ou inconsciente de « choisir » les patients pour l’un ou l’autre des tx
  • Permet/aide à faire l’étude « à l’aveugle »
  • Confère de la rigueur à l’étude ECR
  • En moyenne, rend les groupes semblables en tous points (sauf pour l’intervention) et donc prévient la présence de facteurs de confusion
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20
Q

Qu’est-ce qu’un facteur de confusion?

A

Caractéristique/variable autre que l’exposition (ex: db)

  • Distribution diffère entre les groupes comparés (Groupe placebo plus diabétique que groupe contrôle)
  • Affecte l’issue (“est associée à”) (diabétiques décèdent + svnt de la COVID)
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21
Q

Quel est le meilleur moyen d’éviter les facteurs de confusion?

A

Radomisation

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22
Q

En présence d’un facteur de confusion, qu’est-il impossible de savoir?

A

Si la difference observée entre les groupes (“l’effet observé”) est due au tx, au facteur de confusion ou combinaison des 2

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23
Q

Pour rendre les groupes vraiment comparables, pourquoi ne pas simplement jumeler les sujets entre les groupes quant aux facteurs potentiels de confusion ?

A
  • On ne peut jumeler que pour des caractéristiques connues et mesurables. On ne connaît pas actuellement tous les facteurs de risque de la covid, on a pas toujours l’info d’avance
  • En randomisant, les 2 groupes sont comparables sur les variables connues, mais aussi inconnues
  • Plus il y a de caractéristiques (facteurs potentiels de confusion), moins le jumelage est faisable
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24
Q

Comment est déterminé le suivi durant un ECR?

A

Les chercheurs déterminent d’avance la forme du suivi

  • Étapes à dates fixes après la randomisation : Visites MD, examens et tests à l’hôpital, entrevue téléphonique, prises de sang, etc.
  • Doit être assez long pour permettre d’observer l’issue d’intérêt
    ◼ Perdus de vue (chez lesquels on ne pourra pas mesurer l’issue)
    ◼ Non-observants (interrompent ou modifient leur Rx).
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25
Quelle est la différence entre une issue principale vs secondaire?
**Principale (“primary outcome”):** * La variable réponse la + importante de l’étude. Mesure l’efficacité du tx * On doit pouvoir la mesurer chez tous les sujets randomisés (seuls les perdus de vue y échappent). * TOCILIZUMAB: Intubation (ou décès) **Secondaires:** * Variables reliées à l’efficacité ou aux effets secondaires. * TOCILIZUMAB: Interruption O2 appoint, admission USI, etc.
26
Vrai ou faux ? On peut mesurer l'effet secondaire d'un médicament en guise d'issue principale d'une ECR
**Faux** L'issue doit absolument être qqch de positif. L'issue secondaire peut être une issue néfaste ou bénéfique peu importe
27
Le suivi doit être strictement identique (nombre et durée des visites, appels téléphoniques, prélèvements, examens, etc.) et les issues mesurées exactement de la même façon dans tous les groupes. Pourquoi?
Afin d'éviter d'introduire des différences entre les groupes qui ne soient pas dues à l'intervention, mais plutôt à la façon d'observer les groupes **On veut évier les biais d'observation (biais d'information)**
28
Qu'est-ce qu'un biais d'information (biais d'observation) ?
* Distortion dans la comparaison des groupes qui résulte de la façon dont l’information sur les sujets est recueillie et utilisée pour déterminer l’issue (le résultat). * Tous les groupes ne sont pas « observés » de la même façon ou avec la même intensité. * Dans l’ECR, se produit principalement quand l’exposition des sujets est connue, ce qui peut altérer le jugement de celui qui observe et détermine le résultat. * Mesures subjectives sont plus susceptibles à de tels biais.
29
Le médecin modifie ses questions ou l’intensité de ses recherches pour trouver l’issue favorable (ou l’effet adverse) dans le groupe expérimental dépendamment de ses croyances. **Quel biais?**
Connaissance de l’exposition par l’évaluateur
30
Patient n’obtient pas de soulagement de la douleur parce qu’il sait (ou pense savoir) qu’il prend un placebo. OU Patient qui veut “plaire” aux investigateurs et répond favorablement si dans groupe expérimental et défavorablement si dans groupe contrôle **Quel biais?**
Connaissance de l’exposition par le participant
31
Quel est l'impact du biais d'observation?
Surestime l'effet réel du traitement
32
Comment prévenir les biais d'observation dans l'ECR?
* Issues objectives * Critères explicites pour déterminer/mesurer l’issue * Outils de mesure standards et valides * Suivi strictement identique et complet dans tous les groupes * **Suivi et mesures effectuées à l'aveugle**
33
Qu'est-ce qu'une étude à l'aveugle?
Méthode permettant de s’assurer que le suivi et l’évaluation des issues se fera exactement de la même façon dans tous les groupes. Consiste à « cacher » le tx reçu par chacun. * **Simple aveugle:** Participants aveugles donc rapportent objectivement leurs symptômes. * **Double aveugle (double-insu)**: Participants et investigateurs aveugles. Issues mesurées très objectivement. * **Essai ouvert**: Pour les expositions impossibles à cacher (p.ex. diète, exercices, formation, etc.)
34
Quel est l'effet de l'aveugle sur les participants ?
**Plus susceptibles**: D’adhérer au tx **Moins susceptibles:** * De répondre de façon biaisée, psychologiquement et/ou physiquement * De chercher des tx additionnels * De quitter l’étude
35
Quel est l'effet de l'aveugle sur les investigateurs ?
**Moins susceptibles:** * De transférer leur opinion aux participants * D’administrer les co-tx ou d’adjuster les doses différemment * De retirer des participants de l’étude * D’encourager ou décourager les participants à rester dans l’étude
36
Quel est l'effet de l'aveugle sur les évaluateurs ?
Moins susceptibles de mesurer les issues de façon biaisée, surtout avec issues subjectives
37
Que nous permet l'organigramme consort?
* Avoir une idée de la généralisabilité des résultats (est-ce que bcp de gens ont refusé) * Savoir s'ils ont tenté de faire l'étude à l'aveugle * Savoir quel type d'analyse ils ont utilisé * Évaluer la possible présence de biais de sélection
38
Qu'est-ce qu'un biais de sélection?
**Distortion** dans la comparaison des groupes qui peut résulter: * De la **façon dont les sujets sont choisis** pour l’étude; * Des **pertes au suivi** durant l’étude (sujets pour lesquels nous ne pouvons déterminer l’issue).
39
Dans les essais randomisés, à quoi est surtout lié le biais de sélection ?
**Pertes au suivi.** Si nombreuses et/ou déséquilibrées, possibilité de biais de sélection. (Théoriquement, se produit si les perdus de vue d’un groupe ne développent pas l’issue de santé à la même fréquence que ceux qui ne sont pas perdus de vue dans ce groupe, c.-à-d. l’attrition n’est pas indépendante de l’issue)
40
À partir de quel % de pertes au suivi peut-on dire qu'il y a possibilité de biais de sélection?
5% selon Cardin
41
Expliquez l'impact des perdus de vue
Surestime l'effet
42
Comment éviter les pertes au suivi?
* Resserrer les critères de sélection * Contacts fréquents avec participants * Récompense à chaque visite, indemnisation déplacements, etc. * Bien expliquer l’importance de ne pas quitter l’étude * Promesse d’informer le patient des résultats de l’étude, etc. * **Étude à l'aveugle = espoir**
43
Une fois l'étude terminée, que peut-on faire pour prévenir les biais de sélection?
Il est techniquement trop tard pour agir sur les perdus de vue mais on peut tenter de limiter l'effet * Comparer caractéristiques de base entre finissants et perdus de vue * Imputation: Issues continues: “Carrying forward”, valeur moyenne, imputation multiple ou Issues catégoriques: valeur défavorable (ou favorable) pour tous, “worst-case scenario” * Analyses de sensibilité pour estimer étendue du biais: **”Worst-case” scenario**
44
Dans un ER de l’efficacité du masque pour prévenir l’infection au SRAS-CoV-2, plusieurs participants n’observent pas les consignes. **Quel est l'effet ?**
Diminue la capacité de l'étude à détecter l'effet réel du traitement expérimental (↓ puissance) **Peu importe le type de non-observance, les groupes deviennent plus semblables quant à l'exposition**
45
Comment prévenir la non-observance?
* Population motivée; * Présentation réaliste des « tâches » requises lors du consentement * Contacts fréquents avec sujets; * Suivi de l’observance (p.ex. pill count); * Période d’essai afin d’éliminer les sujets “indisciplinés”; * **Étude à l'aveugle**
46
Vrai ou faux? La randomisation protège toujours contre les facteurs de confusion.
Généralement, mais pas toujours
47
Quelle est la première étape pour l'analyse des résultats?
**Regarder le tableau 1** * Est-ce que les caractéristiques entre le groupe contrôle et expérimental sont comparables? La randomisation a-t-elle fonctionné? * Si on voit des déséquilibres, est-ce que ce déséquilibre peut influencer les résultats? (facteur de confusion) * Autres facteurs de confusion non-présentés?
48
Comment calculer le NNT?
“Pour chaque 100 patients COVID modérée traités au TCZ (vs placebo), 1.8 de moins seront intubés/décéderont ” (N.S.) alors... **56 patients doivent être traités avec du toci pour éviter 1 intubation ou décès**
49
Devrait-on exclure de l’analyse ceux qui ne sont pas fidèles au traitement?
Pas nécessairement * Dans presque toutes les études, seule une petite partie des sujets sont parfaitement fidèles (observants) au tx * Les non-observants ont tendance à avoir de moins bons résultats, peu importe le groupe auquel ils sont randomisés (même placebo). * La randomisation permet un équilibre entre les groupes entiers. **DONC: Tous les patients randomisés doivent être inclus dans l'analyse (AIT)**
50
Qu'est-ce que l'analyse par intention thérapeutique?
Inclut tous les patients randomisés dans le groupe auquel ils ont été assignés au hasard, indépendamment: * De leur adhérence aux critères d’inclusion; * Du tx qu’ils ont réellement reçu; * De leur retrait subséquent du tx * De leur déviation du protocole; * **Même les patients perdus de vue devraient être inclus**
51
À quoi sert l'analyse par intention thérapeutique?
* Renseigne sur le bien-fondé d’offrir un certain tx quand le patient se présente la 1ère fois au cabinet du MD * Offre une mesure se rapprochant de **l’efficacité réelle** (« dans la vraie vie ») du tx * Simplifie la tâche de gestion des participants dont les résultats sont anormaux (on les inclut dans l’analyse coûte que coûte) * Maintient l’équilibre des caractéristiques de base entre les groupes * Maintient la taille d’échantillon (et donc la puissance)
52
Quelles sont les limites de l'analyse par intention thérapeutique?
* Fournit une estimation conservatrice de l’effet * Une certaine hétérogénéité existe quand on mélange les non observants et les observants
53
Qu'est-ce qu'un analyse per-protocole?
S’effectue chez ceux ayant parfaitement suivi le protocole et complété l’étude. On exclut les autres participants. * Peut donc être biaisée * Sera aussi moins précise et moins généralisable * Renseigne sur les effets « biologiques » du tx * Si non biaisée, nous renseigne sur l’**efficacité potentielle** du tx ... **mais presque toujours biaisée**.
54
Quelle est la différence entre l'efficacité potentielle et l'efficacité réelle?
**Efficacité potentielle (« efficacy »)** * Efficacité du tx dans conditions optimales (Observance parfaite, sujets uniformes, conditions contrôlées) * Si elle n’était pas biaisée, l’APP nous en fournirait une estimation **Efficacité réelle (« effectiveness »)** * Efficacité du tx dans des conditions normales d’utilisation (Observance normale, chgmts, interruption du tx, ajouts de tx, indications +/- appropriées, etc.) * C’est donc le bénéfice du tx donné par un médecin « moyen » à un patient « moyen » dans des conditions de pratiques quotidiennes. * Le résultat de l’AIT nous donne un aperçu de cette efficacité
55
Qu'est-ce que la validité interne?
Estimation correcte de l’efficacité d’un tx chez les randomisés à l’étude. Possible si: * La randomisation a été efficace et il n’y a pas d’effet de **facteurs de confusion**; et * Il n’y a pas de **biais d’observation**; et * Il n’y a pas eu trop de pertes au suivi pouvant induire un **biais de sélection**
56
Vrai ou faux? Quand on regarde la validité interne de l'étude, on regarde ce qui s'est produit avant la randomisation
Faux Après la randomisation Externe = avant
57
Qu'est-ce que la validité externe?
Les résultats seront généralisables à l’ensemble la populo de référence si: Les participants ne forment pas un sous- groupe distortionné de la population expérimentale (c.-à-d. des éligibles) * Bcp de non-participants chez les éligibles? * Comparabilité entre participants et non- participants? **ET SI** La population expérimentale est représentative de celle de référence * Les critères d’éligibilité exclusion trop stricts? * Cadre d’échantillonnage représentatif?
58
Vrai ou faux? Validité interne a préséance sur validité externe
Vrai
59
À quoi servent les critères d'inclusion/exclusion?
* Optimisation de la « cible » / Réduction « bruit de fond » (Ex. Confirmation du dx exclusion des « déjà traités ») * Sûreté de l’étude (Ex. Contre-indications) * Raisons pratiques (Ex. parle ni français, ni anglais) * Contrôle de certains facteurs de confusion (Ex. « Restriction » de l’étude) * Amélioration de la validité interne (Ex. Exclusion des non observants ou futurs perdus de vue)
60
Quels peuvent-être les désavantages des critères d'exclusion/exclusion?
**Parfois abusifs** * Désir de magnifier/grossir l’effet du tx ... (Ex. Exclusion de comorbidités très fréquentes) * « Coutumes »? ex: exclure femmes enceintes
61
Quels sont les avantages des ECR?
* Grâce à la randomisation, placebo et autres stratégies de prévention des biais utilisables dans ce devis, la validité interne des ECR est généralement supérieure à celle des autres types d’études. * ECR considérés comme le « gold standard » de la recherche. * Souvent à la base des politiques cliniques et de santé publique
62
Quels sont les désavantages des ECR?
* Résultats souvent difficiles à généraliser, les groupes étudiés étant peu représentatifs; * Très coûteux; * Ne sont pas toujours faisables ou recommandables: **Raisons éthiques:** * Avantages trop évidents ou connus pour ne pas donner le tx (e.g. air frais, tx HTA grave) * Expositions néfastes (e.g. cancérigène souçonné) * Expositions non randomisables (e.g. allaitement maternel) **Raisons pratiques:** * Exposition déjà utilisée à large échelle (e.g. vitamines) * Maladie rare, recrutement trop long * Expositions fixes (e.g. groupe sanguin)
63
Que doit-on avoir pour calculer l'intervalle de confiance?
* HR estimé (0,83) * Niveau de confiance choisi (95%) * Variabilité de nos échantillons (qui dépend, en particulier, de leur taille)
64
Que veut dire un intervalle de confiance de 95% autour du HR = (0,75 ; 0,96) ?
* Nous sommes sûrs à 95% que dans une population de patients souffrant d’une forme modérée de COVID-19 et traitée au tocilizumab, l’incidence de l’intubation/ décès est 0,75 à 0,96 fois celle dans une population comparable non-traitée au tocilizumab. * Nous sommes donc à peu près certains que Le HR n’est pas égal à 1donc que tocilizumab a un véritable effet (modeste) * Nous concluons en un effet statistiquement significatif du tocilizumab sur l’incidence de l’intubation/décès. * **Le hasard seul ne peut expliquer le résultat obtenu**
65
Qu'est-ce qu'un hazard ratio?
Risque relatif
66
Qu'est-ce que l'erreur alpha?
* Erreur qui consiste à rejeter l’hypothèse nulle (hypothèse d’égalité, d’absence d’effet ou d’absence d’association) quand cette hypothèse est la bonne. * On conclut qu’il y a une différence statistiquement significative entre les populations (traitée et non –traitée) mais, en réalité, il n’y en a pas.
67
Quand le chercheur choisit de calculer un IC95%, qu'est-ce qu'on est prêt à tolérer?
Ad 5% de risque d’erreur alpha
68
Qu'est-ce qu'une erreur bêta?
* Erreur qui consiste à ne pas rejeter l’hypothèse nulle quand cette hypothèse est fausse. * On conclut qu’il n’y a pas de différence significative entre populations (pas d’effet du tx) mais, en réalité, il y en a une (un). * La probabilité de commettre ce type d’erreur est «bêta » et **dépend de la puissance** de l’étude.
69
Qui suis-je? La capacité d’une étude à détecter une différence statistiquement significative entre deux populations, quand cette différence existe.
Puissance
70
Comment détermine-t-on la puissance d'une étude?
* Doit être choisie (si possible) par le chercheur. * Si bêta est la probabilité de ne pas détecter une différence existante **1-bêta = probabilité de détecter une différence existante = puissance** * On choisit généralement, mais par convention, une puissance d’au moins 80% (= 1-bêta )
71
Résumez les erreurs d'inférence statistique
72
Dans une étude où on regarde le RR, quand sommes nous certains de ne pas commettre d’erreur de type II (bêta)?
**Quand l'IC excluent la valeur nulle (RR=1.0).** Dans ce cas, nous concluons en un effet statistiquement significatif du nouveau tx et ne pouvons donc pas commettre d'erreur bêta (par contre, nous pourrons être sujets à une erreur alpha...). Pour déterminer les facteurs qui modulent la puissance, nous pouvons donc simplement nous demander quels sont les facteurs qui font en sorte qu’un IC inclut ou non la valeur nulle.
73
Nommez les 2 principaux facteurs qui déterminent la largeur d’un intervalle de confiance
Le **niveau de confiance** (1- aplha) choisi et la **taille des échantillons** ayant servi à bâtir cet intervalle. Ces 2 facteurs ont donc un impact direct sur la puissance de l'étude.
74
Outre la taille de l'échantillon et le niveau de confiance, quelles variables peuvent affecter la puissance d'une étude?
1. La grandeur de la différence à détecter (ampleur de l'effet) 2. La fréquence de base de l’issue dans le groupe placebo « p0 ») – Impact moins important*

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