Mécanisme d’action 2/3 Flashcards
Qu’est-ce que l’étude des effets biochimiques et physiologiques des principes actifs et leurs mécanismes d’action?
La pharmacodynamie
Qu’est-ce que permet la connaissance des mécanismes d’action?
Comprendre les effets thérapeutiques et indésirables des médicaments.
Quels sont les 2 types de mécanismes d’action par rapport aux récepteurs?
- Mécanisme non relié à l’interaction avec un récepteur
- Mécanisme relié à l’interaction d’un récepteur
Quels sont les mécanismes d’action non reliés à l’interaction avec un récepteur? (5)
- Propriétés physico-chimiques
- Propriétés organolytiques
- Propriétés osmotiques
- Propriétés ionophoriques
- Liaison avec petites molécules
Donner un exemple de mécanisme par les propriétés physico-chimiques.
Effet tampon local dans l’estomac (antiacide)
Donner un exemple de mécanisme par les propriétés osmotiques.
Laxatif comme le PEG qui augmente la pression osmotique vers la lumière de l’intestin.
Quelles sont les 2 définitions d’un récepteur?
- Composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit
- Au sens large, toute cible thérapeutique moléculaire
Nommer 5 types de récepteur.
- Récepteur membranaire
- Récepteur cytoplasmique
- Enzyme
- Protéine structurelle
- ADN ou ARN
Les médicaments font des liaisons faibles ou fortes avec les récepteurs?
Faibles
Quels sont les 4 types de liens que font les médicaments avec les récepteurs?
- Liens hydrophiles et hydrophobes
- Liaisons ioniques
- Ponts hydrogène
- Forces de Van der Waals
Les médicaments font des liens chimiques faibles mais très nombreux. Qu’est-ce que cette propriété leur confère?
Une grande spécificité
Est-ce que des énantiomères ont la même affinité pour un récepteur? Pourquoi?
Non, il est possible de perdre certains lien ce qui fait diminuer l’affinité.
Vrai ou faux - Les médicaments sont souvent inspirés de molécules endogènes.
Vrai
Quel type de ligand se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique?
Agoniste
Vrai ou faux - L’agoniste exogène mime rarement le neurotransmetteur endogène.
Faux
Quel type de ligand se lie à son récepteur mais n’exerce pas d’action pharmacologique?
Antagoniste
Qu’est-ce qu’un agoniste partiel?
Un ligand qui engendre une réponse qui n’est pas maximale.
Qu’est-ce qu’implique l’existence d’agonistes inverses?
Un récepteur constitutionnellement actif
Qu’est-ce qu’un agoniste inverse?
Un ligand qui engendre moins de réponse que l’activité basale.
Nommer un exemple d’un agoniste inverse.
Metoprolol
Qu’est-ce que l’effet allostérique?
Liaison sur le récepteur ailleurs que le site agoniste et modification de la conformation 3D du récepteur. Ce changement impacte la liaison de l’agoniste.
Qu’est-ce qui antagoniste compétitif?
Ligand qui se lie au site d’action et empêche la liaison de l’agoniste.
Est-il possible d’atteindre l’effet maximal avec un antagoniste compétitif? Pourquoi?
Oui, il suffit d’augmenter la concentration d’agoniste.
Quels sont les 2 types d’antagonistes non-compétitifs?
- Liaison irréversible
- Liaison allostérique
Est-il possible d’avoir l’effet maximal avec un antagoniste non-compétitif? Pourquoi?
Non. Même en augmentant l’agoniste, il n’est pas possible d’avoir l’effet max puisque les récepteurs ne sont plus disponibles.
De quelle façon l’effet maximal est conservé lors de liaison à des antagonistes non-compétitifs?
S’il y a des récepteurs de réserve
Nommer des exemples d’antagonistes non compétitifs?
Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, comme le candesartan.
Qu’est-ce que la spécificité d’une molécule?
Elle vise une cible moléculaire. Il y a un mécanisme d’action.
Qu’est-ce que la sélectivité d’une molécule?
Elle produit un seul effet biologique.
Généralement, un médicament plus spécifique et/ou sélectif a plus ou moins d’effets indésirables?
Moins
Qu’est-ce que la coopérativité?
La liaison d’un ligand affecte la liaison du même ligand (homotropique) ou d’un autre ligand (hétérotropique) à ce même récepteur sur d’autres sites.
Qu’est-ce que la coopérativité homotropique?
Affecte liaison du même ligand
Qu’est-ce que la coopérativité hétérotropique?
Affecte la liaison d’un autre ligand
Nommer un exemple de coopérativité.
Hémoglobine
Dans la théorie des récepteurs, combien de postulats Clark a-t-il élaboré?
6 postulats
Qu’est-ce qu’Ariens a rajouté aux postulats de Clark?
L’activité intrinsèque
Quelle notion Stephenson a introduit dans la théorie des récepteurs?
La notion d’efficacité
Selon Clark, les récepteurs d’un principe actif donné sont-ils identiques et indépendants les uns des autres?
Oui
Vrai ou faux - Selon Clark, un principe actif peut se lier à plusieurs récepteurs à la fois.
Faux
Vrai ou faux - Selon Clark, le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre faible de liens chimiques irréversibles?
Faux, un nombre élevé de liens réversibles.
Vrai ou faux - Selon Clark, chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l’effet.
Vrai
Vrai ou faux - Selon Clark, l’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés?
Vrai
Vrai ou faux - Selon Clark, les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre.
Vrai
À quoi correspond la constante de dissociation?
À la concentration du médicament associée à 50% d’occupation des récepteurs.
Qu’est-ce que permet la théorie de Clark et Ariens?
Comparer l’affinité de différents médicaments pour un récepteur en fonction de leur Kd
Vrai ou faux - Il n’est pas possible d’interchanger les notions de Kd et de EC50.
Faux
Qu’est-ce qu’un médicament puissant?
Un médicament avec une forte affinité et donc un Kd et un EC50 faible.
Dans quel but Ariens a-t-il ajouté l’activité intrinsèque?
Pour introduire les agonistes partiels.
Quelles peuvent être les valeurs d’alpha dans la théorie d’Ariens pour des agonistes complets, des agonistes partiels et des agonistes inverses?
- Complet = 1
- Partiel = entre 0 et 1
- Inverse < 0
Quelles sont les mesures expérimentales?
- Affinité
- Activité intrinsèque
Nommer les 2 études en lien avec l’affinité?
- Étude de saturation (Kd)
- Étude de déplacement (Ki)
Quelle est l’étude associée à l’activité intrinsèque?
Bioessai complexe
Quelles sont les forces de la théorie de Clark et Ariens? (4)
- Quantifie la relation médicament-récepteur
- Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque
- Kd facile à mesurer et à comparer
- La théorie de Clark est simple
Quelles sont les faiblesses de la théorie de Clark et Ariens? (5)
- Agoniste partiel
- Récepteur de réserve
- Agoniste à haute efficience
- Récepteurs constitutionnellement actifs
- Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments
Quel est l’objectif de la quantification des récepteurs?
Déterminer le Kd. Important en pratique pour comparer les Rx puis mesurer les changements du nombre de récepteurs associés à une pathologie.
Que faut-il déterminer dans les études de saturation?
- Kd
- Bmax
Avec l’étude de saturation, comment calcule-t-on les liaisons spécifiques?
Liaison totale - liaison non spécifique
Dans l’étude de saturation, comment mesure-t-on la liaison totale?
Ajout de ligand radioactif avec un homogénat de tissus
Dans l’étude de saturation, comment mesure-t-on la liaison non-spécifique?
Ajout de ligand froid dans l’homogénat, puis ajout du ligand radioactif.
Qu’est-ce que le Ki dans l’étude de déplacement?
Concentration qui déplace 50% du ligand de référence.
Dans la littérature, est-il plus fréquent de voir des Kd ou des Ki?
De Ki
Quelle est la chaîne de signalisation cellulaire?
Médicament - Récepteur - Transducteur - Effecteur - Second messager
Nommer 6 familles de récepteurs importants.
- Récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G
- Récepteurs couplés à des canaux ioniques activités par des ligands
- Récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage
- Récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
- Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques
- Transporteurs transmembranaires
Quelles sont les 4 grandes familles de protéine G?
- Gs
- Gi
- Go
- Gq
Qu’est-ce que fait la protéine Gs?
Stimule l’adénylate cyclase
Qu’est-ce que fait la protéine Gi?
Inhibe l’adénylate cyclase
Qu’est-ce que fait la protéine Go?
Couple le récepteur avec canaux ioniques Ca2+
Qu’est-ce que fait le récepteur Gq?
Couple le récepteur à la phospholipase C
Quel type de récepteur est celui du GABAa?
Récepteur couplé à des canaux ioniques
Quel est le rôle des kinases?
Ajouter un groupement phosphate sur certains acides aminés
Quel est le rôle des phosphatases?
Enlever un groupement phosphate sur certains acides aminés
Qu’est-ce que la phosphorylation de certains acides aminés permet?
De changer la conformation et la fonction des protéines
Nommer un type de récepteurs transmembranaires à une activité enzymatique.
Tyrosine kinase, comme le récepteur de l’insuline
Quels sont les transducteurs et effecteurs avec les récepteurs à activité enzymatique?
Le récepteur même
Les récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques ont-ils un effet à court ou à long terme? Pourquoi?
À long terme car ils affectent les gènes
Nommer des ligands des récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques.
- Hormone thyroïdienne
- Hormone stéroïdienne
- Proliférateur de peroxysomes
Combien existe-t-il de familles de transporteurs?
Au moins 600
Quelles sont les 2 grandes familles des transporteurs transmembranaires?
- Transporteur ABC
- Transporteur SLC
Les médicaments sont-ils des substrats ou des inhibiteurs des transporteurs?
Ils peuvent être les 2
Quels transporteurs transmembranaires sont vus en pharmacie?
- Transporteur d’ions : pompes ioniques ou ATPase
- Échangeurs
- Transporteur à ATP binding cassette
- Transporteur de neurotransmetteurs
Qu’est-ce qu’un inhibiteur?
Substance qui diminue la vitesse d’une réaction catalysée par un enzyme.
Qu’est-ce que peut faire un inhibiteur en se liant à l’enzyme?
- Empêcher la fixation du substrat sur le site actif
- Provoquer un changement de confirmation qui inactive l’enzyme
Vrai ou faux - L’inhibiteur se trouve changé suite à la réaction.
Faux
Qu’est-ce que Ki?
Affinité de l’inhibiteur peut l’enzyme
Comment déterminer le Ki d’un inhibiteur?
En refaisant expérimentalement une nouvelle courbe Michaelis Menten avec chaque concentration d’inhibiteur.
Est-ce plus juste d’utiliser le Ki ou le IC50 pour déterminer la puissance d’un inhibiteur?
Ki
Quelle équation représente le Ki?
Ki = E • I / EI
Qu’est-ce que représente l’IC50?
Une concentration d’inhibiteur qui diminue la vitesse de réaction de moitié
Comment déterminer IC50?
En variant la quantité d’inhibiteur mais avec excès de substrats. On mesure ainsi le Vmax à différentes concentrations.
Qu’est-ce que inhibiteur compétitif?
Il entre en compétition avec le substrat pour occuper le site actif de l’enzyme.
Quel est souvent l’inhibiteur compétitif?
Un analogue chimique du substrat
Est-ce que la vitesse maximale change lors d’une inhibition compétitive?
Non
Est-ce que la vitesse maximale change lors d’une inhibition non compétitive?
Oui, elle diminue.
Qu’est-ce qu’une inhibition pseudo irréversible?
Inhibition qui prend un certain temps avant de s’arrêter
Qu’est-ce que permet cliniquement une inhibition irréversible?
Permet d’augmenter la durée d’action d’un médicament.
Lequel entre un inhibiteur réversible et irréversible est le plus puissant?
Irréversible
Quel est le point négatif des inhibiteurs irréversibles?
Plus difficile de stopper le traitement.
