Medicina personalizada Flashcards
1
Q
HGP (2003)
A
- Conocer los 3,200 billones de nucleótidos que conforman el genoma
humano - Menos del 10% son genes (20-25 mil genes)
- Info pública
2
Q
Resultados
A
- Compartimos el 99.9% de la secuencia con otras personan, la variación es de 0.1%
- SNPs: variaciones más comunes
- 1 SNPs/ 1000 nucleótidos
- Variación entre individuos se mantiene entre grupos étnicos
- Ancestro comun
- No hay suficiente variación como para que haya “razas” humanas
- Los SNPs no causan enferemedades pero sí se asocian
- En el DNA de 3 millones de diferencias nucleotídicas
3
Q
Causal
A
Si el cambio está presente, desarrollas la enfermedad
4
Q
Asociado
A
No es suficiente NI necesario para que se presente la enfermedad
5
Q
Metas futuras para HGP
A
- Genética de poblaciones: variabilidad genética y predisposición a enferemedadesd dada la presencia de ciertas variantes
- Genómica comparatica y estudios evolutivos
- Identificar secuencias de DNA y sus productos génicos
- Expresión de genes
- Medicina personalizada: tratamientos efectivos para el genoma de c/individuo
- Investigar interacción: DNA- productos génicos y medio ambiente
6
Q
Medicina personalizada
A
- Era post-genómica de medicina
- Screenings ==> perfil genético del paciente
- USOS: evaluar suceptibilidad a una enfermedad, diagnóstico temprano a enfermedades complejas
- Prescripciones con base en variantes genéticas de c/paciente
7
Q
RETOS DE MEDICINA PERSONALIZADA
A
- Identificar variantes genéticas que afectan las respuestas a los medicamentos
- Desarollar pruebas genéticas para determinar si la persona responderá al tratamiento
- Tratamiento personalizado: dosis y fármaco adecuado según genotipo
8
Q
Enfoques de investigación en medicina genómica
A
Genes asociados a enfermedades complejas: Parkinson, autismo, esquizofrenia
- Herencia poligénica: influye ambiente + genética
- Suma de variantes comunes con baja penetrancia
9
Q
GWAS - Investigaciones de asociación del genoma completa
A
- Se analiza el genoma para detectar SNPs (biomarcadores) asociados con una efermedad
- Pruebas genéticas: información sobre suceptibilidad o predispocición a padecer una enfermedad
10
Q
Distribución de biomoarcadores SNP’s según la FDA
A
- Cáncer (29.4%)
- ## PsiquiatríaReuma
Neuro
11
Q
SNPs para enfermedades comunes complejas
A
- Sólo explican una fracción de la heredabilidad
12
Q
Cáncer y variantes genéticas
A
Las variantes genéticas comunes que están asociadas con la susceptibilidad al cáncer tienen una penetrancia más baja que las variantes genéticas raras.
13
Q
Qué no incluyen los SNPs de las GWAs
A
- Otras variantes comunes
- Variantes raras
- CNV (variantes en número de copias)
- Efectos epistáticos
- Efectos de interacción: genoma-ambeinte
14
Q
Penetrancia
A
Proporción de individuos que teniendo la variante, desarrollan la enfermedad
15
Q
Enfermedades comunes complejas
A
- Hay algunas enfmedades menos frecuentes con antecedentes familiares
- La variante es RARA pero tiene una alto grado de penetrancia
- Cáncer de mama/ovario: BRCA 1 y BRCA 2
- Lynch: MSH2
- Hipercolesterolemia familiar: LDLR/APOB
- Pruebas genéticas con VP+
16
Q
% de heredabilidad explicado por antecendentes familiares
A
- Infartos
- Alzheimer
- Diabetes
- Esquizofrenia
- Cáncer de pulmón
17
Q
% de heredabilidad explicado por SNP’s
A
- Cáncer de ovario, mama
- Cáncer de próstata
- Chrons
- Celiaca
- Melanoma
18
Q
Farmacogenética
A
Tasa de respuesta atribuible a factores genéticos
- Estudia relación: variantes genéticas alélicas y respuesta a mediacamentos
19
Q
Farmacocinética
A
Facotres intrínsecos del paciente: edad, sexom nutrción, hábitos, variantes genéticas
- ¿Cómo el fármaco cambia durante su paso en el organismo?
- Absorción, distribución (polimorfismos en transportadores - MDR1 (superfamilia ABC), metabolismo (polimorfismos en enzimas que metabolizan - Citocromo P450) y excreción
20
Q
Farmacodinamia
A
Factores del fármaco
- Dosis, frecuencia, presentación
- Lo que el fármaco al cuerpo
- Dinámica en sitio de acción: receptores (polimorfismos en receptor B- adrenérgico), canales iónicos, sistema inmune
21
Q
Diferencias en la respuesta a fármacos
A
- Variantes genéticas presentes en el individuo
- Acción: + lenta / + rápida
- Efectos adversos: + / -
22
Q
Farmacogenómica
A
Estudio del genoma para identificar genes relevantes en farmaco en poblaciones dirigidas
INMEGEN
23
Q
Farmacogenética - aplicaciones
A
- Medicamento y dosis adecuada para perfil genético del paciente
- Disminuyes riegos adversos
- Evitas administrar un medicamento que no tendrá efecto
24
Q
Polimorfismos genéticos
A
- Condicionan acción de un medicamento
- Farmacococinética (metabolismo)
- Farmacodinamia (receptroes)
25
Farmacocinética: Fases
Metabolismo de los fármacos
1. ORH (oxidación, reducción, hidrólisis) ==> activan molécula *P450*
2. Conjugación: producto soluble en agua de fácil excreción *glucoroniltransferasa*
26
Citocromo P450
- Gen: 37 genes CYP
- Fase 1
- Enzimas: CYP1 A2, 3 A4y5
CYP2 C9, 19
CYP2 D6
CYP2 E1
27
CYP3 A4
**Algunas acciones se realizan en el lumen del intestino delgado (CYP3 A4) el resto es en hígado
28
Polimorfismos en CYP
. Alelo WT
- Producción de enzimas sin función o con función reducida
RESULTADO: afecta el tiempo de respuesta del paciente ante el medicamento
29
Variantes de CYP - clasificación de fenotipos metabolizadores
CYP2 - D6
UM: copia extra del gen (Norte de África)
EM (normal/extensivo): alelos normales, algunos con función reducida
IM: un alelo no funcional
PM: dos alelos no funcionales (Europeos)
30
Polimorfismos en CYP específicos para cada fármaco
PM (CYP2 D6): más dosis de Codeína
PM (CYP2 C19): más dosis de Clopidogrel
PM (CYP2 C9): menos dosis de Warfarina (menor efecto adverso)
31
Codeína
- Es el promedicamento de la morfina
- Se convierte por CYP2 D6
- PM = mayor dosis
32
Clopidogrel
ANTIPLAQUETARIO
- CYP2 C19 produce una proteína necesaria para acitvar el Clopodogrel (pro-medicamento)
- PM = mayor dosis porque no hay enzima que lo active
33
Warfarina
CYP2 C9
- Enzima para degradación de medicamento y evitar efectos adversos
- PM: menor dosis porque no la puede eliminar tan rápido
34
Farmacodinamia
Variaciones genéticas en el blanco (receptor) del fármaco
35
VCORK1
- Gen que codifica para proteína VROK (blanco de la warfarina)
- Variación que induce menor expresión de VKORC 1 = mayor sensibilidad a ser inhibido Warfarina = menr dosis
36
Receptor B adrenérgico
- Gen: ADRB2
- Medicamentos agonistas: broncodilatadores ==> adenliato-ciclasa
- 13 SNPs en este gen
37
SNPs en b-adrenérgico: codon 27
ISOPROTORENOL
- Cambio en codon: ácido glutámico o glutamina
- Genotopico homocigoto Glu/Glu: mayor venodilatación
- Genotipo homocigoto Gln/Gln: menor venodilatación
38
SNPs en b-adrenérgico: codon 16
Albuterol
- Arginina o glicina
* Homocigoto Arg/Arg: mayor respuesta de ventilación
* Homocigoto Gly/Gly: menor respuesta de ""
39
Terapia personalizada vs cancer
Panitumumab: KRAS
Trastuzumab: HER2/neu
40
Predicción de reacción adversa
Abacavir: HLA-B 5701
41
Warfarina y Abacavir
Requieren genotipado para evitar reacciones adversas
42
TODOS los biomomarcadores reportados por la FDA están clinicamente validados
FALSO
| - Abacavir no está vaidado
43
Panitumumab
- Anticuerpo monoclonal (artificial) que bloquea receptores EGFR
- Cancer colorrectal metastásico
* KRAS: imporante para señalización de EGFR
- KRAS no mutado = beneficio
* Se une el anticuerpo monoclonal y evita activación de RAS = no sigue vía
- KRAS mutado = ausencia de beneficio ---> EGFR activdado constitutivamente
44
Tratuzumab
- Her2 (ERB-B2) mutado = amplificación de receptor Her2 = aumenta señal de proliferación
* Traztuzumabl: anticuerpo monoclonal que se une al receptor Her2 amplificado y envía señales al sistema inmune para destrucción de c.
SÓLO ACTÚA SI HER2 ESTÁ MUTADO (amplificado)
45
Abacavir
- Pacientes con HIV ==> unión a transcriptasa reversa
| - Variante HLA B*5701 ==> reacción de hipersensibilidad mortal
46
Complicaciones con hemorragias - warfarina
- Polimorfismos en VKORC 1 y CYP2 C9
47
Combinación
PM ( CYP2 C9) + menor espresión de VKORC1 = aumenta riesgo de hemorragia
*El paciente requiere dosis muy bajas a las establecidas terepeuticamente
48
Evaluación de pruebas genómicas con criterio ACCE
Análitica (validez)
Validez Clínica
Utilidad Clínica
Implicaciones éticas, legales, sociales
49
Validez Analítica
- Precisión con la que se determina el genotipo en un laboratorio
* Sensibilidad, especificidad
* El laborto debe estar certificado
50
Validez Clínica
- Qué tan bien la prueba detecta y predice la enferemedad
* Sensibildiad, especificididad, VP + / -
* Penetrancia genética
* Prevalencia
51
Utilidad clínica
- Mejorar vida del apciente
- Aspectos económicos
- Implicaciones éticas
- Pruebas piloto
52
PharmaChip
- Progénica
| - Detecta polimorfismos en enzimas de metabolismo (FASE I y II), transportadores (MDR1) y receptores
53
Amplichip CYP450
- Roche
- Microarray para detectar polimorfismos en CYP2 D6 (Codeína) y CYP2 C19 (Clopodogrel)
* *Fase 1 de metabolismo
54
INMEGEN
Institututo Nacional de Medicina Genómica
