Métabolisme de la Phénylalanine et Tyrosine Flashcards
Détailler les étapes du métabolisme glucoformateur et cétoformateur
1 - Hydroxylation de la phénylalanine pour donner la tyrosine catalysé par la phénylalanine hydroxylase, cette enzyme a besoin d’oxygène pour agir et fonctionne avec la tétrahydrobioptérine qui va être oxydée en dihydrobioptérine
2 - Transamination de la tyrosine pour donner du para-hydroxyphénylpyruvate, réaction faite avec l’alpha-cétoglutaratepour régénérer du glutamate
3 - Décarboxylation oxydative du parahydroxyphénylpyruvate sous l’effet d’une dioxygénase spécifique et en présence de dioxygène et d’acrobate qui va donner un intermédiaire : homogentisate ou alcaptone
4 - Homogentisate ou alcaptone va être oxydé et se linéarisé sous l’action de l’homogentisate oxydase. Cette oxydation nécessite une molécule de dioxygène; Le produit formé est le maléyl-acétoacétate.
5 - Le maléyl-acétoacétate va s’isomériser en fumaryl-acétoacétate dont la structure nous indique la fin du métabolisme
6 - une fois la molécule de fumaryl-acétoacétate hydrolysée, elle va former le dérivé glucoformateur (fumarate) qui va rejoindre le cycle de Krebs et les dérivé cétoformateur (acétoacétate) qui est un corps cétonique.
Qu’est-ce que la phénylcétonurie ?
La phénylcétonurie est une maladie liée au déficit de l’enzyme qui permet l’hydroxylation de la phénylalanine te de la tyrosine, à savoir la phénylalanine hydroxylase, qui a une localisation principalement hépatique. On peut trouver des mutations au niveau du gène qui code pur la phénylalanine hydroxylase.
déficit enzymatique = accumulation des substrats = défaut des produits de la réaction enzymatique
Cela se transcrira par :
- une augmentation des taux de Phénylalanine au niveau plasmatique et tissulaire
- La phénylalanine excédentaire peut se métaboliser indirectement dans une autre voie métabolique pour donner de l’acide phénylpyruvique ou de l’acide- O- hydrxyphénylpyruvique, qui ont une certaine toxicité
Quelles sont les signes cliniques d’une phénylcétonurie ?
Toxicité cérébrale
Encéphalopathies sans malformations
Convulsions, épilepsie, retard mental
Troubles du comportement
Que peut-on dire de la phénylcétonurie ?
- maladie autosomique récessive
- chromosome 12 qui est porteur du gène qui code pour la phénylalanine hydroxylase
- l’incidence est de 1/11 000 naissances (élevée) et une fréquence hétérozygote est de 1/65
5 maladies infantiles systématiquement dépistées
- Phénylcétonurie
- Mucoviscidose
- Hyperplasie des surrénales
- Hypothyroïdie
- Drépanocytose pour les enfants qui proviennent de régions à risques
- déficit en MCDA
Comment traiter la phénylcétonurie ?
Il s’agit d’adapter le régime alimentaire en retirant toute trace de phénylalanine. C’est très contraignant chez l’enfant. Les taux sont régulièrement contrôlés et les patients sont souvent suivis par des nutritionnistes et diététiciennes.
Il nécessite une supplémentations en AA autres que la phénylalanine.
Qu’est-ce que l’alcàptonurîe ?
Maladie dont l’enzyme déficitaire est l’homogentistate oxydase qui permet de passer de l’acide homogentisate à l’acide maléyl-acétoacétatique, qui va lui-même être isomérie pour donner le fumarate et l’acétoacétate
C’est une maladie héréditaire autosomique récessive, dont la fréquence est de 1/ 200 000 naissances
On observe une accumulation d’acides homogentisiques ainsi que ses polymères dans le plasma. Le problème est que l’acide homogentisique va s’oxyder, ce qui va être responsable de la plupart des signes cliniques :
- urines brunes
- accumulation de pigments dans les tissus conjonctifs
- ochronose (coloration spécifique de la peau)
- rhumatismes chroniques sévères
Traitements de l’alcàptonurie
La Nitsinone intervient sur l’étape enzymatique en amont de la synthèse homogentisique et va jouer un rôle d’inhibiteur compétitif de l’enzyme 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase et va empêcher la synthèse d’acide homogentisique pour limiter son accumulation.
régime particulier mis en place, pauvre en tyrosine pour éviter l’accumulation des précurseurs de l’acide homogentisique
Qu’est ce que la tyrosinémie de type II?
C’est une maladie très grave dont certaines formes sont mortelles.
Elle correspond à un déficit de fumaryl acétoacétate hydroxylase qui entraîne l’accumulation de 2 dérivés : l’acide maléyl acétone-acétique et le fumaryl-acétoacétate, qui peuvent eux mêmes donner naissance à du succinylcholine-acétoacétate qui va se transformer en succinylcholine-acétone qui a un effet très toxique.
C’est une maladie héréditaire autosomique récessive avec une incidence de 1/50 000 naissances (fréquence plus importante au Québec)
Quels sont les signes cliniques de la tyrosinémie de type II ?
- Atteinte hépatique importante
- Atteinte rénale
- Atteinte nerveuse
- Retard de croissance important qui va à long terme donner des cirrhoses irréversibles associées à des crises neurologiques sévères
Comments e fait le diagnostique de la tyrosinémie de type II ?
e diagnostic se fait en dosant le succinylcholine-acétone, produit dérivé des intermédiaires acide maléyl-acétoacétique et fumaryl- acétoacétate car c’est lui qui va s’accumuler et se retrouver dans les urines.
On peut aussi doser la delta - Ala, cible du succinylcholine-acétone qui empêche la synthèse de l’hèle. On aura une accumulation de delta-la dans les urines. il s’agit d’une voie diagnostique indirecte.
Traitement de la tyrosinémie
Régime alimentaire pauvre en tyrosine et phénylalanine. A long terme, ce sont des patients qui sont éligibles à la transplantation hépatique.
Le médicament qui peut ralentir l’évolution de la maladie est la nitsinone. Elle agit en bloquant l’oxydation de l’acide parahydrophényl pyruvique en acide homogentisique et va empêcher l’accumulation de tous les dérivés métaboliques en aval de cette enzyme.
Détailler la synthèse des cathécolamines à partir de la L tyrosine
1 - La tyrosine - 3 - hydroxylase permet l’ajout d’une fonction hydroxyde sur le cycle aromatique de la tyrosine pour donner la DOPA.
2 - La DOPA va subir une décarboxylation pour donner la dopamine
3 - La dopamine va être hydroxyde sur la chaîne latérale pour donner la noradrénaline
4 - La noradrénaline (au niveau des cellules chromaffines de la médullosurrénale) va subir un ajout de groupement méthyle sur la fonction Amin de la chaîne latérale. Il y a intervention d’un donneur : la S-adénosine Méthionine pour donner l’adrénaline.
cette synthèse est:
- stimulée par le glucocorticoides (synthétisés dans la corticosurrénale)
- Régulée par des mécanismes de phosphorylation/ déphosphoration, en faisant intervenir la protéine kinase PKA
- accompagnée par un certains nombres de cofacteurs comme le fer, l’oxygène, l’hydrobioptérine (étape catalysée par la tyrosine-3-hydroxylase)
Comment se déroule la dégradation des catécholamines ?
Les catécholamines sont rapidement dégradées, pour estimer les taux de catécholamines, on va doser des métabolites au niveau urinaire et plasmatique.
Les métabolites des catécholamines sont issus de réactions enzymatiques qui vont faire intervenir 2 enzymes :
- COMT : catéchol-O-méthyl transférase = spécifique des noyaux catéchols, cytoplasmique
- MAO : Monoamine Oxydase = beaucoup moins spécifique, va agir sur les fonctions amines mais pas spécifiquement sur les catécholamines, mitichondriale ubiquitaire
Décrire les MAO
Les MAO = MonoAmine oxydase, ce sont des enzymes mitochondriale ubiquitaire, catalyse la transformation d’une amine en aldéhyde
Il existe 2 formes :
- MAO-A, digestive : qui oxyde les amines au cours de la digestion, ce qui inactive la fonction amine pour éviter l’action pharmacologique d’amines contenues dans les aliments. Elle va avoir une affinité pour la noradrénaline, la dopamine, tyramine, sérotonine
- MAO - B : oxyde les amines biologiques de notre organisme en particulier la dopamine, l’ADR la NOR
Elle va plutot avoir une affinité pour la dopamine et la tyramine
