Le métabolisme du. cholestérol (2) Flashcards
Détailler le régulation hépatique du cholestérol à court terme
C’est un mécanisme de rétro-inhibition qui va se faire sur une enzyme, l’HMG-CoA réductase.
L’HMG-CoA réductase catalyse la réduction d’HMG-CoA en mévalonate pour ensuite produire du cholestérol.
L’HMG-CoA réductase est sujette à un mécanisme de phosphorylation/ dephosphorylation.
On a soit l’activation d’une protéine phosphatase qui va déphosphorer et l’activer, soit l’action d’une kinase qui va phosphorer cette enzyme et l’inactiver.
L’HMG-CoA a une régulation par rétro-inhibition et une régulation hormonale.
La rétro-inhibition de l’HMG-CoA réductase a lieu :
- par inhibition par le produit final (cholestérol) quand il est en excès
- par son produit direct qu’est le mévalonate
L’activation/ désactivation de la protéine kinase et de la protéine phosphatase va se faire par contrôle hormonal.
La régulation hormonale est faite par :
- L’insuline qui va activer la protéine phosphatase et rendre l’HMG-CoA réductase active.
-Le Glucagon qui est sécrété en citer-prandial et qui va inhiber cette synthèse
- La thyroxine qui est une hormone thyroïdienne qui va activer l’HMG-CoA réductase
Détailler la régulation à long terme de la synthèse de cholestérol
Cette régulation ne va pas agir sur les voies de synthèse mais sur l’expression des gènes qui codent pour les enzymes qui entrent dans le métabolisme du cholestérol.
Donc on va réguler l’expression génique, notamment de l’HMG-CoA réductase. Pour se faire, un mécanisme faisant intervenir des facteurs de transcriptions notamment le facteur SREBP qui va activer au niveau génique la production d’HMG-CoA réductase.
En présence de cholestérol, laprotéine SREBP est retenue dans le réticulum endoblastique associé à 2 autres protéines, la protéine SCAP et la protéine INSIG.
Quand on est en présence de cholestérol, il y a aucun d’en synthétiser
Donc la SREBP , qui est censée activer une enzyme qui va permettre la synthèse du cholestérol, reste dans le RE où elle ne peut pas être activée
En revanche, en absence de cholestérol, on va vouloir activer l’HMG-CoA réductase et son expression.
La protéine SCAP et l’INSIG vont se dissocier et celui-ci va migrer dans l’appareil de Golgi. Une fois dans l’appareil de Golgi, 2 protéases S1P et S2P vont cliver SREBP et le libérer sous sa forme mature. A présent, le SREBP va pouvoir migrer dans le noyau et induire l’expression de nombreuses enzymes, notamment l’HMG-CoA réducatse
Comment se déroule la biosynthèse des corps cétoniques ?
On a 3 corps cétoniques : acétoacétate, acétone, B-D-hydroxybutyrate
Les corps cétoniques utilisent de l’HMG CoA qui est synthétisé au départ dans le métabolisme du cholestérol.
Les corps cétoniques sont synthétisés au niveau des mitochondries hépatiques uniquement en période de jeune. Cette voie métabolique va utiliser de l’HMG CoA.
Tout d’abord, on part de l’HMG-CoA qui est le substrat de l’HMG-CoA lyase qui va permettre d’éliminer un acétylsalicylique-CoA pour former de l’acétoacétate
Cet acétoacétate va pouvoir donner de l’acétone ou du bêta-D-hydroxybutyrate
Biosynthèse de la vitamine D
La vitamine D est synthétisée à partir du 7-déhydrocholestérol, issu également du métabolisme du cholestérol.
La vitamine D3 ou cholécalciférol est synthétisée par 2 tissus;
- dans la peau à partir de 7-déhydrocholestérol
- au niveau des intestins à partir de l’ergocalciférol (vitamine D2)
Au niveau de la peau, sous l’action des UV, Le 7-déhydrocholestérol forme la vitamine D3, elle va être véhiculée dans le sang vers le foie où elle va être activée ensuite.
Au niveau de l’intestin, le cholécalciférol va être récupéré directement par la nourriture dans les aliments riches en vitamines D3 et va passer dans le sang pour arriver jusqu’au foie
Une fois dans le foie, on va avoir des modifications de la vitamine D3 :
- une première hydroxylation en position 25 pour obtenir la 25-hydrocholécalciférol qui est une forme inactive qui va être stocké par le foie. Le foie va donc faire une réserve de vitamines sous une forme inactive.
- deuxième hydroxylation a lieu dans le rein suite à la libération par le foie de la 25-hydroxycholécalciférol inactif. La 24-hydroxylase va donner le 24-25-hydroxycholécalciférol et la 1-alpha-hydroxylase va permettre la production de la 1-25-hydroxycholécalciférol = forme active de la vitamine D
Intérêts de la vitamine D
Les patients soufrant d’insuffisance rénale ont des carences en vitamine D malgré le stock du foie car ils ont un défaut d’hydroxylation rénale de la vitamine D et celle-ci n’est donc pas active
La vitamine D et fondamental dans l’absorption intestinale du calcium et du phosphore qui vient de l’alimentation et permet une bonne minéralisation de l’os avec la formation de cristaux d’hydroxy-apatite. Elle va également permettre de stimuler la production d’insuline au niveau du pancréas et augmenter la production de globules rouges hématopoïèse. Elle possède enfin des propriétés immunologique comme la stimulation de la différenciation des macrophages.
Biosynthèse hépatique des acides biliaires primaires
Dans cette voie, le cholestérol permet grâce à la 7 alpha hydroxylase de synthétiser des acides biliaires primaires.
Rétro-contrôle positif : la 7 alpha-hydroxylase est activée quand il y a un excès de cholestérol
Rétro-contrôle négatif :
La 7alpha-hydroxylase est inhibée quand on a trop d’acides biliaires.
On a 2 types d’acides biliaires primaires; l’acide colique et l’acide chénodésoxycholique qui sont formés par la 7 alpha hydroxylase et d’autres enzymes spécifiques. En excès, ces 2 acides biliaires inhibent la 7 alpha hydroxylase.
Les acides biliaires primaires sont des structures beaucoup moins rigide que le cholestérol avec notamment des fonctions hydroxydes qui sont du même côté de la molécule ce qui va permettre d’obtenir des molécules amphiphiles
les acides biliaires primaires vont aller vers l’intestin via le canal cholédoque pour être transformés en acides biliaires secondaires.
Biosynthèse des sels biliaires primaires
À partir du cholestérol on a formation d’acides biliaires primaires qui vont ensuite permettre la synthèse des selles biliaire primaire dans le foie.
On va produire des sels biliaire conjugués, les activer avec le coenzyme A ce qui va permettre par la suite de conjuguer les acides biliaires avec la glycine ou la taurine pour obtenir des sels biliaires primaires.
Les sels biliaires vont être éliminés dans la bile vers le duodénum ou être éventuellement stockés dans la vésicule biliaire et être libérés plus tardivement à l’arrivée du bol alimentaire
Biosynthèse intestinale des acides biliaires secondaires
Dans le foie, le cholestérol permet la fabrication des acides biliaires primaire qui est une fois arrivée dans l’intestin vont être transformé en acide biliaire secondaire.
Ils sont synthétisées dans l’intestin car l’intestin contient le microbiote intestinale où on trouve des bactéries qui ont des propriétés enzymatique capable de faire passer les sels biliaire primaire et secondaire.
Les acides biliaires primaires vont avoir une perte de glycine et de taurine ce qui va donner de l’acide colique. Cet acide cholique sera la base de la synthèse de 2 acides biliaires secondaires finaux :
L’acide désoxycholique et l’acide lithocholique
A quoi servent les acides biliaires ?
Les acides biliaires sont des molécules amphipatiques qui vont servir à récupérer toutes les molécules hydrophobes qu’on ingère est dans le corps a besoin et les transporter. Ils sont amphipathiques car ils possèdent des groupements hydroxydes du même côté ce qui va créer un pôle hydrophile dans la molécule. Le reste de la molécule sera plus hydrophobe. Cela leur permet de se mettre sous forme de micelles.
Qu’est e-ce que la cholestase?
La cholestase est un blocage des voies biliaires qui va engendrer une augmentation des acides biliaires dans le sens. On peut donc facilement le détecter par dosage des acides biliaires.
Que peut-on dire des surrénales ?
Ce sont des glandes endocrines qui permettent la sécrétion d’hormones stéroïdes ; les glucocorticoïdes et les minéralocorticoïdes.
Cette glande située au-dessus du rein et constitué de plusieurs couches concentriques organisé en 2 zones :
- médullosurrénale : au centre
- corticosurrénale : couche la plus externe
La cortico surrénale est composée de 3 couches
Zone réticulée => la plus proche de la modulo surrénale
Zone fasciculée => intermédiaire
Zone glomérulaire => externe
Chaque zone aura des enzymes et des protéines spécifiques.
La synthèse des hormones stéroïdes se fait à partir du cholestérol prélevé dans la circulation générale et qui provient soit de la synthèse hépatique ou soit de l’absorption intestinale. Cette synthèse peut aussi se faire dans le tissu à partir de l’acétyl coenzyme A mais de façon minoritaire.
Comment passe -t-on du cholestérol au prégnénolone ?
C’est une étape commune dans la synthèse des hormones stéroïdes à partir du cholestérol.
Dans la mitochondrie, à partir du cholestérol on va avoir deux hydroxylation en C20 et C22 ce qui va former le 20alpha, 22-dihydroxycholesterol. Ensuite, une desmolase va fragiliser la liaison entre C20 et C22 et va libérer la chaîne latérale de 6 carbones pour obtenir du prégnénolone.
Le prégnénolone et la base de la synthèse de toutes les hormones stéroïdes .
Synthèse des glucocorticoïdes
La synthèse des glucocorticoïdes a lieu dans la zone fasciculée de la corticosurrénale. Le principal glucocrticoïde est le cortisol.
La prégnénolone qui était dans la mitochondrie va aller dans le cytoplasme des cellules de la zone fasciculée. Ensuite il y a formation de la 17-alpha-hydroxy-progestérone via l’action de la 17-alpha-hydroxylase et d’un complexe enzymatique d’oxydase isoméries. puis il y a transformation de la 17-alpha-hydroxy-progestérone en cortisol grâce à 2 hydroxylations en C11 et C12.
Les minéralocortocoïdes
La synthèse des minéralocorticoïdes a lieu dans la zone glomérule (la plus externe) de la corticosurrénale. Cette zone n’a pas d’activité 17-alpha-hydroxylase. Il n’y a donc pas de formation possible de cortisol. Une autre voie métabolique va être utilisée qui va permettre la formation d’aldostérone qui possède 21 carbones.
Que peut-on dire en général sur les androgènes ?
La synthèse des androgènes a lieu dans la zone réticulée de la corticosurrénale ainsi que dans les gonades notamment les testicules. Les androgènes sont constitués de 19 carbones. Il existe 2 voies de production :
- voie delta 5, majoritaire
- voie delta 4, minoritaire
On part de la prégnénolone et via une 17-hydroxylase on obtient une 17-hydroxyprégnénolone par ajout d’un groupement hydroxyle. Ensuite il y a une coupure de la chaîne latérale pour aboutir à la déhydroépiandrostérone (DHA ou DHEA) puis on forme de l’androstènedione.
