Hipolipemici Flashcards
Lipidi
Lipidi se u plazmi prenose u kompleksima koje nazivamo lipoproteinima. Poremećaje u kojima postoji porast bilo koje vrste lipoproteina zovemo hiperlipoproteinemije ili hiperlipidemije. Hiperlipemija je drugačija, ona označava povišenje triglicerida u plazmi. Uglavnom dvije najveće posljedice hiperlipoproteinemije su upala gušterače i ateroskleroza, pogotovo ako se tu radi o kombinaciji više faktora, pretilosti, visokog tlaka itd.
U lipoproteine nam spadaju:
- hilomikroni – nose masti iz hrane
- VLDL – stvaraju se u jetri i nose lipide po organizmu
- IDL i LDL – nastaju iz VLDL-a
- HDL – važan antiaterogeni čimbenik jer uklanja kolesterol iz stijenki arterija i inhibira oksidaciju aterogenih lipoproteina.
Svi se oni razlikuju po svojim apoproteinima koji im služe kao ligandi za receptor za ulazak u ciljne stanice.
Statini
U ovu skupinu lijekova ubrajamo fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin i monakolin K (prirodni statin iz riže).
Nedostatkom kolesterola u hepatocitima aktiviraju se SRBP (sterol regulatory binding proteins) koji povećavaju transkripciju gena za LDL receptor (ali i za PCSK9 protein).
Statini djeluju na način da inhibiraju enzim (HMG-CoA reduktaza) koji katalizira prvi korak u sintezi kolesterola. Jasno je da se time smanjuje koncentracija kolesterola u hepatocitima, a kako bi se održala homeostaza, stanica će na svoju stanicu izbaciti više LDL-receptora koji će povući LDL koji sadrži kolesterol iz cirkulacije. Niska koncentracija kolesterola u stanici, osim što uzrokuje povećani unos LDL-a iz cirkulacije, potiče i transkripciju gena za PCSK-9 (proprotein konvertaza subtilizin/keksin 9) čija je uloga da uđe u kompleks s LDL-R i LDL-om u endosom s površine stanice i potakne razgradnju receptora za LDL umjesto recirkulacije na površinu. Uloga tog učinka statina je da se kontrolira ekspresija LDL-R (ipak ne želimo da nemamo uopće LDL-a u cirkulaciji).
Statini imaju pleiotropne učinke što znači da djeluju na više meta, tako da osim receptora za LDL djeluju i na:
- inhibiciju izoprenilacije proteina (inhibicija farenzil i geranil-geranil-pirofosfata) – uzrokuje nepravilnu substaničnu lokalizaciju, narušen citoskelet i sekretorne funkcije stanica
- djeluju i na endotelne stanice – manja infiltracija LDL, manje prianjanje PMN, smanjeni nastanak spužvastih stanica, manje nakupljanje kolesterola u intimi, manji oksidacijski stres, veća aktivnost NOS tako da nastaje NO i djeluje vazodilatatorno (anti-aterogeni učinak)
Oni se jako dobro kombiniraju s antihipertenzivima i drugim hipolipemicima:
- atorvastatin + amlodipin (Ca-blokator)/perindopil (ACEI)/oba
- simvastatin + fenofibrat
- simvastatin/atorvastatin/rosuvastatin + ezetimib
Različiti su po svom metabolizmu, jasno je da su nam draži ovi što ne idu preko CYP3A4 (rosuvastatin). Simvastatin i lovastatin su prolijekovi. Također, bolji su ovi što imaju kraće poluvrijeme jer se njih onda uzme preko noći, a tada je sinteza kolesterola najveća. Kod simvastatina se mora raditi farmakogenetička provjera na organski transporter pomoću kojeg ulazi u hepatocite.
Od nuspojava su značajne miopatije i rabdomioliza te posljedično zatajenje bubrega.
Učinak statina, a time i nuspojave ovisni su o dozi!
Farmakološki pristupi u redukciji
LDL kolesterola
Lijekovi koji se koriste u regulaciji masti:
- statini
- fibrati
- ezetimib
- adsorbensi žučnih kiselina
- omega-3 masne kiseline
- nove generacije lijekova: protutijela, siRNA, antisense oligonukleotidi
Ezetimib
Inhibira NPC1L1 transporter na membrani enterocita i hepatocita i sprječava endocitozu vezikula s kolesterolom pa dolazi do inhibicije apsorpcije kolesterola i fitosterola, a kompenzatorno dolazi do povećanja broja LDL-receptora.
U kombinaciji sa statinima učinkovito sniženje LDL kolesterola.
Fibrati
Fibrati (agonisti PPAR-alfa) povećavaju oksidaciju masnih kiselina u jetri i mišićima, smanjuju stupanj lipogeneze u jetri i smanjuju hepatičku sekreciju VLDL-a. Povećani unos masnih kiselina u mišićnim stanicama posljedica je povećane aktivnosti lipoprotein lipaze i smanjenja apoCIII (inhibitor lipolize).
Potiču nastajanje HDL-a zbog povećanog katabolizma VLDL-a i povećane transkripcije apoAI.
Niacin
Primarno inhibira mobilizaciju slobodnih masnih kiselina iz perifernih tkiva, a posljedično smanjuje hepatičku sintezu triglicerida i sekreciju VLDL-a.
Također inhibira konverziju VLDL-a u LDL i povisuje razinu HDL-a (?).
Ima i antiaterogeno djelovanje neovisno od hipolipemičkog učinka: preko receptora na stanicama imunosnog sustava i izravnim djelovanjem na vaskularni endotel.
! Toksičnost (crvenilo lica, hepatotoksičnost).
Adsorbensi žučnih kiselina
To su polimerske smole, odnosno kationski izmjenjivači - pozitivno nabijene makromolekule vežu negativno nabijene žučne kiseline i sprječavaju njihovu recirkulaciju. Ne apsorbiraju se iz crijeva, dolazi do povećane sinteze žučnih kiselina u jetri iz kolesterola, te se povećava broj LDL receptora.
Primjenjuju se uz obrok, imaju GI nuspojave i utjecaj na apsorpciju drugih lijekova.
Omega-3-masne kiseline
Smanjuju nastajanje i sekreciju TG i VLDL-a (smanjena je aktivnost transkripcijskih faktora koji kontroliraju lipogenezu u hepatocitima).
Nove generacije lijekova
Alirokumab i evolokumab
- primjena s.c., svaka 2 tjedna
- humana IgG mAb - inhibitori PCSK9
- u kombinacijji sa statinima i ezetimibom smanjuju koncentracije LDL
*PCSK9 – proprotein konvertaza subtilizin/keksin 9 kao meta djelovanja novih hipolipemika
PCSK-9: protein koji posreduje razgradnju receptora za LDL (lizosomalnom degradacijom)
Inhibicijom PCSK-9 sprječava se njegovo vezanje za kompleks LDL-LDL-R i razgradnja receptora, a omogućava njegova ponovna uporaba (recikliranje)
*U kombinacijji sa statinima i ezetimibom smanjuju koncentracije LDL za 58-64%
Lomitapid smanjuje stvaranje hilomikrona i VLDL u enterocitima i jetri (inhibitor MTP)
- indikacija: homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
- MTP (mikrosomani protein za prijenos triglicerida na apoproteinima)
Mipomersen – antisense oligonukleotid
- veže se za mRNA i inhibira ekspresiju gena
Volanesorsen – druga generacija antisense oligonukleotida
- inhibira sintezu apoCIII (povećava hipertrigliceridemiju jer inhibira lipolizu, odgađa hepatički klirens TG-bogatih lipoproteina te promovira nastajanje i sekreciju VLDL)
Inklisiran – siRNA (za PCSK9)
- iskorištava mehanizam RNA interferencije i usmjerava katalitičku razgradnju mRNA za PCSK9 (smanjenje razine LDL u cirulaciji)
