Maladie de Parkinson, antiparkinsoniens et traitement de la démence parkinsonienne Flashcards
- Connaître les principales altérations neuropathologiques et neurochimiques liées à la MP
Altérations neuropathologiques (Synucléinopathie; Stades de Braak et al. (2003); Plaques séniles; Enchevêtrements neurofibrillaires) : Les anomalies présentes (corps de Lewy et autres) finissent par causer la destruction des neurones à l’intérieur desquels elles logent. Corps de Lewy (CL) au niveau du tronc cérébral au début de la MP. Chez les patients qui développent une démence : CL dans le cortex cérébral. Plus tard, chez les patients qui ont développé une démence (MP-D) : plaques séniles (PS) ou amyloïdes et dégénérescences neurofibrillaires.
Altérations neurochimiques : Baisse massive de 60 à 70% de la DA sous-corticale au moment du diagnostic (*Dégénérescence de la voie DA nigrostriatale, puis de la voie mésocorticolimbique); Diminution de ACh (noyau basal de Meynert), NA (locus coeruleus), 5HT (noyau de Raphé).
- Faire le lien entre les altérations et les symptômes (présentation motrice et non-motrice)
Au début : Dégénération de la voie DA nigro-striatale (Dépigmentation & perte cellulaire au niveau de la substance noire, où sont situés les neurones produisant la dopamine. Entraine : baisse de la transmission DA ganglions de la base/et plus particulièrement, au niveau du striatum (noyau caudé et putamen). Cette perte dopaminergique au niveau striatal cause les symptômes extrapyramidaux (moteurs) de la MP. Lorsque les 1ers symptômes moteurs de la maladie apparaissent, il y a déjà une déplétion de 70-80% de la DA striatale. CEPENDANT, mécanisme compensatoire d’augmentation des récepteurs DA qui disparait suivant les premières phases de la maladie). Plus tard : Dégénération des voies DA mésocorticale et mésolimbique. Entraine une baisse de DA au niveau du système limbique et des aires préfrontales. C’est à ce moment que les troubles cognitifs et psychologiques et comportementaux commencent à apparaitre. Diminution ACh : Déplétion présente au moment d’apparition troubles cognitifs (chez les personnes qui en développent).
Hallucinations visuelles et délires : stades plus avancés de la MP. Facteur précipitant l’institutionnalisation. Souvent en lien avec un problème de dosage. Aussi possible association problèmes déplétion cholinergique corticale ou débalancement cholinergique au niveau striatal. Associées aussi : Diminution cognition, fluctuations ON-OFF, délirium.
Problèmes de contrôle des impulsions : Souvent en lien avec prise d’agonistes dopaminergique. Affinité récepteurs D3-dans système limbique : 7.2% des patients traités avec cette médication
- Expliquer la base des traitements
PREMIÈRES ANNÉES APRÈS LE DX : Les symptômes moteurs sont bien traités avec la prise régulière de médication. Quelques ajustements sont nécessaires de temps en temps. 5 ANS ET PLUS APRÈS LE DÉBUT DU TRAITEMENT : (1) Apparition de fluctuations ‘ON / OFF’ dans les phases plus avancées (2) ‘ON / OFF’ = Périodes d’alternance en termes d’efficience motrice et cognitive, en lien avec la perte d’efficacité du traitement avec la L-DOPA. (3) ‘FREEZING’ (OFF): Quand médication devient moins efficace, période où le patient fige pendant plusieurs secondes-minutes.
- Connaitre les différentes étapes de traitement et les options de traitements pharmacologiques possibles
Doc
Levodopa : Mécanisme ; Effets 2e (5) ; Indications
Précurseur DOPAMINE qui peut franchir la barrière hémato-encéphalique (impossible d’administrer directement dopamine, celle-ci ne franchirait pas la barrière hémato-encéphalique) Très efficace (seul ou combiné) pour une durée d’environ 5 ans, à partir du moment du diagnostic de la MP. L’efficacité persiste, mais est moins importante et moins constante. Administrée en concomitance avec : Agonistes de la dopamine & Anticholinergiques (plus rare)
Hypotension artérielle
Nausée
Traitement des symptômes moteurs de la MP
Levodopa/Carbidopa (Sinemet) gold standard : Mécanisme ; Effets 2e (5) ; Indications
Carpidopa inhibe DOPA décarboxylase. Administré en concomitance avec la L-DOPA de manière à retarder conversion L-DOPA en DOPAMINE. Une plus grande quantité de L-DOPA peut ainsi traverser la barrière hémato-encéphalique et être convertie en DA (Réduit la quantité de L-DOPA requise +/- 75%). Cette action de la carbidopa sur la L-DOPA diminue les effets secondaires accompagnant la thérapie à L-DOPA.
Nausée
Bouche sèche
Insomnie
Anxiété
Fatigue
A) Traitement des symptômes moteurs de la MP.
B) Traitement de ces mêmes symptômes parkinsoniens lorsque causés par une intoxication au monoxyde de carbone ou au manganèse.
Agonistes dopaminergiques : Mécanisme ; Effets 2e (5) ; Indications
Les agonistes exercent sur ces récepteurs (D2 et D1) une stimulation tonique sans dépendre des neurones DA en dégénérescence.
Hallucinations
Nausée
Troubles du contrôle des impulsions
Hypotension orthostatique
2e choix en clinique (parce qu’ils sont associés à des risques de fibrose pleuropulmonaire et cardiaque).
A) Traitement de tous les symptômes moteurs dans la MP.
B) À administrer en concomitance avec la L-DOPA.
IMAO-B : Mécanisme ; Effets 2e (5) ; Indications
La monoamine oxydase B dégrade surtout la DA et dans une bien moindre mesure, la 5-HT et la NA. Sans IMAO-B : la MAO-B fait son travail et dégrade la DA (surtout neurone pré), alors qu’Avec IMAO-B : le MAO-B ne peut pas faire son travail : il reste plus de DA disponible.
Nausée
Dyskinésie
Constipation
Confusion
Maux de tête
A) Traitement des symptômes légers, en début de maladie.
B) Plus tard (dans l’évolution de la MP, traitement des fluctuations motrices.
Inhibiteurs de la COMT : Mécanisme ; Effets 2e (5) ; Indications
Inhibition sélective et réversible de l’enzyme COMT, ce qui empêche la dégradation de la DA dans l’espace synaptique. Rôle : Allonger et optimiser l’efficacité de levodopa/carbidopa. Sans INHIB. COMT : la COMT effectue son travail et dégrade la DA (surtout dans l’espace synaptique), alors qu’Avec INHIB. COMT : le COMT ne peut pas effectuer son travail : il reste plus de DA disponible. Rendent la levodopa/carbidopa plus disponible.
Assombrissement de l’urine
Exacerbation des effets adverses de la levodopa (SNC)
Pour tolcapone uniquement : Hépatotoxicité.
A) Efficaces pour le traitement des fluctuations motrices dans la MP
B) Ne peuvent être administrés qu’avec levodopa/carbidopa.
Anticholinergiques : Mécanisme ; Effets 2e (5) ; Indications
Blocage des récepteurs ACh muscariniques = diminution ACh = laisse + de DA dispo = diminution tremblements. Ils ont été les premiers agents disponibles pour le traitement de la MP. Moins utilisés aujourd’hui monothérapie ou en combinaison avec d’autres agents. Pourquoi : ils ont un profil d’effets secondaires beaucoup moins favorable.
Hallucinations
Délirium
Bouche sèche Constipation
Augmentation de la confusion
Traitement des symptômes moteurs de la MP. Plus efficaces dans le traitement des tremblements que dans le traitement de la rigidité. Benztropine, plus efficace pour dystonie et rigidité. Trihexyphénidyle, pour l’akinésie.
*** L’arrêt / diminution prescription de ces médicaments serait due plus à ses effets secondaires qu’à son manque d’efficacité pour les problèmes liés à la motricité.
IAChE : Mécanisme ; Effets 2e (5) ; Indications
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (Rivastigmine, Galantamine, Donezepil)
Fatigue
Bloc cardiaque
Insomnie
Crampes musculaires
Nausées
Pour les populations avec altérations cholinergiques : a) Démence parkinsonienne (stades léger à modéré de la démence) b) Démence à corps de Lewy. MAIS! Pas de recommandations spécifiques pour trouble cognitif léger, démence vasculaire. 1 seule indication approuvée par Santé Canada : Rivastigmine : Pour le traitement des troubles cognitifs des patients diagnostiqués avec une maladie de Parkinson depuis au moins 2 ans.
Mélanine : Mécanisme ; Effets 2e (5) ; Indications
Bloque (antagoniste) récepteurs NMDA Glutamate. Donc, bloque action du glutamate et excitotoxicité liée au glutamate
Effets secondaires les plus courants : Douleur ; Pleurs anormaux ; Douleur de la jambe.
Effets secondaires moins communs : Vomissement ; Anxiété
A) Traitement symptomatique de la démence modérée à sévère
B) Efficace surtout pour les problèmes comportementaux tels que l’agitation et l’agressivité.
