Medicina fetal - alterações cromossômicas

Question 1

Marcadores ultrassonográficos de aneuploidias no 1º trimestre: medida da translucência nucal (TN)

Answer 1

• Medida da espessura do espaço anecoico sob a pele da região nucal do feto, feita preferencialmente na ultrassonografia de 1º trimestre de gestação
• Seu aumento está associado às seguintes alterações:
  –> ANEUPLOIDIAS CROMOSSÔMICAS: são os principais defeitos a serem investigados. Exemplos:
  Síndrome de Down: trissomia do par 21
  Síndrome de Edwards: trissomia do par 18
  Síndrome de Patau: trissomia do par 13
  Síndrome de Turner: cariótipo 45+X0 ou mosaicismo 46 XX/45+X0
  —> Algumas síndromes genéticas como síndrome de Noonan, erros inatos do metabolismo e displasia tantofórica.
  –> Cardiopatias congênitas
• A medição da TN passa por um processo criterioso, que deve ser realizado entre 11 - 13 semanas + 6 dias, com o feto apresentando um CCN mínimo entre 45-84 mm. Sem esses critérios, a sensibilidade da determinação da TN diminui muito!
• A imagem visualizada no USG também deve atender a certos padrões, tornando essa medida reprodutível e auditável.
• Os valores de corte da TN são padronizados de acordo com a idade gestacional. O uso de um ponto de corte fixo aplica-se apenas para valores extremamente alterados para todas as faixas etárias (exemplo: > 3,5 mm)

Question 2

Marcadores ultrassonográficos adicionais de aneuploidias no 1º trimestre

Answer 2

• Frequência cardíaca fetal: taquicardia fetal pode ser indicativa de certas síndromes cromossômicas, tal qual a síndrome de Patau (T13) - 67% dos casos terão FCF > p95 para idade gestacional.
• Osso nasal: a ausência ou hipoplasia de osso nasal também está correlacionado com síndromes genéticas e algumas malformações - Down (T21), Edwards (T18) e Patau (T13)
• Ondas “a” reversas ou índice de pulsatilidade (IP) > p95 no ducto venoso: a onda “a” reversa ou um IP aumentado no ducto venoso, obtidos pela dopplervelocimetria, são um sinal de alarme para aneuploidias cromossômicas
  A ausência de ondas “a” ou ondas “a” reversas são detectadas em cerca de 80% dos casos de T21. Esse fluxo anormal pode ainda representar casos de malformação cardíaca ou ainda síndrome da transfusão feto-fetal em gestações monocoriônicas.
  No segundo e terceiro trimestres de gestação, esses fluxos anormais são associados à falência cardíaca fetal.
• Fluxo tricúspide: ao USG, pode-se identificar regurgitação tricúspide patológica
  A regurgitação tricúspide também pode ser encontrada nas síndromes de Down, Edwards, Patau e Turner, porém podem apontar risco de diversas outras malformações, entre as quais tem-se:
  –> Defeitos cardíacos: anomalia de Ebstein, displasia de valva tricúspide, atresia pulmonar, defeito do septro atrioventricular
  –> Cardiomegalias e arritmias
  –> Hidropsia não imune
  –> Diabetes materno
  –> Exposição à indometacina

Question 3

Malformações congênitas detectadas no USG de 1º trimestre

Answer 3

• Algumas malformações estão fortemente associadas a aneuploidias cromossômicas:
  –> DEFEITO DO SEPTO ATRIOVENTRICULAR: Síndrome de Down (clássica)
  –> Onfalocele: síndrome de Edwards, Patau e Beckwith-Wiedemann
  –> Holoprosencefalia alobar: Patau
  –> Hérnia diafragmática: síndrome de Edwars e Patau
  –> Megabexiga: síndrome de Edwards e Patau

Todas essas malformações apresentam risco muito elevado de aneuploidias cromossômicas. Portanto, não é necessário calcular o risco pela TN

Question 4

Avaliação dos riscos

Answer 4

• Com base em fatores maternos - idade avançada e antecedente de filho com trissomia - e na idade gestacional, calcula-se o risco basal
• Os marcadores ultrassonográficos - FCF, TN, osso nasal, ducto venoso e regurgitamento tricúspide - modificam esse risco basal, gerando um risco corrigido
• Lembrar que A EXISTÊNCIA DE MALFORMAÇÃO AUMENTA SOBREMANEIRA O RISCO DE ANEUPLOIDIAS, TORNANDO O CÁLCULO DE RISCO BASAL E CORRIGIDO PRECINDÍVEL.

Question 5

O que fazer frente a um risco corrigido alterado?

Answer 5

• A conduta recomendada depende da faixa de risco que varia para cada aneuploidia. A aneuploidia mais prevalente e importante é a síndrome de Down (T21)
• Para a síndrome de Down:
  –> Um risco corrigido > 1:100 é considerado de alto risco e a conduta é solicitar PROCEDIMENTO INVASIVO.
  –> Se o risco for < 1:1000, esse é considerado de baixo risco e deve-se seguir habitualmente o pré-natal, sem exames adicionais
  –> Se o risco for INTERMEDIÁRIO (entre 1:100-1:1000), a conduta deve ser individualizada (seguimento ou procedimento invasivo) ou ainda recomenda-se teste genético pré-natal não invasivo (NIPT) que apresenta sensibilidade bem elevada.

Question 6

Rastreamento combinado de 1º trimestre

Answer 6

• Significa integrar os marcadores do USG com marcadores bioquímicos que objetivam aumentar a taxa de detecção de aneuploidias e reduzem a taxa de falsos positivos.
• Marcadores bioquímicos: BHCG livre ou total, PAPP-A e PLGF (PLGF, associado ao PAPP-A, é mais direcionado para risco de pré-eclâmpsia)
• Comparados com a mediana para a idade gestacional para obter os múltiplos da mediana (MoM)
• Devem ser coletados entre 9-13 semanas e 6 dias:
  –> Considerando que o BHCG livre AUMENTA seu desempenho com a idade gestacional
  –> Considerando que o PAPP-A DIMINUI seu desempenho com o avanço da idade gestacional.
• Perfil da T21:
  –> BHCG aumentado
  –> PAPP-A reduzido
• Perfil das T13 e T18:
  –> Ambos os marcadores bioquímicos estão baixos ou muito baixos

Question 7

Rastreamento com USG de 2º trimestre

Answer 7

• Lembrar que as cromossomopatias são detectadas principalmente no 1º trimestre, cuja taxa de detecção é consideravelmente maior que o USG e marcadores de 2º trimestre, além de possuir menor taxa de falso-positivos!
• Marcadores de T18 e T13 –> seus marcadores à ultrassonografia morfológica são bem visíveis, com malformações típicas das síndromes
• Marcadores de T21: pode apresentar fenótipo mais leve ou “soft markers”
  –> Cisto de plexo corioide
  –> Osso nasal hipoplásico
  –> Prega nucal espessada
  –> Pielectasia leve
  –> Hipoplasia de falange média do 5º digito
  –> Intestino hiperecoico
  –> Golf ball (foco hiperecogênico)
  –> Úmero e/ou fêmur curtos
  Esses soft marks servem para modificar o risco basal materno
• Existe também um rastreamento bioquímico de 2º trimestre, associado ao USG
  –> Pode ser feito por testes duplos, triplos ou quádruplos, sendo esses últimos os mais preconizados:
  AFP + BHCG + uE3 (estriol não conjugado) + InhA (inibina A)
  –> Para a trissomia do par 21: AFP e uE3 reduzidos / BHCG e InhA aumentados
  –> Para trissomia do par 18: AFP reduzida / BHCG e uE3 muito reduzidos
  –> A trissomia T13 apresenta alterações bioquímicas insensíveis.

Question 8

Teste pré-natal não invasivo (NIPT)

Answer 8

• É a triagem de aneuploidias fetais em sangue materno, a partir da detecção de DNA fetal livre no sangue da mãe
• Pontos importantes:
  –> Fração fetal: % do DNA livre na circulação materna que tem origem fetal. A fração fetal interfere na sensibilidade do NIPT, quanto maior, maior o NIPT
  –> Taxa de detecção extremamente elevada e taxa de falsos positivos baixíssima para as trissomias mais comuns.
  –> Causas de falsos negativos: obesidade materna, idade gestacional muito precoce, uso de enoxaparina* e mosaicismo confinado à placenta
  *diminuem a fração fetal
  –> Causas de falso positivo: mosaicismo confinado à placenta (sim, é uma causa para falso positivo e falso negativo), câncer ou alterações genéticas maternas, transplante de medula óssea ou de órgãos sólidos, vanishing twin
• CUIDADO! Apesar de ter alta taxa de detecção, o NIPT é um teste de rastreio, portanto seus resultados positivos devem ser confirmados com testes invasivos (biópsia de vilo ou amniocentese)

Question 9

Confirmação diagnóstica

Answer 9

• Para ser confirmado, PRECISA DE TESTES INVASIVOS:
  BIÓPSIA DE VILO CORIAL (BVC)
  AMNIOCENTESE
• A indicação desses métodos depende da idade gestacional do paciente:
  –> BVC: entre 10 - 13 semanas + 6 dias (não é recomendada em < 10 semanas)
  –> Amniocentese: a partir de 15 semanas

Question 10

Principais trissomias e suas alterações

Answer 10

• Síndrome de Down (T21):
  –> É a aneuploidia cromossômica mais comum entre os recém-nascidos
  –> Malformações maiores:
  DEFEITO DO SEPTO ATRIOVENTRICULAR (a cardiopatia mais comum nessa população)
  Tetralogia de Fallot
  Atresia duodenal
  Ventriculomegalia leve
  –> Pode ainda haver malformações menores (soft marks)
  –> A T21 é uma condição altamente POLIMÓRFICA (pode ter malformações atípicas)
• Síndrome de Edwards (T18)
  –> Múltiplas malformações graves:
  Cardiopatias: comunicação interventricular (CIV), anomalias conotruncais (DUPLA VIA DE SAÍDA DO VENTRÍCULO DIREITO - importante memorizar)
  Hérnia diafragmática
  ONFALOCELE (25% dos pacientes)
  Meningomielocele
  Agenesia radial
  –> Fenótipo e dismorfismos, muito evidentes ao USG morfológico: crânio “em morango”, micrognatia, orelhas com baixa implantação, restrição de crescimento fetal grave e precoce, mãos em garra e pés em mata-borrão
• Síndrome de Patau (T13):
  –> Condição a malformações maiores graves, muito evidentes ao USG morfológico:
  –> SNC: HOLOPROSENCEFALIA, anomalias de fossa posterior
  –> Alterações oculares (geralmente associadas à holoprosencefalia)
  –> FISSURAS LABIOPALATINAS PRINCIPALMENTE MEDIANAS
  –> Displasia renal (rins hiperecoicos e aumentados)
  –> Cardiopatias, sendo a CIV a mais comum
  –> POLIDACTILIA PÓS-AXIAL
  Óbito intraútero até 80%