Métabolisme Flashcards
D’où peuvent provenir les substances toxiques qui viennent dans l’organisme?
De l’alimentation, de l’Air inspiré, des objets manipulés et dû à la prise de médicaments
Comment peut-on éliminer une toxines de l’organisme?
- Excrétion par diffusion passive ou sécrétion active
- Biotransformation par une modification métabolite du toxique (dynamique, souvent irréversible, impliquant des systèmes enzymatiques)
Qu’est-ce qui influence la rapidité de l’organisme à éliminer les substances toxiques de même que l’ampleur de la réaction?
Hydrophilicité et lipophilicité
Quelles sont les molécules à faible risque de toxicité ?
Hydrosoluble
Quelles sont les caractéristiques d’un métabolite?
- Plus polaire
- Plus facilement ionisable au pH organique
- Plus solubles dans l’eau que le produit mère
- Plus rapidement excrété que le produit mère
Qu’arrive-t-il aux molécules une fois qu’elles arrivent dans le TGI?
- Les toxiques hydrosolubles sont éliminer de façon rapide et efficace
- Les toxiques liposolubles ont la possibilité de traverser les membranes cellulaire et de franchir la première barrière de défense
Quelle est la première barrière de défense de l’organisme?
La paroi intestinale
Quel est le mécanisme de défense de l’organisme contre les substances liposolubles et par quoi est-il effectué?
Système de retour veineux du TGI, effectué par les veines mésentériques et la veine porte
Quelles est la deuxième barrière de défense de l’organisme?
Le foie
Quelles sont les caractéristiques du foie qui favorisent la biotransformations des toxines?
- un système d’irrigation avec des sinuso ̈ıdes qui facilitent la pénétration des substances à l’intérieur des hépatocytes
- une concentration importante d’enzymes capables de changer les propriétés biophysiques des toxiques
Quel est le role du foie?
Rendre les molécules liposolubles plus hydrosolubles
Que cherche-t-on a faire lors du développement d’un médicament?
- Rendre plus difficile le métabolisme dans le but d’allonger la durée d’action et réduire la fréquence d’administration
- Facilité l’absorption
Quelles sont les mécanismes de défense que l’organisme a adopté contre les substances toxiques?
1- La paroi intestinale
2- Système de la veine porte
3- Les sinusoïdes hépatiques
4- La grande concentration d’enzymes au niveau des hépatocytes
5- La fixation protéique
Pourquoi les protéines plasmatiques auront tendance à fixer de façon importante les molécules liposolubles?
- la distribution des molécules sera confinée à l’espace plasmatique
- les protéines permettent de transporter les molécules dans le sang afin de les retourner au niveau du foie pour tenter de nouvelles modifications métabolites rendant les molécules plus hydrosolubles
- la molécule fixée aux protéines ne pourra pas être filtrée par le rein
- Cependant au niveau du foie, en raison des sinusoıdes, la pénétration des molécules sera facilitée rendant ainsi la distribution intracellulaire dans l’hépatocyte plus importante
Quels sont les organes secondaires et tertiaires impliqués dans le processus de métabolisation?
- organes secondaires : TGI, rein, poumons
- organes tertiaires : la peau, les glandes surrénales, la rate, et le cerveau
Quels sont les deux unités de base des différents niveaux d’organisation du parenchyme hépatique?
- Le lobule hépatique est l’unité de base du niveau anatomiques
- L’acinus hépatique est l’unité de base du niveau fonctionnel
Comment peut on décrire la morphologie des hépatocytes?
Hétérogénéité intra-lobulaire
Quelle est la zone de l’acinus hépatique qui est en contact en premier avec les médicaments?
Zone 1 = Zore péri-portale
Quelle est le role de la zone péri-veineuse ou centrolobulaire des hépatocytes?
Biotransformation des xénobiotiques : CYP450, UGT
Qu’entraîne la zonation métabolique du lobule hépatique? (Conséquences)
Atteintes médicamenteuses touchent électivement la zone péri-veineuse, car fort concentration d’enzymes pouvant produire des métabolites réactifs
Où retrouve-t-on majoritairement le CYP450 (par rapport à la cellule et par rapport aux tissus)?
- Réticulum endoplasmique lisse et les mitochondries
- Se retrouve dans tous les tissus (Ubiquitaires), mais grande concentration dans le foie et l’intestin grêle
Quelles sont les deux types de réaction métaboliques?
- Réaction de phase 1 (catabolisme)
- Réaction de phase 2 (Conjuguaison)
À quoi servent les réactions de phase 1?
Rendre les molécules liposolubles plus hydrosolubles, permettant un passage plus difficile des membranes plasmatique et ultimement avoir une élimination plus facile par le rein
Quels sont les différents types de réactions métaboliques de phase 1 ?
Oxydation, hydrolyse et réduction : leur but est d’augmenter la polarité des molécules
Quels sont les réactions de conjugaisons?
- Glucuronidation
- N-méthylation
- S-méthylation
- Acétylation
- Acide aminé (glycine)
- Acide mercapturique
- Formation de sulfate
- Transférase
Quelles sont les propriétés des enzymes?
- Pas de spécificité de substrat
- Peuvent être inhiber
- Peuvent être induites
- Présentent des variations inter-individuelles importantes (unimodale ou polymodale)
Qu’est-ce qu’un substrat?
Molécule qui démontre une certaine affinité pour une protéine qui est capable de la transformer par une réaction chimique
Quelles sont les conséquences de l’inhibition des enzymes?
- Augmentation des concentrations plasmatiques du substrat et selon l’activité de la molécule mère, peut entraîner un risque de toxicité, meilleur efficacité ou aucun effet
- Diminution de la concentration de métabolites et selon l’activité du métabolite formé, aucun effet ou efficacité moindre
Quels sont les différents types d’inhibition enzymatiques?
- inhibition compétitive
- inhibition non-compétitive
- inhibition suicide
Toux les inhibiteurs d’enzymes sont nécessairement des substrats. Vrai ou Faux?
Faux. Tous les substrats d’une isoenzyme sont des inhibiteurs potentiels alors que tous les inhibiteurs ne sont pas nécessairement des substrats
Qu’est-ce que l’inhibition enzymatique compétitive?
À un niveau de concentration microsomales similaires, le substrat de plus forte affinité remporte la compétition au site de liaison (même site de liaison pour 2 molécules)
Comment influence l’affinité/la concentration d’un substrat pour l’inhibition enzymatique compétitive?
- Si la concentration du substrat de plus faible affinité est beaucoup plus élevée que celle du substrat de forte affinité alors, il est fort probable que le substrat qui était en plus grande quantité remporte la compétition
-Si les concentrations de substrats sont identiques au niveau hépatocytes /entérocytes, plus l’affinité des substrats sera grande et plus les concentrations des métabolites seront grandes
Qu’est-ce que l’inhibition non-compétitive?
Inhibiteur fix ́e sur un site de liaison différent de celui du substrat. Ne dépend pas de la concentration du substrat
Qu’est-ce qu’un inducteur?
Molécule capable d’augmenter l’activité de l’enzyme
Comment fonctionne le mécanisme d’un inducteur quand on l’ajoute ou l’enlève à un système?
Délai observé dans la phase d’induction et l’arrêt d’un inducteur n’est pas associé immédiatement à un retour de l’activité basale de l’enzyme
Dans les années 1940, quelles était les deux molécules qui devait être présente avec une fraction microsomiques obtenue d’un homogénéité hépatique qui permettait de catalyser les réactions?
NADPH et l’oxygène moléculaire
Quel est le role des CYP450?
Responsables de la détoxification des substances endogènes et exogènes (médicaments)
Quelles sont les 4 familles de CYP450?
CYP1, CYP2, CYP3, et CYP4
Quel CYP450 éliminent environ 50% des médicaments?
CYP3A4
Où retrouve-t-on CYP1A1?
Dans les tissus extra-hépatique
Quelles sont les principales caractéristiques du CYP1A2?
- Le 3e en importance quantitativement
- Pas exprimé dans les tissus extra-hépatiques
Qu’est-ce qui induit les enzymes CYP1A1 et 1A2?
Le tabagisme
Quelles sont les caractéristiques des CYP1B?
- Seule membre de sa famille est CYP1B1
- Rôle dans le processus cancérogénèse
- Polymorphisme génétique
Quelles sont les caractéristiques du CYP2A6?
- Exprimé dans le foie
- Polymorphisme génétique
Quelles sont les caractéristiques de la famille CYP2B6?
- Très faibles expression hépatique
- Expression très variable
- Polymorphisme génétique
Quelles sont les caractéristiques de la famille CYP2C?
- 2e famille en importance
- Métabolisent les composés endogènes
Quelles sont les caractéristiques du CYP2D6?
-Métabolise 15-25% des médicaments et substrats 2D6
-Polymorphisme génétique
Quelles sont les caractéristiques du CYP2E1?
- induit par l’alcool
- Localisation mitochondriale : role dans le stress oxydatif possible
Quels sont les caractéristique de la famille CYP2J?
- CYP en importance au niveau cardiovasculaire
- Rôle dans le métabolisme de l’acide arachidonique
Quelles sont les caractéristique des CYP3A?
- Représente 50% des CYP450 hépatiques
- expression tissulaire variable
- immunosuppresseurs
- Polymorphisme génétique
- Réguler par des récepteurs nucléaire PXR et les facteurs inflammatoires
Quelle sont les réactions de phase 1?
- Oxydation, réduction et hydrolyse
Qu’est-ce qu’une réaction de phase 1?
Au cours de ces r ́eactions de Phase I, la mol ́ecule parent est transform ́ee chimiquement de fac ̧on IRREVERSIBLE par cr ́eation de nouveaux groupements fonctionnels plus polaires (-OH, -NH2…), via des r ́eactions CATABOLIQUES
Quelle est l’Enzyme la plus importante pour les réaction de phase 1?
CYP450
Qu’est-ce qu’une réaction de phase 2?
Il s’agit d’une réaction de synthèse réversible dans laquelle on ajoute des groupements hydrophiles, ionisables et polaires, afin d augmenter l’hydrophilicité du nouveau composé et favoriser l’excrétion biliaire ou r.nale des métabolites formés
Qu’elles sont les différents groupement qu’on peut rajouter dans une réaction de phase 2?
- acide glucuronique
- groupement sulfate
- acide amin ́e
- glutathion
Est-ce qu’une phase 1 est nécessaire pour avoir une phase 2?
Non
Quelle sont les réactions de phase 2?
Glucoronidation, sulfonation, acétylation, méthylation, conjuguaison avec aa, conjuguaison avec gluthation
À quel moment une réaction de phase 2 peut avoir lieu sans une réaction de phase 1?
Quand le médicament possède un groupement hydroxyde, carbonyle, amine primaire et sulfhydryle à l’état libre, il peut ˆetre conjugu ́e directement et ́elimin ́e sous forme conjugu ́ee sans avoir ́et ́e m ́etabolis ́e
Quel est le système de détoxification le plus important des réaction de phase 2 et quel est son substrat endogènes?
Voies métaboliques majeures, substrat endogènes = bilirubine
Quel type de composé forme la méthylation et l’Acétylation?
Des compos moins polaires, donc moins hydrosolubke
Quel est le co-facteur de la méthylation?
SAM
Quel est le co-facteur de l’acétylation?
-Accétyl co-enzyme A
Comment la bio transformation peut-elle influencer l’activité pharmacologique des métabolites?
- Par inactivation
- Par potentialisation
- Par activation
