malattia di parkinson Flashcards
definizione malattia di parkinson
una malattia ad evoluzione progressiva
va. ad eziologia non definita (idiopatica) correlata a una degenerazione neuronale a carico principalmente della Substantia Nigra Pars Compacta,(SNpc)
caratteristiche malattia di parkinson
dove sono presenti caratteristiche inclusioni citoplasmatiche definite corpi di Lewy
sintomi mp
La MP e caratterizzata da tre sintomi motori cardine: 1 bradicinesia 2 rigidità: 3 tremore, sintomi associati a disturbi non motori
parkinsonismo degenerativo atipico
condizioni in cui oltre ai sintomi parkinsoniai vi sono vi sono altre manifestazioni configurando un quadro clinico di maggiore gravità e complessità; queste ste forrne comprendono la demenza con corpi di Lewy diffusi DLBD,l’atrofia multisistemica (MSA), la
paralisi sovranucleare progressiva (PSP) e la degenerazione corticobasa
quadri parkinsonismo degenerativo atipico
demenza con corpi di Lewy diffusi DLBD,l’atrofia multisistemica (MSA), la
paralisi sovranucleare progressiva (PSP) e la degenerazione corticobasale (CBD).
parkinsonismi
il parkinsonismo vascolare. secondario a lesioni su base circolatoria a livello dei nuclei della base. o il parkinsonismo iatrogeno. secondario all`utilizzo di farmaci che provocano effetti collaterali della serie extrapiramidale.
EPIDEMIOLOGIA MP
L`Incidenza media della MP e di circa 20 nuovi casi.100.000 abitanti anno, con un picco di insorgenza
della malattia intorno ai 70-‘75 anni e due code a 40-60 e 80 anni. La prevalenza media merita si aggira su valori compresi tra 80 e 150 casi/100.000 abitanti.
CORRELAZIONE MP E STATO DI VITA
MP e status sociale, stile di vita. abitudini alimentari, patologie intercorrenti o pregresse, interventi chirurgici ed anestesie praticate nel corso della vita
ta. Studi più recenti non hanno rilevato alcun aumento di rischio di sviluppare una MP per i residenti in zone agricole rispetto ai residenti in zone urbane o industriali. Analogamente. non aumenta il rischio di MP in rapporto al consumo di alcool,le infezioni del Sistema Nervoso Cen-
Trale, alle vaccinazioni e ai traumi craníci.
FATTORI DI RISCHIO
La MP e più frequente nei soggetti ti non fumatori. anche se non è stata diinostrata alcuna azione protettiva del fumo nei confronti della malattia. Anche il tasso di alcoolismo nei pazienti parkinsoniani e nettamente infferiore a quello presente nella popolazione generale. Probabilmente l’uso o l’abuso di fumo ed alcool e meno frequente nei pazienti parkinsoniani in rapporto alla personalità premorbosa, rigida emozionalmente e come attitudine, con tratti anancastici, meno necessitanti di stimoli esogeni,
EZIOPATOGENESI,
Causa di MP, ancora sconosciuta, malattia multifattoria, fattori di predisposizione genetica e fattori ambientali interagiscono in modo complesso lungo il corso della vita
EPIDEMIOLOGIA MP
Viene considerata una malattia sporadica nella maggior parte dei casi, nel 10 15 % dei casi si osserva la malattia in diversi membri della famiglia, fattori genetici possano avere un certo ruolo, in particolare in casi di esordio con età inferiore ai 50 yo.
GENETICA MP
Diverse malattie causate da mutazioni di un singolo gene, identificazioni di tali forme seppur molto spesso rare,
GENI ALTERATI E COINVOLTI MP
Geni alterati e coinvolti, traffico di membrana, ups e3 ligasi, ups, ubiquitina, idrolasi, mitocondriale, stress ossidativo, traffico di membrana, chinasi, lisosomiale, autofagia, igfq signaling, mitocondriale, proteasi, enzima fosfolipasi, ups, e3 ligasi
GENI SPECIFICI COINVOLTI IN MALATTIA PARKINSON
Sono stati clonati fino ad oggi cinque geni per i loci genetici possibilmente causali denominati PARK: PARK1/-i tot-sinucleina): PARK2 (par-
kina); PARIC’ (D_]1l; PARKG (PIi\Kl): PARK8 (LRRK2-dardarina ).
MUTAZIONE ALFA SINUCLEINA
La mutazione del gene responsabile della sintesi della proteina (A-sinucleina una proteina probabilmente coinvolta nella trasmissione sinaptica) e alla base di una forma autosomica dominante non frequente,con caratteristiche particolari in rela-
zione alla frequente precoce eta di esordio e alla rapida progressione dei sintomi
MUTAZIONE PROTEINA PARKINA
Le mutazioni del gene responsabile le della sintesi della proteina parkina(una proteina ligasi che interviene nella degradazione endocellulare delle proteine) sono invece responsabili di una forma autosomica recessiva ad esordio precoce, caratterizzata da una particolare propensione a sviluppare discinesie farmaco indotte e distonia focale,
MUTAZIONE GENI PROTEINA DJ1
DJ1 gene correlato alla proteina D/1 (tale proteina e coinvolta nello stress ossidativo) e responsabile di una forma autosomica recessiva ad esordio pre-
coce, a progressione lenta. in cui e frequentemente presente una distonia focale, con unottima risposta alla levodopa ed unelevata incidenza di complicanze psichiatriche.
GENE ASSOCIATO DA PINK1
La mutazione del gene associato a PINK1
(metabolismo energetico) causa una forma autosomica recessiva ad esordio tra i 50 e 50 anni. clinicamente simile alla malattia della parkina.
MUTAZIONE GENE LRRK2
a mutazione del gene LRRK2. codificante per la proteina kinasi dardarina, (dal basco dardar che significa tremore) è sicuramente la mutazione più rilevante da un punto di vi-
sta clinico. Infatti tale mutazione sembra essere responsabile del 5-6% di tutte le forme familiari e delli-2% delle forme apparentemente sporadiche.
EPIDEMIOLOGIA MUTAZIONE GENE LRRK2
La mutazione del gene LRRK2 e particolarmente frequente in alcuni gruppi etnici quali gli arabi del Nord Africa dove e presente nel 50% dei
soggetti affetti da MR e gli ebrei Askenazi in cui rappresenta il 28% delle forme ereditarie. È stato osservato che un soggetto che erediti la mutazione nel gene LRRK2 ha il 28%
di probabilità di sviluppare la malattia prima dei 60 anni ed il 74% di svilupparla entro i 79 anni. Il fenotipo associato alle imitazioni di tale gene sembra alquanto sovrapponibile alla
forma tipica di MP idiopatica con esordio dopo i 50 anni anche se il decorso tende ad essere più benigno e con minor propensione a sviluppare decadimento cognitivo.
Dall’ insieme delle osservazioni patogenetiche derivanti da forme monogeniche di MP si puc ipotizzare che alterazioni della funzione mitocondriale e del sistema cellulare deputato alla eliminazione di proteine alterate (sistema ubiquitina-proteasoma) con accumulo di aggregati pro-
teici citotossici. possano essere rilevanti nello sviluppo del danno cellulare. La proteina parkina possiede inoltre una funzione ubiqutina ligasi che media la rimozione dei mitocondri mal funzionanti ad opera del sistema di autofagia della cellula. Si ipotizza pertanto anche la mancata rimozione di mitocondri mal funzionanti possa rappresentare un passaggio importante nella patogenesi del
danno cellulare alla base della MP.
Unaltra acquisizione genetica recente e che la mutazione in eterozigosi del gene codificante codificante per l'enzirna glucocerebrosidasi (GBA) aumenta di 5 volte il rischio di svilup-
pare la MP. Mutazioni dello stesso gene in omozigosi causano la malattia di Gaucher.
La relazione tra questo raro difetto congenito del metabolismo degli sfingolipidi. presente so-
prattutto negli gruppo etnico degli ebrei Askenazi,
anche se i rari soggetti affetti da malattia di Gaucher che raggiungono leta adul-
ta presentano sintomi parkinsoniani ed al riscontro autoptico sono stati
descritti corpi di Lewy.
IPOTESI PATOGENETICA TOSSICA AMBIENTALE
i sintomi parkinsoniani possono essere causati da sostanze chimi-
che presenti nellambiente, come il manganese negli addetti allestrazione mineraria. bacche di Cycas ingerite dagli abitanti dellisola di Guam). Un notevole impulso a questa ipotesi eziopa-
togenetica e derivata dallosservazione che alcuni tossicodipendenti i quali assumevano eroina sintetica avente come contaminante MPTP sviluppavano una sindrome parkinsoniana con lesioni anatomo-patologiche della SNpc e con buona risposta terapeutica alla levodopa.
Il meccanismo dazione di questa sostanza neurotossica si esplica attraverso la sua trasforma-
zione da parte dell enzima cerebrale MAO-B nello ione MPP+ il quale passa nei mitocondri delle cellule nigrali ed inibisce il Complesso I della catena respiratoria provocando morte cellula-
re. L azione tossica non si verifica se l’enzima MAO-B viene inibito farmacologicamente.
L interesse di questa osservazione, oltre a fornire la possibilità di produrre nellanimale modelli speri-
mentali di MP, risiede nel fatto che alcune sostanze ad impiego agricolo
(erbicidi e pesticidi tipo Paraquat o Cyperquat) contengono sostanze
con struttura simile alla MPTP o al catione MPP+,
Questo spiega il dato epidemiologico che gli addetti all’impiego di tali sostanze si ammalano
più frequentemente di MP. Questa ipotesi eziopatogenetica puo essere valida per una piccolissima percentuale di casi; infatti. la MP compare con la stessa incidenza in popolazioni ove queste sostanze non vengono impiegate.
Anche alcuni farmaci (butirrofenoni noni. reserpina, fenotiazine) possono
determinare sindromi parkinsoniane iatrogene interferendo o con i meccanismi di accumulo presinaptico della dopamina (reserpina) o bloccando i recettori dopaminergici postsinapti-
ci (butirrofenoni).
Tuttavia, tale sintomatologia e di solito reversibile alla sospensione del trattamento al con-
trario della degenerazione neuronale provocata dalla MPTP.
IPOTESI TOSSICA ENDOGENA
Si basa sul fatto che la normale ossidazione della dopamina (presente in massima quantita a livello nigro-stria- tale) tramite le MAO cerebrali, produce perossido di idrogeno il quale, se
non neutralizzato da enzimi riducenti (superossido-dismutasi glutatione-perossidasi), determina una perossidazione lipidica delle membrane cellulari con conseguente morte cellulare.
Nella MP il sistema cellulare antiossidante appare deficitario a livello delle SNpc, mentre sembra essere aumentata la concentrazione di Fe. Se si riduce la capacità chelante del Fe nigrale, questo puo attivare una serie di reazioni (tra cui la reazione di Fenton) che producono radicali liberi ossidanti (radicali ossidrilici e anione superossido). estremamente citotossici.
Nel mesencefalo dei pazienti parkìnsoniani È stato inoltre rilevato un deficit del Complesso I della catena respiratoria mitocondriale, che aumenterebbe ulteriormente la produzione di radicali liberi. Lo stress ossidazione potrebbe pertanto giocare un ruolo ruolo rilevante nella degenerazione
dei neuroni dopaminergici della SNpc.
NEUROPTATOLOGIA MP
La lesione più evidente e l`alterazione morfologica della SNpc mesencefalica. Le modificazioni anatomopatologiche consistono in una marcata riduzione dei neuroni. nella depig-
mentazione di questi e nella presenza di melanina extracellulare; sono presenti aggregati di macrofagi contenenti pigmento melaninico e inclusioni Citoplasmatiche nei neuroni su-
perstiti denominate corpi di lewy (LB). I LB sono costituiti principalmente da aggregati proteici conte-
Nentialfa sinucleina e ubiquitina, con acidi grassi liberi, sfingomielina e polisaccaridi, raramente presenti tangles neurofibrillari come nella malattia di Alzheimer.La perdita neuronale nigrale nella MP, è nettamente superiore a quella che si osserva nel soggetto sano di pari età ed e anche presente una microgliosi reattiva. espressione di un processo attivo e non di un processo di senescenza..Vi e inoltre una perdita neuronale (di minore entità) anche
a livello di altre aree cerebrali, quali il locus coeruleus. la sostanza innominata. i nuclei viscerali del tronco ed anche la corteccia cerebrale
PATOGNOMICITA’ CORPI DI LEWY
I corpi di Lewy. anche se presenti in circa l*8()% dei cervelli di pazienti parkinsoniani. non sono patognomonici della malattia. in quanto presenti anche in altre affezioni del SNC (Atrofia multisistemica, Demenza a corpi di Lewy).
STADIAZIONE ANATOMOPATOLOGICA MP
Recentemente, e stato proposto
un sistema di stadiazione anatomo-patologica per la MP basato sulla immunoistochimica della alfa-sinucleina (sistema di stadiazione secondo Braak). Secondo questo schema, la formazione dei corpi di Lewy a livello della sostanza nera. Associata alle manifestazioni motorie che definiscono la MP avverrebbe solo nella fase intermedia della malattia,mentre il processo avrebbe inizio
con la deposizione di alfa-sinucleina a livello del bulbo olfattorio. del nucleo dorsale del vago e di altri nuclei del tronco cerebrale. e sarebbe associata alle manifestazioni non motorie precoci della MP. quali iposmia, disturbi del del sonno, stipsi, ansia e depressioen . Negli stadi finali poi la deposizione dei corpi di Lewy arriverebbe ad interessare diffusamente le aree corticali, spiegando la frequente compromissione cognitiva presente nelle fasi avanzate di malattia-
MANIFESTAZIONI ANATOMOPATOLOGICHE MP STADIO FINALE
Le manifestazioni anatomopatologiche di questo stadio finale della MP sarebbe molto simile,ma non sovrapponibile alla Dernenza a corpi di Lewy.
FISIOPTAOLOGIA INTERESSAMENTO GANGLI DELLA BASE
I gangli della base (GB) sono schematicamente costituiti da una regione (corpo striato: putamen e nucleo caudato) che riceve afferenze,principalmente dalla corteccia cere-
brale. e da una parte efferente (Globo Pallido interno (_GPi) e Substantia Nigra pars reticoltita (SNpr)) che inviano efferenze alla corteccia cerebrale tramite i nuclei talamici. Fanno
inoltre parti dei nuclei della base il nucleo subtalamico (NST) e il Globo Pallido esterno (GPe).
I nuclei della base rappresentano un complesso ed esteso circuito che elabora informazioni provenienti da varie aree della corteccia cerebrale e ritrasmette i risultati di questo
processo principalmente a livello dei lobi frontali. L’output dei GB è diretto. attraverso specifici nuclei
talamici, a varie aree corticali tra cui quelle deputate alla programmazione ed esecuzione di movimenti finalizzati.
La degenerazione dei neuroni dopaminergici nigro-striatali determina una riduzione di dopamina e dei suoi metaboliti nel putamen e nel nucleo caudato; e inoltre presente una riduzione della dopamina anche a livello delle altre vie dopaminergiche (mesolimbico-corticale. tubero-infundi-
bolare) e del midollo spinale. Queste alterazioni neurotrasmettitortali si ripercuotono sulla funzionalità dei nuclei della base.
Il modello di organizzazione funzionale dei GB (Cap. 2) prevede schematicamente l’esistenza di due
vie. una diretta (striato-GPU ed una indiretta (striato-GPe-STn’-GPi) che
connettono la porzione afferente (principalmente il putamen) alla por-
zione efferente (GPi e SNpr) del sistema.
Loutput dei GB e gabaergico e quindi inibitorio ed e diretto ai nuclei talamici. dai quali partono le
proiezioni eccitatorie talamo-coitica-
li. La dopamina ha unazione “facilitante” il movimento agendo a livello
striatale sui neuroni dai quali originano le due vie,
La liberazione tonica di dopamina a livello striatale da parte dei neuroni nigrali modula infatti le
due vie regolando l`output inibitorio dei GB e quindi l’attivazione delle fi-
hre eccitatorie talamo-corticali.
La riduzione di dopamina a livello striatale che si verifica nella MP provoca
una iperattività dei nuclei efferenti inibitori dei GB con conseguente ini-
bizione dei neuroni talamici e quindi della corteccia cerebrale.
CLINICA MP
La MP e una malattia a evoluzione progressiva che si arricchisce nel suo
decorso di numerosi sintomi, motori e non motori.
SINTOMI DI ESORDIO MP
L’esordio della MP e spesso insidioso, interessa in genere
solo un emísoma e comporta la presenza di sírztomi cardinali quali il tremore a riposo a 4-6 I-Iz (presente in circa il 70% dei casi). la bradicinesia (presente in tutti i casi). la rigidi
tà muscolare (presente in tutti i casi).
Completano il quadro motorio l”instabilita posturale (presente in circa 1/3); dei casi nelle fasi più tardive della malattia). la deambulazione a piccoli passi. la flessione del tronco, la riduzione delle sincinesie pendolari degli arti superiori durante la marcia,la ridotta mimica facciale e la riduzione della frequenza dell’ammiccamento.
SINTOMI MOTORI MP
Il tremore a riposo costituisce il sintomo desordio nel 70% dei Casi di MP ed e relativamente agevole da riconoscere
ESORDIO TREMORE
esordisce generalmente allarto superiore da un solo lato, presenta una bassa frequenza di
oscillazione (fi-6 Hz). coinvolge prevalentemente le dita della mano, con un gesto caratteristico di pollice ed indice in opposizione che viene definito come “contar monete" o "far pillole". Il tremore puo poi estendersi allarto controlaterale oppure all’arto inferiore omolaterale nel corso
della malattia. Il tremore a riposo puo interessare anche le labbra, il mento e la mandibola ed, inoltre, a differenza del tremore essenziale. non coinvolge il collo. il capo e la voce.
SCOMPARSA TREMOORE
Tipicamente il tremore a riposo scompare durante l’azione volontaria e nel sonno. Alcuni pazienti riferiscono una sensazione di “tremore interno” in assenza di manifestazioni clinicamente rilevabili. In associazione al tremore a riposo puo essere presente anche un tremore posturale, che può essere evidenziato chiedendo al paziente di estendere orizzontalmente le braccia davanti a se
(posizione di Mingazzini).
TIPI DI TREMORE
Il tremore posturale presente nella MP e definito riemergente, in quanto ricompare alla medesima frequenza del tremore a riposo, con una latenza di alcuni .secondi dall`assunzione della posizione.
BRADICINESIA
Con il termine bradicinesia si intende la caratteristica lentezza nei movimenti tipica della MP. Vi e una alterazione della pianificazione e dell’esecuzione dei movimenti volontari che risulta particolarmente evidente nellesecuzione di movimenti ripetuti e simultanei.
MANIFESTAZIONI BRADICINESIA
La bradicinesia si manifesta come riduzione della destrezza manuale con difficoltà ad eseguire compiti motori fini quali allacciare i bottoni della camicia oppure nella scrittura (micrografia).
ALTRI SEGNI OLTRE AL TREMORE ED ALLA BRADICINESIA
Vi e poi una riduzione delle sincinesíe pendolari, degli arti superiori durante la marcia, la perdita dellespressione facciale (ipomimia). la ridotta frequenza di ammiccamento, ma anche la perdita di saliva (scialorrea) per la riduzione della deglutizione spontanea e l’eloquio monotono con disartria ipofonica.
FINO A QUANDO PROGREDISCE LA BRADICINESIA
La bradicinesia progredisce fino ad interferire con tutti gli aspetti della vita quotidiana. in particolare con la deambulazione ed i passaggi
posturali quali l’alzarsi dalla sedia. oppure il girarsi nel letto.
COME ESAMINARE LA BRADICINESIA
Per esaminare la bradicinesia si chiede al paziente di eseguire rapidi movimenti ripetitivi alternanti delle dita, delle mani e dei piedi, osservando la ridotta velocità di esecuzione ed il progressivo decremento di ampiezza dei movimenti.
COME VIENE PERCEPITA DALL’OSSERVATORE RIGIDITà MUSCOLARE
La rigidità muscolare viene percepita dall’esaminatore come aumentata resistenza alla mobilizzazione passiva delle articolazioni nel loro movimento completo di escursione ed il progressivo decremento di ampiezza dei movimenti, interruzione del moviemento durante la mobilizzazione passiva, definita come ruota dentata, corrispondente ad un tremore subclinico,
