Mécanismes d’action des médicaments 1/2 Flashcards
Quelle est la définition de la pharmacodynamie?
Étude des effets biochimiques et physiologiques des principes actifs et leurs mécanismes d’action
Qu’est-ce que la connaissance des mécanismes d’action permet?
De comprendre les effets thérapeutiques et indésirables des rx
Quelles sont les propriétés des mécanismes d’action non reliés à l’interaction avec un récepteur?
Physicochimiques et osmotiques
De quelle propriété s’agit-il chez les mécanismes d’action non reliés à l’interaction avec un récepteur?
Physicochimiques
À quoi correspondent les propriétés osmotiques des mécanismes d’action non reliés à l’interaction avec un récepteur?
- 2 liquides séparés par une membrane : équilibre
- Exemple : laxatifs osmotiques (PEG)
Qu’est-ce qu’un récepteur?
- Composante moléculaire (protéine) de l’organisme avec laquelle le médicament interagit
- Au sens large, toute cible thérapeutique moléculaire peut être appelée un récepteur
Donne des exemples de récepteurs.
- Récepteurs membranaires au cerveau et en périphérie
- Récepteurs cytoplasmiques
- Enzymes
- Protéines structurelles
- Acides nucléiques (ADN ou ARN)
Quelles sont les caractéristiques de l’interaction médicament-récepteur?
- Liens chimiques faibles mais nombreux qui confèrent une grande spécificité : lien hydrophiles et hydrophobes, liaisons ioniques, ponts H, force de Van der Waals
Vrai ou faux?
De nombreux liens faibles sont plus sélectifs qu’un seul lien fort.
Vrai
De quel type d’interaction médicament-récepteur s’agit-il?
Agoniste seul
De quel type d’interaction médicament-récepteur s’agit-il?
Antagoniste seul
De quel type d’interaction médicament-récepteur s’agit-il?
Agoniste + antagoniste
De quel type d’interaction médicament-récepteur s’agit-il?
Agoniste partiel
De quel type d’interaction médicament-récepteur s’agit-il?
Agoniste inverse (rend encore moins actif que si pas de ligand)
De quel type d’interaction médicament-récepteur s’agit-il?
Effet allostérique
Qu’est-ce qu’un agoniste?
- Se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique
- L’agoniste exogène mime en général le neurotransmetteur (agoniste) endogène
Qu’est-ce qu’un antagoniste?
- Se lie à son récepteur mais n’exerce pas d’action pharmacologique
- Aucune efficacité pharmacologique en soi
Donne un exemple d’agoniste inverse.
Métoprolol
Donne un exemple d’agoniste.
Isoprotérenol
Donne un exemple d’antagoniste.
Bucindolol
Vrai ou faux?
La suractivation d’un récepteur peut contribuer à la maladie, donc le fait d’utiliser un agoniste inverse vaut la peine.
Vrai
Qu’est-ce que l’effet allostérique?
- Liaison sur le récepteur sur un site autre que le site agoniste
- Effet sur la conformations 3D du récepteur
Que se passe-t-il dans ce graphique?
L’ajout d’un antagoniste compétitif déplace la courbe vers la droite
Quels sont les 2 types de liaisons antagoniste-récepteur?
- Irréversible
- Allostérique
Comment fonctionnent les antagonistes non-compétitifs?
- En éliminant des récepteurs par une liaison irréversible, l’effet maximum est diminué, tant que la cellule ne se repeuple pas de nouveaux récepteurs. (L’effet maximal est toutefois conservé s’il y a des récepteurs de réserve)
- En modifiant la conformation du récepteur par une liaison allostérique, l’effet maximal est aussi diminué.
Que se passe-t-il dans ce graphique?
Diminution de l’effet maximal suite à l’ajout d’un antagoniste non-compétitif
Est-ce le médicament A ou le B qui est le plus spécifique?
A, c’est ce que l’on désire
Donne un exemple de molécule qui n’est pas spécifique.
Clozapine
Donne un exemple de molécule spécifique.
Citalopram
Quelle est la différence entre la spécificité et la sélectivité?
Spécificité : une cible moléculaire, un mécanisme d’action
Sélectivité : effet biologique
Quels sont les impacts cliniques de la spécificité et de la sélectivité?
- En général, un médicament plus spécifique a moins d’effets indésirables
- En général, un médicament plus sélectif a moins d’effets indésirables
- Cependant, ce sont les essais cliniques qui déterminent l’importance de la spécificité ou de la sélectivité d’un médicament
Qu’est-ce que la coopérativité?
La liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison du même ligand (homotropique) ou d’un autre ligand (hétérotropique) à ce même récepteur sur d’autres sites
Donne un exemple de coopérativité.
Hémoglobine, la liaison d’une molécule d’O2 favorise la liaison d’une seconde molécule, et ainsi de suite. Ce système permet le transport de l’oxygène dans le sang.
Quels sont les 6 postulats de la théorie de Clark et Ariens?
- Tous les récepteurs d’un principe actif donné sont identiques et indépendants les uns des autres, et lui sont également accessibles
- Un principe actif ne se lie qu’à un seul récepteur à la fois
- Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles
- Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l’effet
- L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés, et l’effet maximal est atteint
- Les complexes médicament-récepteurs n’accaparent qu’une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre
Que faut-il savoir par rapport aux théories des récepteurs?
Il y a des avancés depuis les 50 dernières années
Traduis cette équation en mots.
KD = concentration du médicament associée à 50% d’occupation des récepteurs
KD : constante de dissociation
KD = EC50
Qu’est-ce que la théorie de Clark et Ariens permet de faire?
Comparer l’affinité de différents médicaments pour un récepteur en fonction de leur KD
Selon la théorie de Clark et Ariens, qu’est-ce que le KD représente?
La concentration de médicaments pour laquelle la moitié des récepteurs est occupée
Selon la théorie de Clark et Ariens, pourquoi les notions de KD et de EC50 sont-elles interchangeables?
Parce que l’effet maximal est obtenu quand tous les récepteurs sont occupés
Vrai ou faux?
Selon la théorie de Clark et Ariens, un médicament puissant aura une forte affinité et donc un KD et un EC50 forts.
Faux, faibles
Qu’est-ce qu’Ariens a ajouté à la théorie?
La notion d’agoniste partiel, donc activité intrinsèque
α = 1 correspond à un agoniste…
Complet
α entre 0 et 1 correspond à un agoniste…
Partiel
α < 0 correspond à un agoniste…
Inverse
Quelles sont les 2 mesures expérimentales de Clark et Ariens?
- Affinité (études de saturation KD et de déplacement Ki)
- Activité intrinsèque (bioessai complexe)
Quelles sont les forces de la théorie de Clark et Ariens?
- Quantifie la relation médicament-récepteur
- Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque d’Ariens
- KD facile à mesurer et à comparer
- La théorie de Clark est simple : elle sert encore beaucoup à ce jour
Quelles sont les faiblesses de la théorie de Clark et Ariens?
- Agoniste partiel
- Récepteurs de réserve
- Agoniste à haute efficience (réponse non linéaire)
- Récepteurs constitutionnellement actifs
- Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments
En pharmacie, que faut-il savoir par rapport à la théorie de Clark et Ariens?
- Connaître les grands principes de la théorie d’occupation des récepteurs et ses limites
- Comparaison de médicaments (affinité et KD)
Quels sont les objectifs des méthodes pour l’étude et la quantification des récepteurs?
- Déterminer le KD d’un ligand
- Quantifier le nombre de récepteurs présents
- Importance en pratique (comparer des rx selon le KD, mesurer des changements du nombre de récepteurs associés à une pathologie)
Les études de saturation permettent de déterminer quoi?
Le KD et le Bmax
Comment fonctionnent les études de saturation? (Avec ligand radioactif)
Ajout du ligand radioactif qui se lie aux récepteurs.
Homogénat de tissu : quantité égale dans chaque éprouvette
Comment fonctionnent les études de saturation? (Avec composé froid)
Expérience en parallèle dans autre série de tubes :
Ajout d’un composé froid en excès qui se lie aux mêmes récepteurs
Nomme et explique un autre méthode fréquente pour l’étude et la quantification des récepteurs.
Études de déplacement ou de compétition :
Déterminer les Ki
- Ki = concentration qui déplace 50% du ligand de référence
- Dans la littérature, on voit plus souvent des Ki que des KD
- Le Ki est une mesure plus relative que le KD
Quelles sont les implications cliniques de la pharmacologique clinique?
Sert à prédire les effets thérapeutiques indésirables
Quelles sont les étapes de la signalisation cellulaire?
Précurseur —> Second messager —> Effecteur interne —> Réponse cellulaire
Quelle sont les familles de récepteurs que nous étudions?
- Récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G
- Récepteurs transmembranaires couplés à des canaux ioniques
- Récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique (catalytiques)
- Récepteurs nucléaires/cytoplasmiques
- Les transporteurs transmembranaires
Que se passe-t-il lorsqu’un récepteur transmembranaire se couple aux protéines G?
Le récepteur change de conformation
Quelles sont les 2 fonctions des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G?
Stimuler et inhiber
Que fait le récepteur B2 adrénergique?
- Exerce un effet sur plusieurs voies de signalisation
- Peut être désensibilisé par différents mécanismes
- Activé par un ligand agoniste, mais peut être modulé en amont (via les effecteurs)
Vrai ou faux?
Les protéines G peuvent être des cibles thérapeutiques.
Vrai
Vrai ou faux?
Cibler un type de protéine G bloque toutes les voies de signalisation.
Faux, bloque certaines voies de signalisation, mais pas toutes
Le récepteur GABA est un récepteur transmembranaire…
couplé à des canaux ioniques
De quoi s’agit-il?
Récepteur transmembranaire couplé à des canaux ioniques voltage-dépendants
Que se passe-t-il lors d’un changement de voltage?
Ouverture des canaux ioniques
Qu’est-ce qu’une kinase?
Ajoute un groupement phosphate sur certains AA
Qu’est-ce qu’une phosphatase?
Enlève un groupement phosphate sur certains AA
Complète la phrase.
La phosphorylation de certains AA stratégiques change…
la conformation et la fonction des protéines
Vrai ou faux?
Certains médicaments ciblent directement des kinases ou des phosphatases intracellulaires.
Vrai
Vrai ou faux?
Certains médicaments ciblent directement des kinases ou des phosphatases intracellulaires.
Vrai
Le récepteur transmembranaire couplé à une activité enzymatique agit comme…
transducteur et effecteur
Comment fonctionnent les récepteurs nucléaires/cytoplasmiques?
L’hormone passe à travers la membrane plasmatique.
Liaison à un récepteur dans le cytoplasme.
Liaison dans le noyau du complexe hormone-récepteur.
La liaison stimule la transcription en ARNm.
Traduction de l’ARNm.
En résumé, les médicaments qui ciblent les récepteurs nucléaires/cytoplasmiques…
- Doivent pénétrer à l’intérieur des cellules
- Exercent des effets sur l’expression de gène leur conférant un action prolongée
Donne un exemple de récepteurs nucléaires/cytoplasmiques.
Récepteurs des glucorticoïdes
Quelles sont les 2 familles de transporteurs transmembranaires?
- Les transporteurs ABC (efflux)
- Les transporteurs SLC (efflux et influx)
Comment fonctionnent les mécanismes des transporteurs transmembranaires?
Ils veulent franchir la membrane plasmatique
Donne des exemples de transporteurs transmembranaires.
- Transporteurs d’ions : pompes Na+/K+
- Transporteurs à ATP binding cassette (ABC), besoin d’énergie et de substrats
- Transporteur ou site de recapture (ex : sérotonine 5-HT)
Nomme un mécanisme d’action dans les plus courants en pharmacie et un exemple.
Inhibiteur enzymatique : metformine
Donne un exemple d’inhibiteur enzymatique.
Échangeur d’ions : pompes ioniques ou ATPase (enzyme)
De quelle équation s’agit-il?
Équation de Michaelis-Menten
Qu’est-ce qu’un inhibiteur?
- Substance qui diminue la vitesse d’une réaction catalysée par une enzyme. De par sa liaison à un enzyme, un inhibiteur peut soit : empêcher la fixation du substrat sur le site actif ou provoquer un changement de conformation qui inactive l’enzyme.
- Inhibiteur demeure inchangé suite à la réaction
Qu’est-ce que le Ki?
Affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme
Comment déterminer le Ki?
En refaisant expérimentalement une nouvelle courbe de M&M avec chaque concentration d’inhibiteur
Vrai ou faux?
Un inhibiteur puissant a un Ki élevé.
Faux, Ki faible
Vrai ou faux?
Le Ki est une mesure plus juste de la puissance d’un inhibiteur que l’IC50 mais plus complexe à déterminer expérimentalement.
Vrai
Quelle est l’équation à retenir?
Celle du Ki
À quoi correspond l’IC50?
- Représente une concentration d’inhibiteurs qui diminue la vitesse de réaction de moitié
- L’IC50 se détermine en variant la quantité d’inhibiteurs mais avec excès de substrats
- On mesure alors le Vmax à différentes concentrations d’inhibiteurs
De quoi aurait l’air le graphique Ki et IC50?
Vrai ou faux?
Plus le Ki ou l’IC50 donne des valeurs faibles, plus il s’agit d’un inhibiteur puissant.
Vrai
Qu’est-ce qu’un inhibiteur compétitif?
- L’inhibiteur et le substrat entrent en compétition pour occuper le site actif de l’enzyme
- L’inhibiteur compétitif est souvent un analogue chimique du substrat
Vrai ou faux?
Lors de l’inhibition compétitive, la concentration d’inhibiteur varie.
Faux, elle reste fixe.
Qu’est-ce qu’un inhibiteur non-compétitif allostérique?
Il empêche la réaction de former un produit, abaisse Vmax, entraine une modification du site actif, ce qui empêche le substrat de s’y lier
Vrai ou faux?
La Vmax augmente lors d’une inhibition non-compétitive.
Faux, elle diminue
Qu’est-ce qu’une réaction réversible?
Qu’est-ce qu’une réaction pseudoirréversible?
Qu’est-ce qu’une réaction pseudoirréversible?
Qu’est-ce qu’une réaction irréversible?
Quelle est l’implication clinique de l’inhibition enzymatique?
L’irréversibilité d’une interaction enzyme-inhibiteur augmente la durée d’action du médicament inhibiteur.
Un inhibiteur irréversible exerce un effet plus prolongé et plus prononcé qu’un inhibiteur réversible mais cet effet va persister après la cessation du traitement, ce qui peut devenir dangereux.
Quelle est la différence entre Ki et IC50?
Ki : la meilleure mesure de l’affinité d’un inhibiteur pour une enzyme
IC50 : mesure que l’on retrouve dans la littérature, mais qui est relative et souvent approximative
