Élimination Flashcards
L’élimination implique à quels types de processus?
Processus irréversibles de métabolisme et d’excrétion rénale/biliaire
Quels sont les principaux organes d’élimination des médicaments dans l’organisme ?
Le foie et les reins
Quels sont les autres sites d’élimination?
- Poumons
- Peau
- Larme/salive/sueur (excrétion)
- Cellule de la muqueuse gastro-intestinale
- Microbiote intestinal dans la partie de l’iléon et le gros intestin
Quels sont les roles du foie?
Organe de synthèse, métabolisme et excrétion de substrats endogènes + xénobiotiques
1) Synthèse
2) Métabolisme
− Enzymes de Phase I, II et autres
− Effet de premier passage (≈30% métabolisme)
3) Excrétion
Quels sont les caractéristique du parenchyme hépatique?
- structure hexagonale
- Centrée par la veine Centro-lobulaire
- Délimité par la triade portale interlobule (comprend la veine porte, artère hépatique et canalicule biliaire)
Quelles sont les caractéristiques des transporteurs membranaire hépatiques?
- Forte hétérogénéité intra-lobulaire d’expression
- Modification possible de la vitesse d’élimination, selon l’affinité médicament-transporteur
À quoi correspond le lobule hépatique?
Niveau anatomiques du parenchyme hépatique
À quoi correspond l’acinus hépatique?
Niveau fonctionnel du parenchyme hépatique
Qu’est-ce qui délimite l’acinus?
La perfusion artérielle et veineuse du parenchyme
Quelles zone de l’acinus est plus concentrée en oxygène?
Z1 > Z2 > Z3
L’oxydoréduction et la bioconjuguaison des médicaments surviennent principalement dans quelle zone de l’acinus?
- Dans la zone 3 périveineuse portale
Que peut entraîner une atteinte hépatique causant une diminution de la perfusion ou de la physiologie hépatocytaire ?
- Diminution du métabolisme et de l’élimination hépatique
- Défaillance caridaque/ hépatique ou cirrhose virale/alcoolique
- Diminution du premier passage hépatique
Qu’est-ce qui s’accumule dans le Sphincter d’Oddi entre les repas?
Eau, sels biliaires, bile, électrolytes, cholestérol et acide gras
Que provoque l’ingestion alimentaire?
Provoque la sécrétion de cholécystokinine (CCK) et l’ouverture du sphincter d’Oddi via CCK1R/2R
Quel est le role de CCK1R/2R?
↑ activité pancréatique – lipases/amylases/protéases (Gαq– PLC – DAG/IP3– [Ca2+])
Dans le cycle entérohépatique, quels composé sont recyclés et quels composés sont excrétés?
Sels biliaires = recyclées/réabsorbés
Bilirubine = excrétés
Quel est le pH de la bile hépatocytaire?
Neutre ou légèrement alcalin
De quoi se compose la bile hépatocytaire?
Électrolytes, protéines plasmatiques, bilirubine, sels biliaires, cholestérols, produits de dégradation de molécules endogènes, xénobiotiques.
Comment peut-on qualifier le débit biliaire normale?
Faible (environ 0,03 L/h)
À quel moment l’excrétion biliaire d’un médicament devient non négligeable?
Si le rapport bile plasma des concentration de médicament est élevée (concentration bile»_space;» concentration plasma)
Comment peut-on caractériser le processus de sécrétion biliaire?
Processus saturable et actif
La sécrétion biliaire dépend de quoi?
1) Propriétés physicochimiques (lipophilicité +++) pour bioconjugaison
2) Affinité à un motif chimique de transporteur d’efflux
3) Poids moléculaire élevé >500 Da
4) Molécule souvent polaire
À quoi correspond le cycle entérohépatique (quel est son chemin)
La circulation ou cycle entérohépatique est la circulation en boucle des acides/sels biliaires à partir du foie, où ils sont synthétisés et sécrétés dans la bile, jusqu’à l’intestin grêle.
Par ou sont réabsorbé les sels biliaires?
Par l’Iléum distal et la veine porte
Comment peut-on caractériser un métabolite conjugué?
À un poids moléculaire plus élevée et une polarité plus grande
Est-ce qu’un médicament peut subir une élimination biliaire et intestinale?
Oui, s’il ne subit pas de cycle entérohépatique
Qu’est-ce qui peut influence le CHE d’un médicament?
1- Capacité enzymatique de l’hépatocyte
2- Débit biliaire
3- Flore intestinale et les enzyme de la muqueuse intestinale
4- Composition des repas et motilité gastro-intestinale
5- médicament concomitants
Qu’est-ce qui peut varier quand on donne un médicament en intra-veineux?
Augmente la biodisponibilité et l’exposition et prolonge le temps de demi-vie
Quel est le débit sanguin rénal?
Plus de 1700 L/jour
Quelle est l’unité fonctionnelle au niveau du rein?
Le néphron
Qu’est-ce que le néphron?
Tubule prolongé sans embranchement qui origine du cortex rénal sous forme de capsule contenant une agglomération de capillaires nommée glomérule.
Dans quelles fonctions physiologiques la filtration est-elle impliquée?
Régulation électrolytique et maintien de la pression hydrostatique
Dans quelles fonctions physiologiques l’élimination est-elle impliquée?
Filtration glomérulaire, sécrétion et la réabsorption
Dans quelles fonctions physiologiques la régulation endorcrine est-elle impliquée?
- Système RAAS : sécrétion de résine, maintien de la résistance vasculaire et de la tension artérielle
- Sécrétion d’EPO, qui stimule la production d’érythrocytes
La filtration du plasma se fait à travers quoi?
Les capillaires glomérulaires
Qu’est-ce qui permet la sécrétion directement à partir du sang?
Les transporteurs des tubules proximaux
Qu’est-ce que la réabsorption?
Redirige le principe actif des tuiles jusqu’au sang. Se fait plus dans les tubules proximal que distale
Quelles type de molécules sont filtrer?
Pratiquement toutes les molécules donc la MM< 500Da, ionisée et non-ionisée
La filtration glomérulaire est-elle passive ou active?
Passive : passage des molécules à travers les pores membranaires
Que permet le glycocalyx basal chargé négativement?
- Les molécules chargées + sont plus susceptibles de traverser le glomérule
- Prévient le passage de protéine
Est-ce que la fraction lié des médicaments peut être filtré ?
Non, elles ne traversent pas la membrane poreuse du glomérule
La fonction rénale peut être estimée selon quel paramètre?
Débit de filtration glomérulaire ou clairance
Comment peut-on définir la clairance?
Quantité de liquide filtrée selon le temps
Quelles sont les condition normales de la créatinine sérique?
Filtrée de facon constante, sans réabsorption et avec une faible sécrétion
Comment définit-on la clairance de la créatinine sérique?
Quantité de sérum filtré de créatinine selon le temps
Pourquoi la CLcr est-elle non pratique en clinique?
- Variabilité anthropométrique
- Hydratation variable et concentration sériques variables
- État physiopathologique/fonction rénale tres dynamique et variable
- Réaction croise de Jaffe
Quand on évalue la fonction rénale, c’est quoi qu’on évalue exactement? Quel est le désavantage?
On évalue seulement la filtration, donc si on évalue la créatinine qui est filtrée et sécrétée on fait une surestimation du DFG
À qui s’adresse l’équation de Cockroft-Gault?
Patients âgés de 18 ans et plus et dont le poids corporel se situe dans l’intervalle de plus ou moins 30% de leur poids idéak
Pourquoi nous n’utilisons plus l’équation de Cockroft-Gault?
1) Non-ajustée à la surface corporelle, mais demeure parfois utile pour le dosage
2) Sous-estimation chez les patients âgés
3) Surestimation pour patients obèses, sujets jeunes, cirrhose hépatique, maladie rénale avancée/instable, population générale d’âge moyen (surestimation constante entre 10-20%)
4) Limites en présence d’une masse musculaire diminuée (paraplégie, amputation, cachexie, sarcopénie), invalide chez les jeunes enfants
À qui s’adresse la MDRD?
Populations avec insuffisance rénale (<60 mL/min/1.73 m²),
mais pas en défaillance rénale aiguë
Dans quelles conditions la MDRD n’est-elle pas valable?
• eDFG >60 ml/min/1,73m2 (surestimation fréquente de >25%)
• Patients >85 ans
• Cirrhose hépatique
• Pédiatrie
• Obésité/malnutrition
• Grossesse
Quelles est l’équation de référence en pratique clinique pour le calcul de DFG et l’évaluation de la fonction rénale?
Équation CKD-EPI
Quelles sont les limites de l’équation CKD-EPI?
× Patients dialysés, moins précise lors de transplantations rénales
× Populations pédiatriques (<18 ans)
× Syndrome rénal en phase aiguë
• Devient plus biaisée en cas de Diabète, Grossesse, Obésité/Cachexie, mais
demeure supérieure aux autres alternatives
Pourquoi devons-nous faire un réajustement de dose chez le patient atteint d’insuffisance rénale?
Pour tenir compte de la diminution de la clairance rénale, de l’accumulation des métabolites actifs ou toxiques et des changements dans le volume de distribution
Pourquoi ne mesure-t-on aps la DFG par exogènes?
Variabilité et biais d’extrêmes (obésité, pédiatrie, âge) potentiellement irréductible pour les valeurs sériques de créatinine/Cystatine C. Invasivité, disponibilité limitée et cout
À Quel type de transport correspond la sécrétion?
transport actif : OAT et OCT
Comment peut-on estimée la sécrétion tubulaire?
Selon la clairance de l’acide p-aminohippurique (PAH),
une molécule non-filtrée et non-réabsorbée, sécrétée à 100%
Quelles sont les 2 inconvénient de la sécrétion tubulaire?
- Saturable
- Possibilité d’interactions médicamenteuses
Comment peut-on exploité les mécanisme saturables de la sécrétion tubulaires pour augmenter l’effet thérapeutique?
- Inhibition de la sécrétion tubulaire des antibiotiques
- ↑ t½, exposition (AUC), Cmax, et ↓ CLR
- ATTN toxicité et PK non-linéaire à hautes concentrations
Si une molécule est complètement réabsorbée, qu’arrive-t-il à la clairance?
Elle est nulle
LA réabsorption tubulaire est active pour quelle molécules ?
Médicament exogènes et substances endogènes
Quels sont les facteurs qui acidifie le pH urinaire?
- Alimentation riche en protéine
- Hautes doses de vitamine C
- Diabète non-contrôlé, acidose métabolique
- Exercices physique
Quels sont les facteurs qui peuvent alcaliniser le pH urinaire?
- Alimentation riche en fruits et légumes
- Haute dose de bicarbonate de sodium
- médicament inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
- Consommation d’eau importante
Les médicament lipophiles sont sensibles à quoi?
Les médicaments lipophiles qui sont sensibles aux variations de pH urinaire seront aussi sensibles aux variations de débit urinaire.
Il est peu probable qu’une molécule très polaire soit réabsorbée efficacement…
Qu’arrive-t-il si on acidifie l’urine?
on provoque une diminution de l’ionisation des acides faibles, donc une augmentation de leur réabsorption et une diminution de leur excrétion. L’acidification a l’effet inverse sur les bases faibles qui sont alors excrétés davantage.
