Mécanismes d'action I Flashcards
Qu’est-ce que la pharmacodynamie ?
C’est l’étude des effets biochimiques et physiologiques des principes actifs et leurs mécanismes d’actions.
Quelles sont les 2 types de mécanismes d’actions ?
1 - Mécanismes d’actions non reliés à l’interaction avec un récepteur
2 - Mécanismes d’action reliés à l’interaction avec un récepteur
Quelles sont les 2 principales propriétés des mécanismes d’action non reliés à l’interaction avec un récepteur ?
1 - Propriétés physicochimiques (ex : effet tampon dans l’estomac, antiacide)
2 - Propriétés osmotiques (laxatifs, augmente la pression osmotique vers la lumière de l’intestin ce qui cause un appel d’eau)
Qu’est-ce qu’un récepteur ?
- Composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit.
- Au sens large, toute cible thérapeutique moléculaire peut être appelée récepteur.
Nomme des exemples de récepteurs
- Récepteur membranaire au cerveau et en périphérie
- Récepteurs cytoplasmiques
- Enzymes
- Protéines structurelle
- Acides nucléiques (ADN ou ARN)
Nomme les liens chimiques faibles, mais nombreux, qui confèrent une grande spécificité aux interactions médicament-récepteur
- Liens hydrophiles et hydrophobes
- Liaisons ioniques (notamment sur groupe amine)
- Ponts hydrogène (2 atomes d’oxygène se chicanent pour un atome d’hydrogène)
- Force de Van der Waals (moins important)
Vrai ou Faux :
Les liens covalents sont des liaisons chimiques faibles qui confèrent une grande spécificité aux interactions médicament-récepteur.
Faux
Il arrive que des molécules ayant des différenciations ___________ aient des propriétés complètement différentes.
D’énantiomères
La spécificité est plus due à la quantité de liens ______ plutôt que 1 lien ______.
1 - Faibles
2 - Forts
Nomme les différentes interactions médicament-récepteur (6)
1 - Agoniste seul 2 - Antagoniste seul 3 - Agoniste + Antagoniste 4 - Agoniste partiel 5 - Agoniste inverse 6 - Effet allostérique
Qu’est-ce qu’un agoniste ?
- Molécule qui se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique
- L’agoniste exogène mime en général le neurotransmetteur endogène (agoniste).
Qu’est-ce qu’un antagoniste ?
- Molécule qui se lie à son récepteur, mais n’exerce pas d’action pharmacologique
- Aucune efficacité pharmacologique en soi
Quel est l’effet d’un agoniste inverse ?
- Les récepteurs des cellules ont normalement un niveau d’activité de base. L’agoniste inverse va diminuer cette activité de base.
Dans le milieu clinique, la différence entre les _______ et les _______ n’est pas claire.
1 - Antagonistes
2 - Agonistes inverses
En quoi consiste l’effet allostérique ?
- Liaison (au récepteur) sur un autre site que le site agoniste
- Effet sur la conformation 3D du récepteur
Quel est l’effet de l’antagonisme compétitif (agoniste + antagoniste) graphiquement ?
- Sur un graphique de l’effet maximal (%) en fonction de la concentration de l’agoniste, la courbe est déplacer vers la droite.
- Il faut plus d’antagonistes pour atteindre le même effet.
Quels sont les 2 grands types d’antagonistes ?
1 - Compétitif
2 - Non-compétitif
Quelles sont les 2 types de liaisons que peut former un antagoniste non-compétitif avec le récepteur ? En quoi consistent-elles ?
Liaison irréversible :
- Se lie au récepteur puis l’élimine
- Effet maximal diminué jusqu’à ce que la cellule forme de nouveaux récepteurs
- L’effet maximal pour être conservé s’il y a des récepteurs de réserve
Liaison allostérique :
- Modifie la conformation du récepteur
- Effet maximal diminué
Quel est l’effet de l’ajout d’antagoniste non-compétitif graphiquement ?
- Puisqu’une partie des récepteurs est éliminée, on ne peut plus atteindre l’effet maximal (100%). Le maximum de la courbe est plus bas.
Qu’est-ce que le EC₅₀ ?
La concentration efficace médiane : La concentration nécessaire pour atteindre 50% de l’effet maximal
Que peut on interpréter des valeurs suivantes pour un médicament :
EC₅₀ = 4nM pour récepteur X
EC₅₀ = 4000 nM pour récepteur Y
EC₅₀ = 4 mM pour récepteur Z
Le médicament se liera seulement aux récepteurs X, spécifique
Que peut on interpréter des valeurs suivantes pour un médicament :
EC₅₀ = 4nM pour récepteur X
EC₅₀ = 40 nM pour récepteur Y
EC₅₀ = 9 nM pour récepteur Z
Les valeurs sont beaucoup trop l’une de l’autre. Il y a de bonnes chances qui le médicamentva se lier à X, Y et Z. Il est peu spécifique.
Qu’est-ce que l’on entend par le fait que la clozapine (agit au cerveau) n’est pas spécifique ?
La clozapine se lient à beaucoup de récepteurs au cerveau.
On ne comprend pas encore pourquoi elle aide à contrôler les symptômes de la schizophrénie
Qu’entend-t-on par le fait qu’un médicament n’a pas une grande sélectivité ?
Le médicament peut se lier au récepteur X par exemple, mais ce récepteur se retrouve dans différents endroits/zones/tissus du corps. Il y a donc plusieurs effets biologiques possibles.
- Généralement, un médicament plus spécifique a moins _________.
- Généralement, un médicament plus sélectif a moins ___________.
- Cependant, ce ne sont pas les essais cliniques qui déterminent l’importance de la spécificité ou de la sélectivité d’un médicament.
1 - D’effets indésirables
2 - D’effets indésirables
Qu’est-ce que la coopérativité ? Nomme un exemple
- La liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison du même ligand (homotropique) ou d’un autre ligand (hétérotropique) à ce même récepteur sur d’autres sites.
- Exemple de l’hémoglobine :
La liaison d’une molécule d’oxygène favorise la liaison d’une seconde molécule et ainsi de suite. Lorsqu’elle libère 1 oxygène, son affinité pour l’oxygène diminue. Elle va donc se débarrasser des autres atomes plus rapidement.
Quelles sont les théories des récepteurs ? Laquelle est la plus simple et utilisée dans ce cours ?
- Théorie de Clark / Ariens : la plus simple (6 postulats de base de Clark, activité intrinsèque d’Ariens)
- Théorie de Stephenson (introduit la notion d’efficacité)
- Autres modèles plus ‘‘fonctionnels’’
Quels sont les 6 postulats de Clark ?
1 - Tous les récepteur d’un principe actif donné sont identiques, indépendants les uns des autres et accessibles.
2 - Un principe ne se lie qu’à un seul récepteur à la fois.
3 - Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles.
4 - Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l’effet.
5 - L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés, l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste.
6 -Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la qté totale du médicament libre.
généralement vrai
Qu’est-ce que Kd ?
Constante de dissociation : Concentration du médicament associé à 50% d’occupation des récepteurs
Kd = EC₅₀ (car l’effet maximal est obtenu quand tous les récepteurs sont occupés)
Comment peut-on exprimer l’affinité ?
1 / Kd
La théorie de Clark et Ariens permet de comparer ______ de différents médicaments pour un récepteur en fonction de leur _____.
1 - L’affinité
2 - Kd
Plus Kd est faible, plus l’affinité est ______.
Grande
À quoi sert le signe alpha (α) d’introduit dans l’équation de la théorie de Clark et Ariens ?
- Il sert à introduite les agonistes partiels.
- Ceux-ci ne peuvent pas atteindre l’effet maximal (100%).
Quel est la valeur de alpha (α) selon les différents types d’agonistes (3) ?
- Agoniste complet : α = 1
- Agoniste partiel : α entre 0 et 1
- Agoniste inverse : α < 0
Quelles sont les forces et la faiblesses de la théorie de Clark et Ariens ?
Forces :
- Quantifier la relation médicament-récepteur
- Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque d’Ariens
- Kd facile à mesurer et à comparer
- La théorie est simple et encore beaucoup utilisée aujourd’hui
Faiblesses :
- Agoniste partiel (quoique ok avec Ariens (alpha), ne tient pas en compte les récepteurs de réserve)
- Récepteurs de réserve
- Agoniste à haute efficacité (réponse non linéaire)
- Récepteurs constitutionnellement actifs (selon Clark, zéro récepteur occupé = zéro activité, mais les récepteurs peuvent avoir une activité de base)
- Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments (même récepteur peut avoir réponse différente selon le tissu où il se trouve)
En quoi consiste l’étude de saturation qui sert à déterminer le Kd et le Bmax ?
Que se passe-t-il si l’on ajoute un composé froid en excès qui se lie aux récepteurs ?
À quoi correspond Bmax
- Éprouvettes avec la même qté d’homogénat de tissu dans chacune
- Ajout du ligand radioactif qui se lie aux récepteurs en concentration différente dans chaque éprouvette
- Après, on filtre le contenu et on recueille les membranes pour les mesurer
*par contre : le ligand peut se lier à des lipides, le tube ou autres composantes
Ajout composé froid :
- Le ligand ne peut plus se lier aux récepteurs, il est bloqué.
- On obtient alors la courbe des liaisons non-spécifiques
Bmax : maximum, correspond à la qté de récepteurs trouvée mathématiquement
On assume que la liaison non-spécifique est _________ et que la liaison spécifique est _______.
1 - Insaturable
2 - Saturable
Dans l’étude de saturation, comment obtient-on la courbe des liaisons spécifiques ?
Liaisons spécifiques = Liaisons totales - Liaisons non-spécifique
Qu’est-ce que Ki ?
- Ki = Concentration qui déplace 50% du ligand de référence
- Ki est une mesure plus relative que Kd (elle est aussi plus utilisée dans la littérature)
- Ki est relatif à un premier médicament, plus expérimental
Des informations doivent se passer entre les cellules. Qu’est-ce qui permet d’éviter que trop de récepteurs doivent être stimulés (production d’un récepteur/protéine est énergivore pour la cellule) ?
Les mécanismes d’amplification
Quelle est la conformation ( par rapport à la membrane) des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G ?
- Section extramembranaire, intramembranaire et transmembranaire
- Site de liaison aux protéines G dans la section intracellulaire
- Lorsque la molécule se fixe au récepteur, la protéine G se fixe à celui-ci
Quelles sont les 4 grandes familles des protéines G ?
- Gs : stimule l’adénylate cyclase
- Gi : inhibe l’adénylate cyclase
- Go : couple le récepteur avec canaux ioniques Ca+
- Gq : Couple le récepteur à la phospholipase C (PLC)
***Important de retenir qu’il existe différents types de protéine G qui peuvent avoir des effets opposés
Est-ce qu’il existe des médicaments qui ont comme cible thérapeutique la protéine G ?
Il y a présentement des médicaments en développement pour aller cibler les mécanismes intracellulaires comme les protéines G/RGS (aller cibler à l’intérieur de la cellule plutôt que les récepteurs à l’extérieur).
Cibler un type de protéine G bloque certaines ________, mais pas toutes.
voies de signalisation
C’est souvent au niveau des _______ que l’on peut expliquer des dépendances comme à la ________ ou les _________.
1 - Récepteurs
2 - Nicotine (inactivation des canaux à long terme)
3 - Opioïdes
Nomme différents types de récepteurs transmembranaires
1 - Couplés aux protéines G
2 - Couplés à des canaux ioniques
3 - Couplés à des canaux ioniques voltage-dépendants
4 - Couplés à une activité enzymatique
5 - Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques
Explique le concept de kinases et de phosphorylation
1 - Les kinases ajoutent un groupement phosphate sur certains acides aminés
2 - Les phosphatases enlèvent un groupement phosphate sur certains acides aminés
3 - La phosphorylation de certains acides aminés stratégiques change la conformation et la fonction des protéines
4 - Certains médicaments ciblent directement des kinases ou des phosphatases intracellulaires
Quel est le processus général des récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique ?
1 - Le ligand se lie au récepteur. Ce sont souvent des plus grosses molécules pour ces récepteurs.
2 - Cela agit sur une enzyme, souvent des kinases qui va phosphoryler une protéine (demande de l’énergie car le phosphate vient de l’ATP).
3 - Cela amène une cascade d’effets au niveau de la cellule.
Qu’est-ce qui caractérise l’activité des récepteurs nucléaires/ cytoplasmiques ?
- Il va avoir un changement dans l’expression d’un gène.
- Il y a formation d’un facteur de transcription qui vient changer la transcription du gène.
- Cela peut prendre plus de temps (même plusieurs jours).
Les médicaments peuvent être des ______ de transporteur (être transporté). Cela a donc un effet sur la __________ du médicament. Certains peuvent aussi être des ________ du transport.
1 - Substrats
2 - Biodistribution
3 - Inhibants
Quels sont les différents types de transporteurs actifs ?
1 - Transporteurs ABC
2 - Transporteurs qui utilisent le gradient
Les transporteurs sont notamment important au niveau de…..
1 - L’intestin
2 - La barrière hémato-encéphalique
3 - Les reins
Quels sont les 3 types de transporteurs en pharmacie ?
1 - Transporteurs d’ions : pompes ioniques ou ATPase et échangeurs
2 - Les transporteurs ABC
3 - Les transporteurs de neurotransmetteurs (recapture)
Qu’est-ce qu’un inhibiteur ?
C’est une substance qui diminue la vitesse d’une réaction catalysée par un enzyme. L’inhibiteur demeure inchangé après la réaction.
De par sa liaison à un enzyme, un inhibiteur peut soit….
- Empêcher la fixation du substrat sur le site actif
- Provoquer un changement de conformation qui inactive l’enzyme
Dans le cadre de l’inhibition enzymatique, que signifie Ki ? Comment se caractérise-t-il ?
- C’est l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme.
- Inhibiteur puissant = Ki faible
- Ki se détermine en refaisant expérimentalement une nouvelle courbe de M&M avec chaque concentration d’inhibiteur.
- C’est une mesure plus juste de la puissance d’un inhibiteur que l’IC₅₀, mais plus complexe à déterminer expérimentalement.
Quelle est l’équation du Ki dans le cadre de l’inhibition enzymatique ?
Ki = [E] [I] / [EI]
Qu’est-ce que l’IC₅₀ ?
- Représente une concentration d’inhibiteurs qui diminue la vitesse de réaction de moitié
- Se détermine en variant la qté d’inhibiteur, mais avec excès de substrats
- On mesure alors Vmax à différentes concentrations d’inhibiteur
Plus le Ki ou l’IC₅₀ donne des valeurs ________, plus il s’agit d’un inhibiteur puissant.
Faibles
Qu’est-ce que l’équation de Michaelis-Menten ?
v = Vmax [S] / Km + [S]
Quels sont les 2 types principaux d’inhibiteurs ? Défini les
1 - Inhibiteur compétitif : L’inhibiteur et le substrat entrent en compétition pour occuper le site actif de l’enzyme (réversible).
2 - Inhibition non-compétitive : ne se lie pas au même site que le substrat
L’inhibiteur compétitif est souvent un ______ du substrat.
Analogue chimique
Quels sont les différents types d’inhibition non-compétitive ?
1 - Réversible : La liaison entre l’inhibiteur et l’enzyme a une durée limitée.
2 - Pseudoirréversible : La liaison entre l’inhibiteur et l’enzyme est réversible, mais le déttachemment se fait lentement
3 - Irréversible : Liaison irréversible, l’enzyme est éliminé
Quelle est l’impact clinique des inhibiteurs non-compétitif irréversibles ?
- Augmente la durée d’action du médicament inhibiteur
- Inhibiteur irréversible généralement plus puissant (dose-effet) qu’un inhibiteur réversible
- Il est plus difficile de cesser le traitement, ce qui peut présenter un certain danger.
