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Phase I - Introduction à la pharmacologie > Mécanismes d'action I > Flashcards

Mécanismes d'action I Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que la pharmacodynamie ?

A

C’est l’étude des effets biochimiques et physiologiques des principes actifs et leurs mécanismes d’actions.

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2
Q

Quelles sont les 2 types de mécanismes d’actions ?

A

1 - Mécanismes d’actions non reliés à l’interaction avec un récepteur
2 - Mécanismes d’action reliés à l’interaction avec un récepteur

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3
Q

Quelles sont les 2 principales propriétés des mécanismes d’action non reliés à l’interaction avec un récepteur ?

A

1 - Propriétés physicochimiques (ex : effet tampon dans l’estomac, antiacide)
2 - Propriétés osmotiques (laxatifs, augmente la pression osmotique vers la lumière de l’intestin ce qui cause un appel d’eau)

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4
Q

Qu’est-ce qu’un récepteur ?

A
  • Composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit.
  • Au sens large, toute cible thérapeutique moléculaire peut être appelée récepteur.
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5
Q

Nomme des exemples de récepteurs

A
  • Récepteur membranaire au cerveau et en périphérie
  • Récepteurs cytoplasmiques
  • Enzymes
  • Protéines structurelle
  • Acides nucléiques (ADN ou ARN)
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6
Q

Nomme les liens chimiques faibles, mais nombreux, qui confèrent une grande spécificité aux interactions médicament-récepteur

A
  • Liens hydrophiles et hydrophobes
  • Liaisons ioniques (notamment sur groupe amine)
  • Ponts hydrogène (2 atomes d’oxygène se chicanent pour un atome d’hydrogène)
  • Force de Van der Waals (moins important)
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7
Q

Vrai ou Faux :
Les liens covalents sont des liaisons chimiques faibles qui confèrent une grande spécificité aux interactions médicament-récepteur.

A

Faux

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8
Q

Il arrive que des molécules ayant des différenciations ___________ aient des propriétés complètement différentes.

A

D’énantiomères

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9
Q

La spécificité est plus due à la quantité de liens ______ plutôt que 1 lien ______.

A

1 - Faibles

2 - Forts

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10
Q

Nomme les différentes interactions médicament-récepteur (6)

A 
1 - Agoniste seul
2 - Antagoniste seul
3 - Agoniste + Antagoniste
4 - Agoniste partiel
5 - Agoniste inverse
6 - Effet allostérique
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11
Q

Qu’est-ce qu’un agoniste ?

A
  • Molécule qui se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique
  • L’agoniste exogène mime en général le neurotransmetteur endogène (agoniste).
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12
Q

Qu’est-ce qu’un antagoniste ?

A
  • Molécule qui se lie à son récepteur, mais n’exerce pas d’action pharmacologique
  • Aucune efficacité pharmacologique en soi
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13
Q

Quel est l’effet d’un agoniste inverse ?

A
  • Les récepteurs des cellules ont normalement un niveau d’activité de base. L’agoniste inverse va diminuer cette activité de base.
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14
Q

Dans le milieu clinique, la différence entre les _______ et les _______ n’est pas claire.

A

1 - Antagonistes

2 - Agonistes inverses

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15
Q

En quoi consiste l’effet allostérique ?

A
  • Liaison (au récepteur) sur un autre site que le site agoniste
  • Effet sur la conformation 3D du récepteur
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16
Q

Quel est l’effet de l’antagonisme compétitif (agoniste + antagoniste) graphiquement ?

A
  • Sur un graphique de l’effet maximal (%) en fonction de la concentration de l’agoniste, la courbe est déplacer vers la droite.
  • Il faut plus d’antagonistes pour atteindre le même effet.
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17
Q

Quels sont les 2 grands types d’antagonistes ?

A

1 - Compétitif

2 - Non-compétitif

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18
Q

Quelles sont les 2 types de liaisons que peut former un antagoniste non-compétitif avec le récepteur ? En quoi consistent-elles ?

A

Liaison irréversible :

  • Se lie au récepteur puis l’élimine
  • Effet maximal diminué jusqu’à ce que la cellule forme de nouveaux récepteurs
  • L’effet maximal pour être conservé s’il y a des récepteurs de réserve

Liaison allostérique :

  • Modifie la conformation du récepteur
  • Effet maximal diminué
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19
Q

Quel est l’effet de l’ajout d’antagoniste non-compétitif graphiquement ?

A
  • Puisqu’une partie des récepteurs est éliminée, on ne peut plus atteindre l’effet maximal (100%). Le maximum de la courbe est plus bas.
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20
Q

Qu’est-ce que le EC₅₀ ?

A

La concentration efficace médiane : La concentration nécessaire pour atteindre 50% de l’effet maximal

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21
Q

Que peut on interpréter des valeurs suivantes pour un médicament :
EC₅₀ = 4nM pour récepteur X
EC₅₀ = 4000 nM pour récepteur Y
EC₅₀ = 4 mM pour récepteur Z

A

Le médicament se liera seulement aux récepteurs X, spécifique

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22
Q

Que peut on interpréter des valeurs suivantes pour un médicament :
EC₅₀ = 4nM pour récepteur X
EC₅₀ = 40 nM pour récepteur Y
EC₅₀ = 9 nM pour récepteur Z

A

Les valeurs sont beaucoup trop l’une de l’autre. Il y a de bonnes chances qui le médicamentva se lier à X, Y et Z. Il est peu spécifique.

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23
Q

Qu’est-ce que l’on entend par le fait que la clozapine (agit au cerveau) n’est pas spécifique ?

A

La clozapine se lient à beaucoup de récepteurs au cerveau.

On ne comprend pas encore pourquoi elle aide à contrôler les symptômes de la schizophrénie

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24
Q

Qu’entend-t-on par le fait qu’un médicament n’a pas une grande sélectivité ?

A

Le médicament peut se lier au récepteur X par exemple, mais ce récepteur se retrouve dans différents endroits/zones/tissus du corps. Il y a donc plusieurs effets biologiques possibles.

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25
Q
  • Généralement, un médicament plus spécifique a moins _________.
  • Généralement, un médicament plus sélectif a moins ___________.
  • Cependant, ce ne sont pas les essais cliniques qui déterminent l’importance de la spécificité ou de la sélectivité d’un médicament.
A

1 - D’effets indésirables

2 - D’effets indésirables

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26
Q

Qu’est-ce que la coopérativité ? Nomme un exemple

A
  • La liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison du même ligand (homotropique) ou d’un autre ligand (hétérotropique) à ce même récepteur sur d’autres sites.
  • Exemple de l’hémoglobine :
    La liaison d’une molécule d’oxygène favorise la liaison d’une seconde molécule et ainsi de suite. Lorsqu’elle libère 1 oxygène, son affinité pour l’oxygène diminue. Elle va donc se débarrasser des autres atomes plus rapidement.
27
Q

Quelles sont les théories des récepteurs ? Laquelle est la plus simple et utilisée dans ce cours ?

A
  • Théorie de Clark / Ariens : la plus simple (6 postulats de base de Clark, activité intrinsèque d’Ariens)
  • Théorie de Stephenson (introduit la notion d’efficacité)
  • Autres modèles plus ‘‘fonctionnels’’
28
Q

Quels sont les 6 postulats de Clark ?

A

1 - Tous les récepteur d’un principe actif donné sont identiques, indépendants les uns des autres et accessibles.
2 - Un principe ne se lie qu’à un seul récepteur à la fois.
3 - Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles.
4 - Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l’effet.
5 - L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés, l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste.
6 -Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la qté totale du médicament libre.

généralement vrai

29
Q

Qu’est-ce que Kd ?

A

Constante de dissociation : Concentration du médicament associé à 50% d’occupation des récepteurs
Kd = EC₅₀ (car l’effet maximal est obtenu quand tous les récepteurs sont occupés)

30
Q

Comment peut-on exprimer l’affinité ?

A

1 / Kd

31
Q

La théorie de Clark et Ariens permet de comparer ______ de différents médicaments pour un récepteur en fonction de leur _____.

A

1 - L’affinité

2 - Kd

32
Q

Plus Kd est faible, plus l’affinité est ______.

A

Grande

33
Q

À quoi sert le signe alpha (α) d’introduit dans l’équation de la théorie de Clark et Ariens ?

A
  • Il sert à introduite les agonistes partiels.

- Ceux-ci ne peuvent pas atteindre l’effet maximal (100%).

34
Q

Quel est la valeur de alpha (α) selon les différents types d’agonistes (3) ?

A
  • Agoniste complet : α = 1
  • Agoniste partiel : α entre 0 et 1
  • Agoniste inverse : α < 0
35
Q

Quelles sont les forces et la faiblesses de la théorie de Clark et Ariens ?

A

Forces :

  • Quantifier la relation médicament-récepteur
  • Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque d’Ariens
  • Kd facile à mesurer et à comparer
  • La théorie est simple et encore beaucoup utilisée aujourd’hui

Faiblesses :

  • Agoniste partiel (quoique ok avec Ariens (alpha), ne tient pas en compte les récepteurs de réserve)
  • Récepteurs de réserve
  • Agoniste à haute efficacité (réponse non linéaire)
  • Récepteurs constitutionnellement actifs (selon Clark, zéro récepteur occupé = zéro activité, mais les récepteurs peuvent avoir une activité de base)
  • Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments (même récepteur peut avoir réponse différente selon le tissu où il se trouve)
36
Q

En quoi consiste l’étude de saturation qui sert à déterminer le Kd et le Bmax ?
Que se passe-t-il si l’on ajoute un composé froid en excès qui se lie aux récepteurs ?
À quoi correspond Bmax

A
  • Éprouvettes avec la même qté d’homogénat de tissu dans chacune
  • Ajout du ligand radioactif qui se lie aux récepteurs en concentration différente dans chaque éprouvette
  • Après, on filtre le contenu et on recueille les membranes pour les mesurer

*par contre : le ligand peut se lier à des lipides, le tube ou autres composantes

Ajout composé froid :

  • Le ligand ne peut plus se lier aux récepteurs, il est bloqué.
  • On obtient alors la courbe des liaisons non-spécifiques

Bmax : maximum, correspond à la qté de récepteurs trouvée mathématiquement

37
Q

On assume que la liaison non-spécifique est _________ et que la liaison spécifique est _______.

A

1 - Insaturable

2 - Saturable

38
Q

Dans l’étude de saturation, comment obtient-on la courbe des liaisons spécifiques ?

A

Liaisons spécifiques = Liaisons totales - Liaisons non-spécifique

39
Q

Qu’est-ce que Ki ?

A
  • Ki = Concentration qui déplace 50% du ligand de référence
  • Ki est une mesure plus relative que Kd (elle est aussi plus utilisée dans la littérature)
  • Ki est relatif à un premier médicament, plus expérimental
40
Q

Des informations doivent se passer entre les cellules. Qu’est-ce qui permet d’éviter que trop de récepteurs doivent être stimulés (production d’un récepteur/protéine est énergivore pour la cellule) ?

A

Les mécanismes d’amplification

41
Q

Quelle est la conformation ( par rapport à la membrane) des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G ?

A
  • Section extramembranaire, intramembranaire et transmembranaire
  • Site de liaison aux protéines G dans la section intracellulaire
  • Lorsque la molécule se fixe au récepteur, la protéine G se fixe à celui-ci
42
Q

Quelles sont les 4 grandes familles des protéines G ?

A
  • Gs : stimule l’adénylate cyclase
  • Gi : inhibe l’adénylate cyclase
  • Go : couple le récepteur avec canaux ioniques Ca+
  • Gq : Couple le récepteur à la phospholipase C (PLC)

***Important de retenir qu’il existe différents types de protéine G qui peuvent avoir des effets opposés

43
Q

Est-ce qu’il existe des médicaments qui ont comme cible thérapeutique la protéine G ?

A

Il y a présentement des médicaments en développement pour aller cibler les mécanismes intracellulaires comme les protéines G/RGS (aller cibler à l’intérieur de la cellule plutôt que les récepteurs à l’extérieur).

44
Q

Cibler un type de protéine G bloque certaines ________, mais pas toutes.

A

voies de signalisation

45
Q

C’est souvent au niveau des _______ que l’on peut expliquer des dépendances comme à la ________ ou les _________.

A

1 - Récepteurs
2 - Nicotine (inactivation des canaux à long terme)
3 - Opioïdes

46
Q

Nomme différents types de récepteurs transmembranaires

A

1 - Couplés aux protéines G
2 - Couplés à des canaux ioniques
3 - Couplés à des canaux ioniques voltage-dépendants
4 - Couplés à une activité enzymatique
5 - Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques

47
Q

Explique le concept de kinases et de phosphorylation

A

1 - Les kinases ajoutent un groupement phosphate sur certains acides aminés
2 - Les phosphatases enlèvent un groupement phosphate sur certains acides aminés
3 - La phosphorylation de certains acides aminés stratégiques change la conformation et la fonction des protéines
4 - Certains médicaments ciblent directement des kinases ou des phosphatases intracellulaires

48
Q

Quel est le processus général des récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique ?

A

1 - Le ligand se lie au récepteur. Ce sont souvent des plus grosses molécules pour ces récepteurs.
2 - Cela agit sur une enzyme, souvent des kinases qui va phosphoryler une protéine (demande de l’énergie car le phosphate vient de l’ATP).
3 - Cela amène une cascade d’effets au niveau de la cellule.

49
Q

Qu’est-ce qui caractérise l’activité des récepteurs nucléaires/ cytoplasmiques ?

A
  • Il va avoir un changement dans l’expression d’un gène.
  • Il y a formation d’un facteur de transcription qui vient changer la transcription du gène.
  • Cela peut prendre plus de temps (même plusieurs jours).
50
Q

Les médicaments peuvent être des ______ de transporteur (être transporté). Cela a donc un effet sur la __________ du médicament. Certains peuvent aussi être des ________ du transport.

A

1 - Substrats
2 - Biodistribution
3 - Inhibants

51
Q

Quels sont les différents types de transporteurs actifs ?

A

1 - Transporteurs ABC

2 - Transporteurs qui utilisent le gradient

52
Q

Les transporteurs sont notamment important au niveau de…..

A

1 - L’intestin
2 - La barrière hémato-encéphalique
3 - Les reins

53
Q

Quels sont les 3 types de transporteurs en pharmacie ?

A

1 - Transporteurs d’ions : pompes ioniques ou ATPase et échangeurs
2 - Les transporteurs ABC
3 - Les transporteurs de neurotransmetteurs (recapture)

54
Q

Qu’est-ce qu’un inhibiteur ?

A

C’est une substance qui diminue la vitesse d’une réaction catalysée par un enzyme. L’inhibiteur demeure inchangé après la réaction.

55
Q

De par sa liaison à un enzyme, un inhibiteur peut soit….

A
  • Empêcher la fixation du substrat sur le site actif

- Provoquer un changement de conformation qui inactive l’enzyme

56
Q

Dans le cadre de l’inhibition enzymatique, que signifie Ki ? Comment se caractérise-t-il ?

A
  • C’est l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme.
  • Inhibiteur puissant = Ki faible
  • Ki se détermine en refaisant expérimentalement une nouvelle courbe de M&M avec chaque concentration d’inhibiteur.
  • C’est une mesure plus juste de la puissance d’un inhibiteur que l’IC₅₀, mais plus complexe à déterminer expérimentalement.
57
Q

Quelle est l’équation du Ki dans le cadre de l’inhibition enzymatique ?

A

Ki = [E] [I] / [EI]

58
Q

Qu’est-ce que l’IC₅₀ ?

A
  • Représente une concentration d’inhibiteurs qui diminue la vitesse de réaction de moitié
  • Se détermine en variant la qté d’inhibiteur, mais avec excès de substrats
  • On mesure alors Vmax à différentes concentrations d’inhibiteur
59
Q

Plus le Ki ou l’IC₅₀ donne des valeurs ________, plus il s’agit d’un inhibiteur puissant.

A

Faibles

60
Q

Qu’est-ce que l’équation de Michaelis-Menten ?

A

v = Vmax [S] / Km + [S]

61
Q

Quels sont les 2 types principaux d’inhibiteurs ? Défini les

A

1 - Inhibiteur compétitif : L’inhibiteur et le substrat entrent en compétition pour occuper le site actif de l’enzyme (réversible).
2 - Inhibition non-compétitive : ne se lie pas au même site que le substrat

62
Q

L’inhibiteur compétitif est souvent un ______ du substrat.

A

Analogue chimique

63
Q

Quels sont les différents types d’inhibition non-compétitive ?

A

1 - Réversible : La liaison entre l’inhibiteur et l’enzyme a une durée limitée.
2 - Pseudoirréversible : La liaison entre l’inhibiteur et l’enzyme est réversible, mais le déttachemment se fait lentement
3 - Irréversible : Liaison irréversible, l’enzyme est éliminé

64
Q

Quelle est l’impact clinique des inhibiteurs non-compétitif irréversibles ?

A
  • Augmente la durée d’action du médicament inhibiteur
  • Inhibiteur irréversible généralement plus puissant (dose-effet) qu’un inhibiteur réversible
  • Il est plus difficile de cesser le traitement, ce qui peut présenter un certain danger.

Phase I - Introduction à la pharmacologie (6 decks)

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