Les antipsychotiques atypiques ou de seconde génération (SGA) et le traitement de la SZ Flashcards
- Pourquoi les appelle-t-on anti psychotiques atypiques?
L’action principale sur les symptômes positifs ne repose pas uniquement sur le blocage des D2, mais aussi de l’antagonisme des récepteurs 5-HT2A.
- Comprendre et expliquer les taux différentiels d’occupation des récepteurs 5-HT2A entre les FGA et SGA
FGA = presque 0% de fixation sur les récepteurs 5-HT2A corticaux. Halopéridol = ratio d’affinité des récepteurs D2 : 5-HT2A = 25 :1. Ces ratios peuvent varier d’un FGA à l’autre, mais généralement l’antagonisme D2 est beaucoup plus fort que l’antagonisme 5-HT2A. SGA = occupation de 90% des récepteurs 5-HT2A corticaux. Clozapine, rispéridone, sertindole et olanzapine : Près de 100% d’occupation sur des récepteurs 5-HT2A sur les neurones corticaux.
Pourquoi bloquer la 5HT quand le problème vient de la dopamine? Le 5HT est un neurotransmetteur excitateur du SNC. (Rôle excitateur = augmentation glutamate = augmentation GABA = diminution dopamine et vice versa si blocage). La stimulation ou le blocage des récepteurs 5-HT2A peut réguler la libération de dopamine via les effets de la 5HT sur le glutamate et le GABA dans certaines régions cérébrales. Les différents taux de récepteurs d’une région cérébrale à l’autre et les différences régionales dans les interactions 5HT/DA sont responsables de l’efficacité des SGA sur les Sx positifs, négatifs et la diminution des EPS. Stimulation des 5HT2A peuvent de façon indirecte réguler l’activité DA mésolimbique. Normalement : projections ascendantes 5HT partant du noyau raphé et projetant vers le cortex se fixent sur les récepteurs corticaux 5HT2A situés sur neurones glutamate = ces projections 5HT stimulent la libération de glutamate par les neurones corticaux glutamatergiques descendants. Normalement : neurones glutamate descendants établissent contact neurones DA de l’aire tegmentale ventrale (ATV) et stimulent la production de DA dans la voie mésolimbique. Dans la SZ = voie mésolimbique est hyperstimulée par le glutamate = Sx positifs.
- Comprendre et expliquer le mécanisme de diminution des sx positifs via le blocage des récepteurs 5-HT2A
Effets des SGA : effets antagonistes sur les récepteurs 5-HT2A = modulation indirecte de la voie DA mésolimbique en diminuant la stimulation glutamatergique corticale. L’amélioration des Sx positifs (due à la diminution de DA) est donc médiatisée par les effets sur le glutamate. SZ AVEC MÉDICATION SGA : Blocage 5HT2A (cortical) = diminution glutamate = diminution DA ATV (voie DA mésolimbique) = diminution Sx positifs (psychose)
- Comprendre et expliquer le mécanisme de diminution des sx négatifs via les actions agonistes et antagonistes sur plusieurs récepteurs 5-HT :
- Le manque de DA peut être primaire.
- Le manque de DA peut être secondaire à un excès de 5-HT. En bloquant les 5HT2A, les SGA augmentent les niveaux de DA dans la voie mésocorticale.
*Agonisme partiel ou total des récepteurs 5-HT1A. Efficacité comparable aux FGA pour le traitement des symptômes psychotiques (positifs) avec antagonisme 5HT2A. Agents aussi efficaces pour traiter la psychose dans le cadre de maladies non-associées à la Sz. SGA : Meilleure efficacité que FGA pour le traitement des Sx négatifs (via l’antagonisme de divers récepteurs 5HT). SGA = meilleur profil d’effets secondaires via antagonisme 5HT2A. L’envers de la médaille : Agents dispendieux. Plusieurs effets secondaires indésirables associées au syndrome métabolique.
- Comprendre et expliquer les interactions DA/5-HT sur le neurone DA au niveau du striatum avec la prise d’un SGA;
Normalement : 1. La 5HT inhibe la libération DA dans le striatum par son action sur : (a) Les récepteurs 5-HT2A situés sur les terminaisons axonales des neurones DA qui interagissent avec 5HT diffusée à cet endroit et (b) Les récepteurs 5-HT2A situés sur les neurones DA; la 5HT inhibe la DA produite par le neurone DA. Les récepteurs 5-HT2A situés sur les neurones DA agissent donc comme des autorécepteurs et ont un rôle de contrôle (inhibition) de la libération de DA. 2. La 5-HT peut inhiber la libération de DA (synapse axo-axonale).
SGA : Antagonisme 5HT/DA permet la modulation de DA. Blocage du récepteur 5-HT2A dans la voie nigrostriale = diminution EPS et diminution dyskinésie tardive en raison d’une augmentation de la DA dans la voie nigrostriée. Blocage 5-HT2A module le blocage des récepteurs D2 réalisée par le SGA. Blocage 5-HT2A empêche la 5HT de se lier à ce récepteur et d’inhiber la libération de DA. Donc, hausse DA dans la voie nigrostriale d’où effets bénéfiques sur EPS et dyskinésie tardive.
- Comprendre l’effet du blocage récepteur 5-HT2A sur le neurone cortical glutamate par un SGA pour expliquer la diminution des EPS p/r à FGA :
Normalement : 1. Projections ascendantes 5HT du noyau raphé vers le cortex se fixent sur les récepteurs corticaux 5-HT2A situés sur les neurones glutamate du cortex -> stimulent la libération de glutamate par les neurones corticaux descendants.
2. Neurones glutamate descendants provoquent la libération du glutamate dans le tronc cérébral.
3. Tronc cérébral stimulé par le glutamate stimule à son tour la libération du GABA (inhibiteur).
4. GABA se fixe sur les neurones DA de la substance noire qui projettent dans le striatum (voie nigrostriée).
5. GABA empêche ainsi la libération de DA dans le striatum. *Les récepteurs 5-HT2A corticaux réduisent la libération de DA.
SGA : Effets antagonistes sur récepteurs 5HT2A corticaux = EMPÊCHE la libération du glutamate (dans le tronc cérébral) et du GABA (dans la substance noire) et empêche donc l’inhibition de la DA par le GABA dans la voie nigrostriale -> DONC, la DA peut être produite et libérée dans la voie nigrostriatale. *Le blocage des 5HT2A corticaux augmente la libération de dopamine.
- Expliquer l’effet du blocage du récepteur 5-HT2A par SGA dans la voie tubéro- infundibulaire p/r FGA
Normalement : Dans la voie tubéro-infundibulaire le DA et la 5HT ont les deux une action de régulation sur la libération de la prolactine :
1. La DA inhibe la production de la prolactine via la stimulation du récepteur D2.
2. La 5HT stimule la production de la prolactine via la stimulation du récepteur 5-HT2A. Les FGA bloquent les récepteurs D2 et s’opposent donc au rôle inhibiteur de la DA sur la prolactine. Les FGA augmentent donc les taux de prolactine. L’antagonisme 5-HT2A des SGA inverse la capacité de l’antagonisme D2 à augmenter la sécrétion de prolactine.
- Comprendre et expliquer les taux différentiels d’occupation des récepteurs D2 dans le cortex et striatum en lien avec l’impact sur les effets secondaires. (SGA vs FGA) :
- L’antagonisme 5-HT2A au niveau de la voie DA nigrostriatale = diminution EPS (A).
- L’antagonisme 5-HT2A au niveau de la voie DA nigrostriatale = diminution dyskinésie tardive (A).
- L’antagonisme 5-HT2A sur les neurones corticaux glutamate = diminution EPS.
- L’antagonisme 5-HT2A au niveau de la voie DA tubéro-infundibulaire = diminution hyperprolactinémie (D)
- Être capable de nommer spontanément 5 SGA dont les 2 seuls approuvés au Canada pour traiter la SZ chez les adolescents de 15-17 ans et Clozapine :
Clozapine, Olanzapine, Asénapine, Aripiprazole (Tx adolescents), Lurazidone (Tx adolescents)
- Comprendre et expliquer le mode d’action des SGA
Traitement des symptômes positifs et négatifs : Il n’y a pas 2 SGA qui ont des propriétés réceptologiques identiques. Ils sont non seulement des antipsychotiques, mais ont aussi des propriétés antimaniaques, anxiolytiques, sédatives et hypnotiques. Antagonisme D2 et 5HT2A (Baisse Sx positifs) ; Blocage Achm (Effets secondaires et anticholinergiques ; Blocage H1 (Effets 2e dont la sédation) ; Blocage alpha1 et alpha2 (Effets 2e cardiovasculaire) #Agonisme du récepteur 5HT1A : cause augmentation DA dans la voie nigrostriée.
- Connaître les principales indications et celles plus particulières de Clozapine, Aripiprazole et Lurasidone
Traitement de 1ère ligne pour un 1er épisode de Sz (symptômes positifs) ; Traitement de 1ère ligne pour un 1er épisode de Sz (symptômes négatifs) ; Traitement de rechutes ; Traitement alternatif de re-stabilisation pour les patients traités avec FGA mais souffrant d’effets secondaires invalidants (2e ligne) ; Traitement de maintien à long terme pour prévenir les rechutes.
Clozapine : Premier à recevoir l’indication d’antipsychotique atypique. Seule molécule qui s’est montrée plus efficace que les FGA dans le traitement de la Sz résistante (qui ne répond pas au traitement). Seule antipsychotique qui ne provoque pas de DT, SEP ou d’hyperprolactinémie. N’est pas recommandé en 1ère ligne. Donc, indications spécifiques pour Clozapine : 1. Traitement approprié par des agents classiques (SGA puis FGA) s’est révélé inefficace, ou ; 2. A provoqué des effets secondaires intolérables empêchant l’administration d’une dose efficace. Traitement de la Sz réfractaire en 2e ou 3e ligne.
Aripiprazole (agoniste partiel DA) : Blocage ciblé des récepteurs D2 dans le système mésolimbique (Baisse Sx positifs), mais pas de diminution DA dans la voie nigrostriale ; Agonisme partiel de la dopamine – récepteurs D2 (peut ainsi augmenter DA dans la voie mésocorticale) ; Blocage récepteurs 5HT2A (Baisse DA mésolimbique et augmentation DA striatale) ; Agonisme partiel des récepteurs 5HT1A (Augmentation DA + NA dans le cortex). Il a des propriétés antipsychotiques, antimaniaques et antidépressives.
Aripipraxole et lurasidone : Traitement de la Sz chez les adolescents de 15 à 17 ans.
- Comprendre et expliquer les principaux effets secondaires (2/système)
Anti-ACH ;
SNC : Sédation (Associée au blocage des récepteurs D2, AchM1, H1, Alpha 1 adrénergique. En rappel, l’ACh, l’histamine et la noradrénaline sont toutes impliquées dans les voies de l’éveil) ; Insomnie.
CV : Tachycardie, Hypotension ;
GI : Gain de poids (Par le biais du blocage des 5HT2C et H1 = lié à la prise de poids. Possiblement un résultat d’une stimulation augmentée de l’appétit via l’hypothalamus. Blocage des ACh M3 peut altérer la régulation de l’insuline.), Nausée ;
Derm. : Photosensibilité, Dermatite allergique ;
Autres : Anomalies (Nb globules blancs), Hyperglycémie (Certains SGA provoqueraient une augmentation du taux de glycémie sanguins (hyperglycémie)).
- Comprendre ce qu’est l’autoroute métabolique ; connaître les mécanismes sous- jacents et les conséquences associées
Les SGA ont une action cardiométabolique qui fait en sorte que certains patients empruntent l’autoroute métabolique : Augmentation appétit et poids, Obésité, Résistance à l’insuline ; Hyperlipidémie/dyslipidémie ; Risque de maladie cardisque ou cardiovasculaire. Ces derniers sont présents même chez patients qui ne prennent pas de poids donc tout ne peut pas être expliqué par l’obésité/prise de poids. Éventuellement, mène à une diminution de l’espérance de vie en santé et au décès prématuré. L’autoroute métabolique a un impact sur la santé physique et sur l’espérance de vie. Les raisons d’abandon du traitement les plus fréquentes sont : 1) La prise de poids ; 2) La présence de SEP ; 3) L’hypersomnie/sédation.
- Connaître les recommandations 1 (avec sous-points a à d) à 5 du guide de pratique clinique canadien (pas les autres)
- Recommandation Rx 1er épisode de psychose ou schizphrénie : a) 1ère ligne : SGA et FGA possibles, parce que tous les deux efficaces Rx des Sx positifs (avec dose minimale pour obtenir effets) MAIS SGA préférable pour 1er épisode en raison risque plus élevé d’effets secondaires FGA. b) Introduction graduelle de l’agent. Début avec la dose efficace la plus faible possible et augmenter au besoin selon l’efficacité et la tolérabilité. c) Traitement donné pour minimum de 2 semaines. d) Durée du traitement de maintien avec antipsychotique : au moins 18 mois.
- Recommandation Rx pour exacerbation aigue.
- Recommandation pour prévention de la récurrence et maintien du Rx. Suite à la résolution des symptômes, durée du traitement de maintien= de 2 à 5 ans ou plus. Rx : peut être oral ou LAI (long acting injections).
- Recommandation pour Sz résistante au traitement : Administration de clozapine chez les patients n’ayant pas répondu à 2 antipsychotiques.
- Recommandation pour SZ résistante à la clozapine. Possibilité : ajout d’antipsychotique ou ECT.
- Connaître les informations données concernant le traitement d’entretien : Pourquoi un traitement d’entretien ?
Le tx d’entretien même après un premier épisode pourrait modifier favorablement le cours de la maladie. Pourquoi les SGA sont le traitement d’entretien de la Sz de 1ère intention? : Risque réduite de DT ; Amélioration des fcts cognitives et plus grande efficacité sur les Sx négatifs. Par contre, ils peuvent entrainer une prise de poids et un risque cardiométabolique. Inefficacité des antipsychotiques ? : Mauvaise observance ; Solution? Les injectables à libération prolongée.
