Cáncer Flashcards
1
Q
¿Por qué inicia el cáncer?
A
La célula ya no responde a controles de división celular
2
Q
Características de c. cancerosas
A
- División rápida y continua
- Desplazan a c. sanas y las privan de nutrientes
- Invasión y metástasis
3
Q
Tumor benigno
A
Células localizadas y encapsuladas
4
Q
Tumor maligno
A
Al no tener cápsula, invade otros tejidos
5
Q
Metástasis
A
Las c. de un tumor avanzado se separan e invaden otros tejidos distantes para crear nuevos tumores
6
Q
¿Por qué hacen metástasis las c. cancerosas?
A
- Invasividad a través del torrente sanguíneo y linfático
- Rompen uniones adherentes para migrar
7
Q
Causas de cáncer
A
- Mayormente genético, sólo menos del 10% de los cánceres son adquiridos
8
Q
Por qué surgen los tumores
A
- Mutaciones somáticas espontáneas o inducidas por agentes carcinógenos (tabaco, sobrepeso, infecciones) que se acumulan durante toda la vida
- Historia familiar positiva (mutación germinal)
9
Q
Teoría genética del cáncer de Knudson (1971)
A
- Se requieren de varias mutaciones para desarrollar cáncer
- Si una o más mutaciones se heredan, necesitas menos mutaciones extras para producir cáncer ==> la enfermedad se repite en las familias (más agresivo, multifocal y bilateral)
10
Q
Rb - Knudson
A
- Mutación esporádica: es raro que una misma célula presente 2 mutaciones somáticas ==> sólo desarrollas tumor en 1 ojos
- Mutación heredada: predispoción (mutación germinal) + mutaciones extras somáticas = aumenta probabilidad de desarrollar tumor en ambos ojos
11
Q
Proceso de formación tumor ==> evolución clonar
A
- Mutación que predispone a la célula a proliferar en un ritmo acelerado
- Mutación que hace que la célula prolifere rápido
- Mutación que causa cambios estructurales en la célula
- Mutación que crea células cancerosas que se dividen descontroladamente e invaden otros tejidos (metástasis)
12
Q
Cáncer colorrectal
A
Mutación secuencial de genes
- Pérdida de gen tumor supresor APC
- Polipo benigno —> tumor benigno pre-canceroso - Activación de oncogen RAS
- Crece el adenoma (tumor benigno) - Pérdida de gen tumor supresor p53
- Se desarrolla carcinoma (tumor maligno) - Pérdida de genes anti-metástasis
- Se movilizan células a torrente para invadir otros tejidos
13
Q
¿Qué genes mutados generan cancer?
A
- Genes que regulan reparación de DNA (acumulan mutaciones)
- Genes que promueven ciclo celular (proto-oncogen)
- Genes que inhiben ciclo celular (gen tumor supresos)
- Genes que detienen el ciclo celular cuando hay errores* (checkpoints)
* DNA no replicado correctamente, microtúbulos unidos a huso (APC), segregación inequitativa de cromosomas durante anafase
14
Q
Genes del sistema de reparación de DNA
A
- Si estan mutados, aumentan mutaciones en proto-oncogenes y genes tumor supresos ==> no hay control de proliferación celular = cáncer
15
Q
Ejempos de mutaciones en genes del sistema de reparación de DNA
A
XERODERMA PIGMENTOSA: defectos en reparación por ecisión de nucleótidos
*Más de dos cánceres de diferente origen embrionario
Cáncer colorrectal, endometrial y estomacal (13%): daño en reparación de errores de apareamiento
Cáncer colorrectal sin poliposis (Síndrome de Lynch):: mutaciones de genes de reparación por apareamiento incorrecto (MMR)
16
Q
Suceptibilidad a cáncer hereditario de mama y ovario
A
BRCA 1 y 2 –> reparación en ruptura de doble cadena de DNA por radiación
- BRCA1 (c.17): + 600 mutaciones –> cáncer de mama
- BRCA 2 (c.13): + 300 mutaciones —> cáncer de ovario y seno
17
Q
Mutaciones por rayos UV
A
- Dímeros de pirimidina (ciclobutanato
- fotoproductos 6-4
18
Q
Proto-oncogen
A
Genes normales en la célula que producen factores para estimular división celular
**DOMINANTES*
19
Q
Onco-gen
A
*Al ser dominante, con una sola copia del proto-oncogen mutada se genera un oncogen que promueve proliferación excesiva
20
Q
Proto-oncogen familia Ras
A
- Membrana
- Sitio de unión de GTP y GTPasa
- Transducción de señales para activar proteínas —> genes de crecimiento, diferencia y supervivencia celular
21
Q
Proto-oncogen fos, myc, jun
A
- Núcleo
- Factores de transcripción
22
Q
Proto-oncogen bcl-1
A
Ciclo celular
23
Q
Oncogen Ras
A
Activado constitutivamente (sin necesidad de factores que normalmente lo activan) ===> une continuamente GTP y produce proteínas y genes de crec
24
Q
Proto-onco gen Erb-2
A
Receptor para factores de crecimiento
- Proliferación celular durante lesiones y desarrollo temprano
25
Onco-gen Erb-2
Transmite señal para proliferación en AUSENCIA de factores de crecimiento
- Cáncer de mama, ovario, estómago y gástrico
26
Proto-oncogen: Ciclina D (se une a CDK 4-6) ==> G1-Cdk
Su oncogen es la sobre-expresión del gen que codifica para ciclina D
*Cáncer de mama
27
Gen supresor de tumor
- En presencia de una mutación, inhibe proliferación celular
- Recesivo ---> se requieren mutaciones en AMBOS alelos para promover proliferación incontrolada
- Persomas homocigotas de gen tumor-supresor = mayor predisposición de cáncer
28
Alelo WT
Es el más común y NO presenta la mutación
29
Gen tumor supresor: Rb
- Controla progresión de G1 --> 2
- Se une al factor de transcripción E2F y lo mantiene inactivo
- Cuando aumentan las concenctraciones de CiclinaD-CDK 4,6 y Ciclina E-CDK 2 ==> se fosforila Rb y se libera E2F
- E2f promueve la transcripción de proteínas y genes necesarios para S (E2F y ciclinas)
30
Gen tumor supresor: NF1
-GTPasa
- Ciclo celular
MUTACIÓN
- Neurofibromatosis (neurofibromas en vainas de mielina, cafe-au-lait, displasia esfenoidal)
31
Gen tumor supresor: p53
- Factor de transcripción y promotor de apotosis
32
Gen tumor supresor: Wt1
- Factor de transcripción ==> gen maestro embrio
33
Individuos heterocigotos para genes tumor supresor
Más propensos a cáncer, porque sólo necesitan una mutación
34
Deleción
Pérdida de genes tumor supresor = cáncer
35
Inversión y translocación
Alteran secuencia de genes tumor supresor = pierden su función = cáncer
36
Pérdida de heterocigocidad
- Deleciones, mutaciones puntuales y aneuploidías
- Heterocigotos con mutaciones en genes de reparación de DNA tienen mayor probabilidad de desarrollar cáncer porque si un alelo muta, no tienen como repararlo
37
Translocación cromosómica: Linfoma de Burkitt (cáncer de linfos B)
- Asociado con Epstein-Barr
- Translocación 8:14 ==> acerca al oncogen cMyc al locus IHG (cadena pesada de Ig) del c.14
- Cambio de patrón de expresión: cMyc ahora va a estar bajo el control de secuencias* que regulan la producción de Ig
* Se activan ante la expo a antígenos
- cMyc promueve proliferación de linfos B --> linfoma
38
Translocación: CML
- Cromosoma Filadelfia t 9 (ABL) + 22 (exones de BCR)
- Se creaun cromosoma más corto con gen quimérico BCR-ABL --> codifca para una RTK constitutiva ---> aumento de división celular = + granulocitos ==> leucemia
- No hay un tratamiento normal para este gen porque en la naturaleza NO EXISTE --> inhibir RTK
39
Defectos que interfieren con segregación de cromosomas =
Aneuploidía = pérdida de genes tumor supresor = pérdidad de control del ciclo celular = acumulación de mutaciones = cáncer
40
Mutación p53
Duplicaciones del centrosoma = segregación inequitativa de cromosomas
41
Mutación RB
```
Incrementa Mad2 (checkpoint para pasar de metafase --> anafase) *bloquea a APC si los centrosomas no están unidos a m.t*
- Aumenta aneuploidías
```
42
Cáncer e inestabilidad cromosómica
Mutaciones cromosómicas cáncer
- Algunos cánceres se ASOCIAN con mutaciones cromosómicas específicas
- Las c. cancerosas tienen inestabilidad cromosómica que provoca mutaciones cromosómicas
43
Mutaciones en genes tumor supresor asociados con cancer familiar
p53, RB, p16 (ya no bloquea a D-Cdk4 --> activación cte de pRB) y p14 (ya no secuestra Mdm2 --> degradación de p53)
44
1964
Virus de Epstein-Barr en tejidos con cáncer linfático
| *Infecta glándulas salivales y leucos
45
1981
3 equipos descubren oncogenes
46
Virus y cáncer?
Virus producen mutaciones y reordenamiento en genes
| - Al insertar su material genético (que puede caer en región promotora) = altera expresión de genes = proliferación
47
VPH
- Cáncer cervico uterino
| - Proteínas virales afectan supresores de tumores: p53 y pRB
48
Retrovirus y cáncer
1. El retrovirus inserta su RNA viral en la célula --> RNA viral + transcriptasa reversa ==> inserta en el genoma a lado de los proto-oncognes
2. Cuando el virus se reproduce, el proto-oncogen se incorpora al virus.
3. En rondas repetidas de reproducción = mutación del proto-oncogen
4. Onco-gen se inserta en secuencias promotoras y de genes de lectura rápida
49
Virus y cáncer ==> proto-oncogenes
1. El retrovirus infecta la célula
2. Se inserta un pro-virus cerca de un proto-oncogen
3. Una región viral promotora fuerte lleva a la sobre-expresión del proto-oncogen ==> proliferación no regulada
50
Otros factores
- Genes metastásicos
- RNAs micro
- Epigenética
- Angiogénesis
- Sobre-expresión de cMyc
- Telomerasa
51
Genes que promueven tumor
- Resistentes a hipoxia
- Evaden muerte celular, inmunidad
- Auto-renovación
- Inestabilidad genómica
52
Genes de inicaición de metástasis
- Ayudan a que la c. se desprenda
| - Movilidad, invasión, angiogénesis, reclutan a c. progenitroras de m. ósea
53
Genes de progresión/ genes de metastasis y virulencia
""
| - Sobrevivir en torrente, adaptación a nuevo ambiente, extravasación
54
Función de miRNAs
Evitar traducción de RNAm
| - Se aparean con el mRNA --> forman una estructura de dos cadenas que no puede leerse por el ribosoma
55
Sobre-expresión de miRNA
1. Evita traducción de genes tumor-suresor
| 2. Evitar traducción de oncogen
56
Sub-expresión miRNA
1. Sobre-traducción de gen tumor supresor
| 2. Promueve sobre-traducción de oncogen
57
miRNA = miR-10b
- Sobre-expresión asociada con cáncer de mama metastásico
- Inhibe traducción de mRNA (HOXD1O)
- La célula aumenta su tasa de transcripción y con ello también la de RHOC *control de ciclo^
- RHOC: movilidad a c. cancerosa ==> metástais
58
Epigenética
Metilación de genes tumor-supresor ---> silenciamiento
59
Metilación del promotor de de Apaf-1
Silencias al gen = no se produce la proteína adaptadora de apoptosoma = se interrumpe la apoptosis = la célula cancerosa NO MUERE
60
Hipometilación
1. Genes que promueven ciclo celular
| 2. Genes que inhiben apoptosis (Bcl-2)
61
Telomerasa
La c. cancerosa recupera actividad de telomerasa para mantener telómeros en una longitud que no promueva apoptosis
62
Angiogénesis
C. cancerosas sobre-expresan factores de crecimiento y genes que promueven angiogénesis
Necesitan mucho O2 y nutrientes
63
Mutaciones driver
- Activan el proceso y contribuyen al desarrollo de cáncer
* Mutaciones en oncogenes, genes tumor-supresor, genes de reparación de DNA
* Target de los fármacos
64
Mutaciones passanger
Surgen random en el desarrollo del cáncer y NO CONTRIBUYEN a su progreso
*Mutaciones en intrones o exones
65
Secuenciación de DNA de células tumorales
- Ayuda a encontrar genes causantes de cánceres específicos
* SCREENING: diagnóstico temmprano, medidas preventivas
- Tumores metastásicos VS tumores primarios: # y tipo de mutaciones que ocurren en la evolución del paciente
66
International Genome Cancer Consortium
2008
- Determinas secuencias genómicas de cáncer
UTILIDAD: revelar # y tipo de mutaciones asociadas a diferentes tipos de cáncer
- NUEVOS targets para tratamiento
