Lijekovi za liječenje poremećaja koagulacije Flashcards
Lijekovi
Poremećaje koagulacije možemo liječiti antikoagulansima, antiagregacijskim lijekovima i fibrinoliticima.
U antikoagulanse svrstavamo lijekove koji djeluju na stvaranje primarnog čepa, tj. na trombocite, te prave antikoagulanse koji djeluju na koagulacijsku kaskadu. Također, tu imamo i fibrinolitike koji djeluju na otapanje patološkog tromba.
Da bi naša krv uopće bila u tekućem stanju, mora postojati ravoteža pro- i antikoagulacijskih čimbenika. Neki od prokoagulacijskih čimbenika su koagulacijski faktori, vWF, tkivni faktor, endotelin i tromboksan. U antikoagulacijske čimbenike spadaju prostaciklini, NO, CO, antitrombin, proteini C i S, inhibitori puta tkivnog faktora itd.
Ukratko o zgrušavanju:
1. ozljeda endotela - izlaganje kolagena iz subendotela
2. vezanje trombocita - njihova aktivacija
3. agregacija trombocita i fibrinogena
4. kaskadni put zgrušavanja
5. tromb
6. fibrinoliza nakon što se ozljeda sanira.
Antikoagulansi
Sprječavaju koagulaciju krvi i stvaranje tromba.
Indikacije: primarna i sekundarna prevencija duboke venske tromboze, liječenje duboke venske embolije i plućne embolije; prevencija srčanih komplikacija kod nestabilne angine i atrijske fibrilacije
Skupine lijekova:
1. kumarini – antagonisti vitamina K: varfarin
2. heparinska grupa: heparin; heparini niske Mr, antitrombin III, te fondaparinuks
3. izravni inhibitori trombina: dabigatran
4. izravni inhibitori faktora Xa: rivaroksaban
Neizravni inhibitori FXa – heparini
U ovu skupinu lijekova ubrajamo heparin, dalteparin, enoksaparin i fondaparinuks.
Fiziološka uloga heparina je da pomaže antitrombinu u inhibiciji FXa i IIa, zato kažemo da je heparin posredni inhibitor FXa. On je po svojoj strukturi glikozaminoglikan s puno negativnih skupina, što je važno i za njegovo fiziološko djelovanje. Veže se za antitrombin i pojačava mu aktivnost - aktivirani antitrombin inhibira faktor Xa (1000 puta) i trombin. Imamo nekoliko vrsta heparina – klasični zovemo nefrakcionirani heparin ili heparin visoke molekularne mase. On se daje intravenski. Njegovo djelovanje mora se pratiti putem APTV (prilagodba doze) jer su nuspojave krvarenje, nekroza kože, preosjetljivost itd., a kontraindiciran je kod hemoragija, hemofilija i drugih poremećaja zgrušavanja. Dobro kod njega je što postoji specifični antidot, a to je protamin-sulfat tako da ne trebamo strahovati od predoziranja. I inače, za sve antikoagulanse, odlično je kada postoji antidot jer to daje određenu sigurnost kliničarima.
Zatim imamo -parine – to su heparini niske molekularne mase koji se dobiju depolimerizacijom ili frakcioniranjem heparina. Njihov je učinak precizniji od normalnog heparina i stoga jače inhibira FXa. Osim toga, inhibiraju i prokoagulacijsko djelovanje leukocita, moduliraju endotel, te promoviraju fibrinolizu. Kontraindikacije su im iste, a lakši je za doziranje od heparina. Heparini velike mase primjenjuju se intravenski, a oni male subkutano.
*nema antidota
Dodatna nadogradnja na parine je fondaparinuks, pentasaharid. Izoliran je samo taj pentasaharidni dio potreban za djelovanje heparina na FXa, tako da manje djeluje na FIIa. Indiciran je kod prevencije duboke venske tromboze, liječenje iste i kod plućne embolije.
Varfarin – antagonist vitamina K
Varfarin spada u kumarine. On djeluje na faktore ovisne o vitaminu K ili PIVKA faktore, to su II, VII, IX i X, protein C i protein S. Za njihovu aktivaciju potrebno je provesti karboksilaciju koju radi γ-glutamil karboksilaza, a za njeno djelovanje potreban je reducirani oblik vitamina K. Nakon što se faktori aktiviraju, oksidirani vitamin K mora se ponovno reducirati pomoći vitamin K epoksid reduktaze (gen VKORC1). S-enantiomer varfarina (potentniji, racemat) blokira djelovanje tog enzima. Blokiranjem te reduktaze nema dovoljno vitamina K za rad karboksilaze i faktori zgrušavanja se ne aktiviraju.
Kod varfarina treba paziti na puno stvari, prvo je njegova uska terapijska širina. Treba provjeriti polimorfizme CYP2C9 preko kojeg se metabolizira i polimorfizam VKORC1. Ako je pacijent spor metabolizator možemo ga vrlo lako predozirati i povećati opasnost od hemoragija. Ako je pacijent brz metabolizator, doza mu neće biti dovoljna i lijek neće imati učinak. Također, obavezno treba izbjegavati hranu koja sadržava vitamin K, to je ponajviše zeleno povrće. Naravno, pratiti PV (protrombinsko vrijeme) i INR (international normalized ratio) koje mora ostati između 2 i 3.
Teratogen je pa je kontraindiciran u trudnoći, a može uzrokovati hemoragije, povećati rizik od razvoja osteoporoze i nekrozu kože.
DOAC
a) Izravni inhibitori FXa
U ovu skupinu lijekova ubrajamo rivaroksaban, apiksaban i edoksaban.
Oni su selektivni i reverzibilni inhibitori i slobodnog i vezanog FXa. Farmakokinetika je zeznuta kod svih, treba paziti na inhibitore CYP3A4 (pogotovo kod rivaroksabana i apiksabana). Svi su supstrati P-glikoproteina, a prednost im je velika terapijska širina. Koriste se za prevenciju i liječenje venske tromboembolije.
b) Izravni inhibitori FIIa (trombina)
U ovu skupinu lijekova ubrajamo dabigatran i hirudin.
U izravne inhibitore trombina spadaju univalentni i bivalentni predstavnici. U univalentne ubrajamo dabigatran i argatroban, a u bivalentne hirudin iz pijavica. Ovo uni/bivalentno zapravo govori o tome na koliko se mjesta na trombinu vežu ti lijekovi – univalentni se vežu samo na katalitičko mjesto trombina, dok se bivalentni vežu i na katalitičko mjesto i na mjesto vezanja supstrata tj. fibrinogena. Dabigatran dolazi u obliku prolijeka, dabigatran eteksilat koji se hidrolizira esterazama u GIT-u, plazmi i jetri. Biodostupnost im je dosta mala, 80% se izlučuje nepromijenjeno urinom, a treba prilagoditi dozu kod bubrežnih bolesnika. Stupaju u interakcije s potentnim inhibitorima i induktorima P-glikoproteina.
Indikacija je ista – sprječavanje duboke venske tromboze i prevencija moždanog udara kod pacijenata s fibrilacijom atrija.
Super kod njih je što postoje izravni inhibitori njihovog djelovanja pa ne moramo jako strahovati od predoziranja. Tu su idarucizumab (humano monoklonsko protutijelo) koji veže slobodni i za trombin vezani dabigatran, i njegov aktivni metabolit glukoronid i izlučuje ih. Andexanet je rekombinantni oblik FXa koji je mutiran u katalitičkom mjestu, ali može vezati izravne inhibitore FXa (lažni supstrat), to su rivaroksaban i apiksaban.
Lijekovi koji djeluju na trombocite
Trombociti su jako važni u stvaranju primarnog čepa prilikom ozljede, ali i u stvaranju konačnog, pravog fibrinskog ugruška. Trombociti imaju brojne funkcije prilikom tog procesa, tako da imaju i jako puno receptora na svojoj površini, što adhezijskih receptora za vezanje na kolagen u subendotelu, što za vezanje za druge trombocite i fibrinogen, a također postoje brojni receptori za medijatore aktivacije Tc i za aktivaciju drugih stanica.
Tu ubrajamo COX inhibitore, antagoniste receptora za ADP, antagoniste PAR-1 receptora i inhibitore GP IIb/IIIa receptora, te eventualno analoge PG i inhibitore fosfodiesteraze.
COX inhibitori
U ovu skupinu ubrajamo acetilsalicilnu kiselinu (ASK).
Znamo da je COX-1 (ciklooksigenaza) odgovoran za sintezu prostaglandina, prostaciklina, tromboksana i leukotriena, a u ovom slučaju želimo blokirati sintezu tromboksana A2. To su produkti trombocita koji imaju protrombotička svojstva – povećavaju aktivaciju novih Tc, te povećavaju adheziju Tc tako da povećavaju ekspresiju kompleksa glikoproteina IIb/IIIa.
Acetilsalicilna kiselina u ove svrhe mora se davati u maloj količini, negdje do 100 mg tako da ireverzibilno blokira tj. acetilira serin u katalitičkom mjestu. Kad se jednom COX-1 blokira u Tc, ona će ostati neaktivna dok se taj trombocit ne razgradi. Nedostaci ASK je da gastrotoksična i slabog djelovanja.
Osim smanjene produkcije tromboksana, ASK djeluje i na acetilaciju fibrinogena što povećava fibrinolizu te na promjenu funkciju protrombinaze i smanjuje ekspresiju tkivnog faktora što smanjuje stvaranje trombina.
Učinak ASA je nevidljiv, ali su nuspojave neugodne (krvarenje iz nosa) pa su pacijenti nesuradljivi kod konzumacije ovog lijeka. Također može doći do razvoja rezistencije na lijek zbog kombinacije staničnih i farmakokinetskih faktora te polimorfizama pa je teško zaključiti djeluje li lijek uopće.
Antagonisti receptora za ADP
U ovu skupinu ubrajamo klopidogrel, prasugrel i tikagrelor.
ADP se veže na svoje P2Y1 i P2Y12 receptore. Kada se on veže na te receptore, preko fosfolipaze C i cAMP dešava se promjena oblika trombocita u nazubljeni. Uz to, uz cAMP povećava se aktivnost VASP (vasodilatator stimulated phosphoprotein) koji povećava ekspresiju GP IIb/IIIa i povećava agregaciju Tc. Kad blokiramo te receptore, blokiramo sve te postreceptorske učinke.
Ti se lijekovi dosta razlikuju po svojoj biotransformaciji. Klopidogrel je najzeznutiji (prolijek) – prvo ulazi u crijeva i dio njega se izbacuje. Zatim se dobar dio metabolizira esterazama u inaktivni oblik (80%). Ostatak ide u jetru gdje se metabolizira preko CYP-ova i to u dvije reakcije do aktivnog metabolita i tek tada ide na Tc. Kao aktivni metabolit selektivno ireverzibilno (nedostatak) inhibira P2Y12 receptore (kovalentne veze sa cisteinima). Djeluje odgođeno, a može doći i do razvoja rezistencije te se biotransformacijom jako snižava doza lijeka.
Prasugrel se metabolizira u jetri samo jednom, dok tikagrelor uopće ne mora prolaziti kroz jetru. Prva dva se vežu ireverzibilno, dok se tikagrelor veže reverzibilno na ADP receptore.
Nuspojave su hemoragija, edemi i hipertenzija, te neutropenija, a daju se uz ASK prvu godinu nakon infarkta (pogotovo klopidogrel).
Postoji još i kangrelor koji je također reverzibilan, što je odlično ako pacijent mora na hitnu operaciju, a Tc mu se ne mogu zgrušati.
Antagonisti PAR-1 receptora (-paksari)
U ovu skupinu ubrajamo vorapaksar i atopaksar.
PAR-1 receptori su receptori za trombin koji se u stvaranju primarnog čepa nalaze u jako malim koncentracijama i također pridonose aktivaciji Tc. Osim toga, djeluju i na način da se povećava intracelularni kalcij, aktiviraju se GP IIb/IIIa, aktivira se P-selektin, pojačava se lučenje TXA2, serotonina, ADP-a, Tc mijenja oblik i dr. Kada blokiramo te receptore, svi ovi učinci se blokiraju. Selektivno interferiraju s trombinom-uzrokovanom aktivacijom trombocita bez utjecaja na cijepanje fibrinogena i koagulaciju neophodnu za hemostazu. Oni se koriste nešto rjeđe jer kod njih postoji rizik od intrakranijalnog krvarenja.
Inhibitori GP IIb/IIIa receptora
U ovu skupinu ubrajamo eptifibatid, tirofiban i abciksimab.
Sprječavaju vezanje fibrinogena za GP IIb/IIIa receptore i posljedično agregaciju Tc jer kompetiraju s vWF i fibrinogenom. Imaju usku indikaciju – kod hospitaliziranih pacijenata prije koronarne intervencije kod akutnog koronarnog sindroma. Nuspojave su ozbiljne – hemoragija i trombocitopenija, zato pacijent mora biti u bolnici pod nadzorom.
Abciksimab ima dodatno djelovanje u tome što se veže na vitronektin na Tc, endotelnim stanicama i stanicama glatkih mišića i blokira ga.
Mjesta djelovanja antikoagulansa
Xa: heparini, rivaroksaban, edoksaban, apiksaban, fondaparinuks
Trombin: dabigatran, heparini, hirudin
Protrombin: antagonisti vitamina K
Fibrinolitici
Proces koagulacije krvi i stvaranja ugrušaka je strogo reguliran i ograničen samo na područje ozljede – to reguliraju inhibicija fibrina i fibrinoliza.
Plazmin je ključan enzim u tom procesu, a nastaje iz inaktivnog plazminogena (pod utjecajem aktivatora plazminogena iz endotelnih stanica), a proteolitički cijepa fibrin, faktore II, V i VII.
Farmakološka kontrola fibrinolize: analozi aktivatora tkivnog plazminogena: urokinaza, streptokinaza.
Inhibitori fibrinolize: aminokaproična kiselina i traneksamska kiselina.
Indikacije: farmakološka reperfuzija i obnova protoka akutne koronarne okluzije u pacijenata s infarktom miokarda, akutnog ishemičnog moždanog udara i plućne embolije.
