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Genética > Medicina personalizada > Flashcards

Medicina personalizada Flashcards

1
Q

HGP (2003)

A
  • Conocer los 3,200 billones de nucleótidos que conforman el genoma
    humano
  • Menos del 10% son genes (20-25 mil genes)
  • Info pública
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2
Q

Resultados

A
  • Compartimos el 99.9% de la secuencia con otras personan, la variación es de 0.1%
  • SNPs: variaciones más comunes
  • 1 SNPs/ 1000 nucleótidos
  • Variación entre individuos se mantiene entre grupos étnicos
  • Ancestro comun
  • No hay suficiente variación como para que haya “razas” humanas
  • Los SNPs no causan enferemedades pero sí se asocian
  • En el DNA de 3 millones de diferencias nucleotídicas
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3
Q

Causal

A

Si el cambio está presente, desarrollas la enfermedad

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4
Q

Asociado

A

No es suficiente NI necesario para que se presente la enfermedad

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5
Q

Metas futuras para HGP

A
  • Genética de poblaciones: variabilidad genética y predisposición a enferemedadesd dada la presencia de ciertas variantes
  • Genómica comparatica y estudios evolutivos
  • Identificar secuencias de DNA y sus productos génicos
  • Expresión de genes
  • Medicina personalizada: tratamientos efectivos para el genoma de c/individuo
  • Investigar interacción: DNA- productos génicos y medio ambiente
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6
Q

Medicina personalizada

A
  • Era post-genómica de medicina
  • Screenings ==> perfil genético del paciente
  • USOS: evaluar suceptibilidad a una enfermedad, diagnóstico temprano a enfermedades complejas
  • Prescripciones con base en variantes genéticas de c/paciente
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7
Q

RETOS DE MEDICINA PERSONALIZADA

A
  • Identificar variantes genéticas que afectan las respuestas a los medicamentos
  • Desarollar pruebas genéticas para determinar si la persona responderá al tratamiento
  • Tratamiento personalizado: dosis y fármaco adecuado según genotipo
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8
Q

Enfoques de investigación en medicina genómica

A

Genes asociados a enfermedades complejas: Parkinson, autismo, esquizofrenia

  • Herencia poligénica: influye ambiente + genética
  • Suma de variantes comunes con baja penetrancia
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9
Q

GWAS - Investigaciones de asociación del genoma completa

A
  • Se analiza el genoma para detectar SNPs (biomarcadores) asociados con una efermedad
  • Pruebas genéticas: información sobre suceptibilidad o predispocición a padecer una enfermedad
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10
Q

Distribución de biomoarcadores SNP’s según la FDA

A
  1. Cáncer (29.4%)
  2. ## PsiquiatríaReuma
    Neuro
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11
Q

SNPs para enfermedades comunes complejas

A
  • Sólo explican una fracción de la heredabilidad
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12
Q

Cáncer y variantes genéticas

A

Las variantes genéticas comunes que están asociadas con la susceptibilidad al cáncer tienen una penetrancia más baja que las variantes genéticas raras.

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13
Q

Qué no incluyen los SNPs de las GWAs

A
  • Otras variantes comunes
  • Variantes raras
  • CNV (variantes en número de copias)
  • Efectos epistáticos
  • Efectos de interacción: genoma-ambeinte
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14
Q

Penetrancia

A

Proporción de individuos que teniendo la variante, desarrollan la enfermedad

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15
Q

Enfermedades comunes complejas

A
  • Hay algunas enfmedades menos frecuentes con antecedentes familiares
  • La variante es RARA pero tiene una alto grado de penetrancia
  • Cáncer de mama/ovario: BRCA 1 y BRCA 2
  • Lynch: MSH2
  • Hipercolesterolemia familiar: LDLR/APOB
  • Pruebas genéticas con VP+
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16
Q

% de heredabilidad explicado por antecendentes familiares

A
  • Infartos
  • Alzheimer
  • Diabetes
  • Esquizofrenia
  • Cáncer de pulmón
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17
Q

% de heredabilidad explicado por SNP’s

A
  • Cáncer de ovario, mama
  • Cáncer de próstata
  • Chrons
  • Celiaca
  • Melanoma
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18
Q

Farmacogenética

A

Tasa de respuesta atribuible a factores genéticos

- Estudia relación: variantes genéticas alélicas y respuesta a mediacamentos

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19
Q

Farmacocinética

A

Facotres intrínsecos del paciente: edad, sexom nutrción, hábitos, variantes genéticas

  • ¿Cómo el fármaco cambia durante su paso en el organismo?
  • Absorción, distribución (polimorfismos en transportadores - MDR1 (superfamilia ABC), metabolismo (polimorfismos en enzimas que metabolizan - Citocromo P450) y excreción
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20
Q

Farmacodinamia

A

Factores del fármaco
- Dosis, frecuencia, presentación

  • Lo que el fármaco al cuerpo
  • Dinámica en sitio de acción: receptores (polimorfismos en receptor B- adrenérgico), canales iónicos, sistema inmune
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21
Q

Diferencias en la respuesta a fármacos

A
  • Variantes genéticas presentes en el individuo
  • Acción: + lenta / + rápida
  • Efectos adversos: + / -
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22
Q

Farmacogenómica

A

Estudio del genoma para identificar genes relevantes en farmaco en poblaciones dirigidas
INMEGEN

23
Q

Farmacogenética - aplicaciones

A
  • Medicamento y dosis adecuada para perfil genético del paciente
  • Disminuyes riegos adversos
  • Evitas administrar un medicamento que no tendrá efecto
24
Q

Polimorfismos genéticos

A
  • Condicionan acción de un medicamento
  • Farmacococinética (metabolismo)
  • Farmacodinamia (receptroes)
25
Q

Farmacocinética: Fases

A

Metabolismo de los fármacos

  1. ORH (oxidación, reducción, hidrólisis) ==> activan molécula P450
  2. Conjugación: producto soluble en agua de fácil excreción glucoroniltransferasa
26
Q

Citocromo P450

A
  • Gen: 37 genes CYP
  • Fase 1
  • Enzimas: CYP1 A2, 3 A4y5
    CYP2 C9, 19
    CYP2 D6
    CYP2 E1
27
Q

CYP3 A4

A

**Algunas acciones se realizan en el lumen del intestino delgado (CYP3 A4) el resto es en hígado

28
Q

Polimorfismos en CYP

A

. Alelo WT
- Producción de enzimas sin función o con función reducida
RESULTADO: afecta el tiempo de respuesta del paciente ante el medicamento

29
Q

Variantes de CYP - clasificación de fenotipos metabolizadores

A

CYP2 - D6
UM: copia extra del gen (Norte de África)
EM (normal/extensivo): alelos normales, algunos con función reducida
IM: un alelo no funcional
PM: dos alelos no funcionales (Europeos)

30
Q

Polimorfismos en CYP específicos para cada fármaco

A

PM (CYP2 D6): más dosis de Codeína
PM (CYP2 C19): más dosis de Clopidogrel
PM (CYP2 C9): menos dosis de Warfarina (menor efecto adverso)

31
Q

Codeína

A
  • Es el promedicamento de la morfina
  • Se convierte por CYP2 D6
  • PM = mayor dosis
32
Q

Clopidogrel

A

ANTIPLAQUETARIO

  • CYP2 C19 produce una proteína necesaria para acitvar el Clopodogrel (pro-medicamento)
  • PM = mayor dosis porque no hay enzima que lo active
33
Q

Warfarina

A

CYP2 C9

  • Enzima para degradación de medicamento y evitar efectos adversos
  • PM: menor dosis porque no la puede eliminar tan rápido
34
Q

Farmacodinamia

A

Variaciones genéticas en el blanco (receptor) del fármaco

35
Q

VCORK1

A
  • Gen que codifica para proteína VROK (blanco de la warfarina)
  • Variación que induce menor expresión de VKORC 1 = mayor sensibilidad a ser inhibido Warfarina = menr dosis
36
Q

Receptor B adrenérgico

A
  • Gen: ADRB2
  • Medicamentos agonistas: broncodilatadores ==> adenliato-ciclasa
  • 13 SNPs en este gen
37
Q

SNPs en b-adrenérgico: codon 27

A

ISOPROTORENOL

  • Cambio en codon: ácido glutámico o glutamina
  • Genotopico homocigoto Glu/Glu: mayor venodilatación
  • Genotipo homocigoto Gln/Gln: menor venodilatación
38
Q

SNPs en b-adrenérgico: codon 16

A

Albuterol

  • Arginina o glicina
  • Homocigoto Arg/Arg: mayor respuesta de ventilación
  • Homocigoto Gly/Gly: menor respuesta de “”
39
Q

Terapia personalizada vs cancer

A

Panitumumab: KRAS
Trastuzumab: HER2/neu

40
Q

Predicción de reacción adversa

A

Abacavir: HLA-B 5701

41
Q

Warfarina y Abacavir

A

Requieren genotipado para evitar reacciones adversas

42
Q

TODOS los biomomarcadores reportados por la FDA están clinicamente validados

A

FALSO

- Abacavir no está vaidado

43
Q

Panitumumab

A
  • Anticuerpo monoclonal (artificial) que bloquea receptores EGFR
  • Cancer colorrectal metastásico
  • KRAS: imporante para señalización de EGFR
  • KRAS no mutado = beneficio
  • Se une el anticuerpo monoclonal y evita activación de RAS = no sigue vía
  • KRAS mutado = ausencia de beneficio —> EGFR activdado constitutivamente
44
Q

Tratuzumab

A
  • Her2 (ERB-B2) mutado = amplificación de receptor Her2 = aumenta señal de proliferación
  • Traztuzumabl: anticuerpo monoclonal que se une al receptor Her2 amplificado y envía señales al sistema inmune para destrucción de c.

SÓLO ACTÚA SI HER2 ESTÁ MUTADO (amplificado)

45
Q

Abacavir

A
  • Pacientes con HIV ==> unión a transcriptasa reversa

- Variante HLA B*5701 ==> reacción de hipersensibilidad mortal

46
Q

Complicaciones con hemorragias - warfarina

A
  • Polimorfismos en VKORC 1 y CYP2 C9
47
Q

Combinación

A

PM ( CYP2 C9) + menor espresión de VKORC1 = aumenta riesgo de hemorragia
*El paciente requiere dosis muy bajas a las establecidas terepeuticamente

48
Q

Evaluación de pruebas genómicas con criterio ACCE

A

Análitica (validez)
Validez Clínica
Utilidad Clínica
Implicaciones éticas, legales, sociales

49
Q

Validez Analítica

A
  • Precisión con la que se determina el genotipo en un laboratorio
  • Sensibilidad, especificidad
  • El laborto debe estar certificado
50
Q

Validez Clínica

A
  • Qué tan bien la prueba detecta y predice la enferemedad
  • Sensibildiad, especificididad, VP + / -
  • Penetrancia genética
  • Prevalencia
51
Q

Utilidad clínica

A
  • Mejorar vida del apciente
  • Aspectos económicos
  • Implicaciones éticas
  • Pruebas piloto
52
Q

PharmaChip

A
  • Progénica

- Detecta polimorfismos en enzimas de metabolismo (FASE I y II), transportadores (MDR1) y receptores

53
Q

Amplichip CYP450

A
  • Roche
  • Microarray para detectar polimorfismos en CYP2 D6 (Codeína) y CYP2 C19 (Clopodogrel)
  • *Fase 1 de metabolismo
54
Q

INMEGEN

A

Institututo Nacional de Medicina Genómica

Genética (8 decks)

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