Maladie d’Alzheimer et les nootropes Flashcards
- Connaître les 2 principaux changements pathologiques associés à la MA (plaques amyloïdes et DNF) et leur impact sur les neurones (diapo 30)
Transformations et anomalies neuropathologiques ne sont pas pathognomoniques (signe spécifique d’une maladie), mais sont des biomarqueurs de la MA :
- Plaques amyloïdes (Formation de plaques amyloïdes toxiques à partir de peptides due à la transformation anormale de protéine précurseur de l’amyloïde APP en des formes toxiques de peptides A-bêta. Dans la MA, A-bêta toxiques sont formés et produisent des dépôts qui forment des plaques à l’extérieur du neurone et qui aboutissent à la destruction diffuse des neurones à travers le cerveau. Provoquent plusieurs événements biochimiques nuisibles, tels une réponse inflammatoire, l’activation de la microglie, libération de produits toxiques comme les cytokines et les radicaux libres -> pourraient aussi déclencher les neurodégénérescences fibrillaires (DNF) dans le neurone.)
- Dégénérescences neurofibrillaires (DNF) et protéine tau (À l’intérieur des neurones -> hyperphosphorylation des protéines Tau créent des amas fibrillaires. La Tau s’agglutine en fibres de petit diamètre et forme des structures anormales constituées de filament appariés en hélice. Les neurones s’affaissent et meurent).
*Les biomarqueurs ne sont pas encore obligatoires pour le Dx de la MA, car ils sont difficiles à obtenir en clinique. Ils sont très utilisés en recherche.
- Connaître les atteintes cérébrales et neurochimiques associées à la MA et le lien avec le tx (diapo 31)
Formation de plaques amyloïdes à l’extérieur des neurones + présence de DNF dans les neurones = Mort neuronale diffuse. Les anomalies neuropathologiques entrainent : 1) pertes neuronales massives dans le noyau basal de Meynert (ACh), cortex entorhinal et hippocampe (Sx limbique), lobes temporal, pariétal et frontal. 2) Pertes de plusieurs neurotransmetteurs : NA, 5-HT, DA, etc… MAIS SURTOUT, perte massive d’ACh.
- Savoir que les changements neuropathologiques surviennent avant le stade de TNC majeur dans la MA
- Connaître les 2 types de récepteurs cholinergiques et leur localisation dans le système nerveux
- Les récepteurs muscariniques (présents au niveau du cortex et de l’hippocampe);
- Les récepteurs nicotiniques (2 ou 3 types de récepteurs différents)(présents dans le SNC, système nerveux autonome, muscles squelettiques (SNP))
- Connaître les 2 enzymes de dégradation de l’ACh une fois qu’elle est libérée dans la synapse: acétylcholinestérase (AChE) et butyrylcholinestérase (BuChE);
- Les Acétyl-Cholinestérases (AChE) : Glycoprotéine synthétisée dans le corps cellulaire et apportée jusqu’aux terminaisons par transport axonale rapide. Elle hydrolyse l’ACh en choline et acide acétique. Chez un sujet sain, les AChE sont les plus représentées au niveau cérébral, mais sont présentes également, dans une moindre mesure dans le SNP.
- Les Butyryl-Cholinestérases (BuChE) : Chez un sujet sain, les BuChE sont plus représentées dans les cellules gliales et au niveau du système nerveux périphérique. Dans le cerveau des patients avec MA, il y a une augmentation des BuChE cérébrales.
- Distribution de l’ACh (dans tout le néocortex et particulièrement, au niveau de l’hippocampe);
- Connaître les noms et effets sur la cognition des 3 IAChe approuvés au Canada
Donepezil, Rivastigmine, Galantamine.
Pour ceux qui répondent à la médication : 1. Maintien des fonctions cognitives pendant 6 mois à 2 ans à partir du fonctionnement cognitif enregistré/mesuré au moment du début du tx. Pas de retour à la normale. 2. Puis le déclin se poursuit, mais plus lentement que pour les patients jamais traités. 3. Améliorations modestes des fonctions cognitives chez 30-40% des patients ayant participé aux essais cliniques (tel que mesuré sur ADAS-COG)
- Être en mesure d’expliquer pourquoi on parle de tx symptomatique et ce que cela signifie (i.e. pas de guérison)
Il n’y a aucun traitement approuvé par Santé Canada pour stopper ou freiner la progression de la MA actuellement. Traitement symptomatique (IAchE)(qui ne permet PAS la guérison ni le retour en arrière à un stade antérieur de la maladie. Objectif : amélioration ou maintien des fonctions cognitives) vs Traitement modificateur de la maladie (Nouveau tx en cours d’étude).
- Comprendre et expliquer le mode d’action de chacun des IAChE et faire le lien avec la neuropathologie et anomalies neurochimiques de la MA;
longue durée. Haute sélectivité pour l’AChE du SNC (pas d’action sur la BuCHe (cellules gliales)) -> bloque l’AChE dans les neurones pré et post-synaptiques du SNC). Peu d’action périphérique.
Rivastigmine : A) Inhibiteur de l’AchE. Donc, augmente la Qt d’Ach. Particulièrement sélectif pour le cortex et l’hippocampe. Action pseudo-réversible (i.e. effet réversible de lui-même avec le temps). Durée intermédiaire. B) Inhibe BuCHE (cellules gliales), mais de façon plus variable et moins prévisible que l’inhibition de l’AChE. *Important comme mécanisme parce que : patients développent gliose en raison de la mort des neurones corticaux. L’inhibition de cet enzyme en augmentation pourrait avoir une action favorable d’augmentation de la disponibilité de l’ACh.
Galantamine : A) Inhibiteur sélectif et réversible de l’AChE -> plus d’ACh disponible. B) Augmente la libération de l’ACh à travers la modulation allostérique positive (MAP) exercée sur les récepteurs nicotoniques présynaptiques : MAP amplifie libération d’ACh au niveau présynaptique et amplifie réponse au neurotransmetteur ACh au niveau post-synaptique. a) Galantamine se fixe sur un site distinct du récepteur nicotinique (i.e. distinct du site de fixation de l’ACh sur ce même récepteur) aux niveaux pré et post-synaptiques. b) La fixation à ce récepteur modifie la perméabilité ( fréquence d’ouverture) des canaux ioniques de la cellule. *Cela permet l’entrée des ions Ca++ dans le neurone. *Ce qui rend le neurone cholinergique plus excitable et augmente la réponse du neurone à l’ACh. c) Cela crée un effet amplificateur, et de ce fait, une plus grande quantité d’ACh est libérée au niveau pré- synaptique. d) Meilleure réponse au niveau post-synaptique.
- Connaître les effets secondaires et effets adverses d’un usage à long termes
CDFABIEN
BACAPS
Effets secondaires (!!dose-dépendants ET transitoires!!) : Global (Fatigue, Asthénie) ; CV (Bloc cardiaque) ; SNC (Insomnie, Étourdissements) ; Appareil locomoteur (Crampes musculaires) ; GI (Nausées ; Diarrhée) ; Dermatologique (Rivastigmine).
Effets d’un usage à long terme : 1) Anorexie ; 2) Perte de poids ; 3) Chutes et fractures de la hanche ; 4) Syncope cardiovasculaire (causée par une diminution de la circulation sanguine au cerveau. Perte de conscience brève qq sec, min. Brutale, récup immédiate) ; 5) Bradycardie ; 6) Augmentation utilisation des stimulateurs cardiaques
- Connaitre les indications
- Donepezil, Rivastigmine, Galantamine (Tx des troubles cognitifs associés à la MA dans les phases légère à modérée). 2. Des 3 IAChE, seul donepezil a été approuvé par la FDA & Santé Canada pour le Tx du stade sévère de la MA. 3. Rivastigmine (Canada seulement): approuvé pour patients avec Maladie de Parkinson idiopathique ET démence (au moins 2 ans après Dx initial de MP) Populations avec altérations cholinergiques corticales : 1. Démence parkinsonnienne ou MP-D (stades léger à modéré). 2. Démence à corps de Lewy ou DCL (encore plus efficace que pour MP-D). *Les IAChE n’ont pas démontré d’effiacité pour : 1. Trouble neurocognitif mineur ou trouble cognitif léger ; TCL-A (phase prodromique de la MA) 2. Démence vasculaire. 3. Dégénérescence lobaire fronto-temporale ou démence fronto-temporale.
- Connaître les principales caractéristiques cliniques + neuropathologiques de la DCL
Caractéristiques principales (core features) : 1. Fluctuations de l’attention et de la concentration. 2. Hallucinations visuelles récurrentes et bien formées. 3. Symptômes de parkinsonisme spontanés.
Au plan neurobiologique = synucléinopathies. Dysfonctionnement de la protéine alpha-synucléide (joue un rôle important dans la neurotransmission synaptique particulièrement la transmission dopaminergique) qui s’agrège et forme des corps de Lewy. Les agrégations d’alpha-synucléide dans les neurones provoquent éventuellement la mort des neurones DA. Distribution différente DCL/MP : cortex temporal + pariétal, + d’atrophie corticale de la MG, + d’atteintes substance blanche dans les lobes temporaux, perte préférentielle des neurones substance noire pars compacta.
- Est-ce que l’administration des IAChE aux patients en phase prodromique de la MA (TCL-A ou TNC mineur) retarde ou empêche le déclin cognitif et le développement de la MA ? Examen
Non. Résultats d’une méta-analyse sur 8 RCT (réalisées avec plus de 3000 patients TCL) : 1. IAChE n’ont pas d’effet sur la cognition ni sur les AVQ. 2. IAChE ont même été associés à des risques plus élevés de troubles GI que placebo.
ADAS-Cog* (Tests cognitifs)= Mesure d’efficacité
- Connaître le nom et effet du seul agent nootrope antagoniste du récepteur NMDA
Mémantine : bloqueur/antagoniste des récepteurs NMDA (glutamate)
- Comprendre et expliquer le mode d’action de mémantine et faire le lien avec la neuropathologie/neurochimie de la MA
A. Mémantine est un agoniste non compétitif et de faible affinité du récepteur NMDA qui se fixe sur le site du magnésium lors que le canal est ouvert. Si les effets synaptiques de l’amyloïde conduisent à une fuite constate (tonique) de glutamate et un afflux excessif d’ions Ca++ cela peut entraîner des tr de mémoire et à long terme une accumulation de radicaux libres → destruction neurones. B. Mémantine bloque les effets liés à la libération tonique de glutamate en se connectant au canal ionique NMDA et améliorait la mémoire en prévenant la neurodégénérescence. C. Mémantine a une faible affinité, donc lorsqu’il se produit une décharge phasique de glutamate et que la dépolarisation survient, la mémantine est retirée du canal et une neurotransmission normale est possible. Puisque mémantine n’est pas un bloqueur des NMDA assez puissant pour stopper la neurotransmission, si une décharge phasique transitoire survient, la dépolarisation est capable d’inverser l’effet bloquant. C’est pour cette raison que mémantine ne provoque pas les effets psychotomimétiques de la PCP ou la kétamine par exemple (qui sont aussi des antagonistes NMDA).
