Antiaritmici Flashcards
Antiaritmici
Postoje 4 skupine lijekova s antiaritmičkim djelovanjem:
1. Blokatori natrijevih kanala: učinci na srce ovisni o kinetici blokade kanala i dužini trajanja akcijskog potencijala
2. β-blokatori: stabiliziraju membranu, produžuju trajanje akcijskog potencijala i smanjuju brzinu provođenja u AV čvoru
3. Blokatori kalijevih kanala: produžuju trajanje
akcijskog potencijala i QT intervala, smanjuju frekvenciju srca i provođenje u AV čvoru
4. Blokatori kalcijevih kanala: smanjuju provođenje u AV čvoru i automatizam SA čvora, te kontraktilnost srca
*ostali: adenozin, digoksin, magnezij
Blokatori natrijevih kanala
Zajednički učinak: blokiraju brze natrijeve kanale u
depolariziranim miocitima atrija, ventrikula i Purkinjevih niti s afinitetom za kanal u otvorenom ili inaktiviranom stanju (blokada ovisna o stanju i uporabi)
Skupina Ia: kinidin, prokainamid, dizopiramid
Skupina Ib: lidokain, tokainid, meksiletin
Skupina Ic: flekainid, propafenon, moricizin
Postoje brojne razlike između podskupina i lijekova: kinetika odvajanja od kanala, djelovanje na trajanje akcijskog potencijala (efektivni refraktorni period), djelovanje na druge kanale, ostali učinci (antikolinergično, simpatolitičko djelovanje), indikacije, neželjena djelovanja.
Posebnost prokainamida: aktivni metabolit N- acetilprokainamid djeluje kao lijekovi iz skupina III – produžuje repolarizaciju (farmakogenetičke razlike - brzi i spori metabolizatori!)
Posebnost lidokaina: i.v. kratkotrajna primjena
Posebnost propafenona: blokira β-adrenoreceptore i kalcijeve kanale
Smanjuju prag podražljivosti - potrebna je veća depolarizacija membrane (i energija) da bi se kanali iz stanja mirovanja doveli u otvoreno stanje. Smanjuje se i brzina provođenja i produžuje trajanje QRS intervala - vrijeme potrebno da se sve ventrikularne stanice aktiviraju (flekainid produžuje QRS za 25% u normalnom tkivu).
Većina lijekova ne mijenja trajanje akcijskog potencijala (prokainamid produžuje trajanje AP, lidokain može skratiti trajanje AP). Smanjuju automatizam i mogu inhibirati potaknuti automatizam kod rane i kasne naknadne depolarizacije.
Primjena Ia: većina atrijskih i ventrikularnih aritmija
Primjena Ib: ventrikularne tahikardije, prevencija fibrilacije nakon infarkta miokarda (dobro djelovanje u ishemičnom miokardu)
Primjena Ic: supraventrikularne i ventrikularne aritmije (kod pacijenata bez postojeće bolesti srca)
Štetni učinci i toksičnost
Ia: produžuju Q-T interval, negativno inotropno djelovanje i proaritmičko djelovanje (torsade); antikolinergičko djelovanje dizopiramida
Ib: središnje (lidokain); brojne neurološke i GI nuspojave (meksiletin); intersticijski pneumonitis, agranulocitoza (tokainid)
Ic: propafenon - najbolja podnošljivost, interakcije (inhibitor CYP 2D6); kod sporih metabolizatora – pogoršanje zatajenja srca i bronhospazam (zbog blokade beta-adrenoreceptora)
β-blokatori
Blokatori β-adrenoreceptora postižu:
- smanjenje magnitude struje kalcija
- ubrzavanje inaktivacije kalcijevih kanala
- smanjenje magnitude repolarizacijskih struja
- smanjenje aktivnosti predvodničkih stanica (povećanje sinusnog ritma)
- smanjenje pohrane kalcijevih iona u SR
- u patološkim stanjima: smanjenje vjerojatnosti EAD i DAD
Povećanje plazmatskog NE u stanjima jakog stresa smanjuje serumsku razinu kalija (preko β2-adrenoreceptora).
Antiaritmički mehanizam djelovanja: usporavaju srčani ritam, smanjuju intracelularno punjenje kalcijevih ionima, inhibiraju automatizam uzrokovan EAD
Blokatori kalijevih kanala
U skupinu III ubrajamo lijekove koji produžuju trajanje akcijskog potencijala: amiodaron, dronedaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, vernakalant
Zajedničko djelovanje: usporavaju repolarizaciju (faza 3), produžuju trajanje akcijskog potencijala (Q-T interval) i efektivni refraktorni period
Posebnost kinetike vezanja nekih lijekova: afinitet za kanal pri sporim frekvencijama (obratna ovisnost o uporabi) – potencijal proaritmičnog djelovanja
Neselektivno djelovanje na druge ionske kanale, dijele svojstva drugih skupina antiaritmika
Amiodaron: dijeli karakteristike svih skupina (vezanje za inaktivirane natrijeve kanale stanje; brzina odvezivanja 1,6 s); širok spektar antiaritmijskog djelovanja, najčešće korišten; neobična farmakokinetika i ekstrakardijalni učinci; slabije proaritmičko djelovanje (ventrikularne i supraventrikularne aritmije)
Dronedaron – analog amiodarona bez joda sličnog spektra djelovanja i s manje toksičnosti (fibrilacije atrija)
Sotalol - antagonist β-adrenoreceptora (L-izomer) koji produžuje trajanje akcijskog potencijala, bez učinaka na struje natrijevih i kalcijevih iona (ventrikularne i supraventrikularne aritmije)
Dofetilid (p.o.) i ibutilid (i.v.) – aktiviraju kanale za sporu struju natrija i blokiraju brzu ispravljačku struju kalija (neovisno o frekvenciji zbog dugotrajne blokade i sporog oporavka) (supraventikularne aritmije, fibrilacije atrija)
Toksičnost
Amiodaron: nakupljanje u srcu (srčani blok), jetri (poremećaji jetrene funkcije i hepatitis), koži (fotodermatitis i diskoloracija pri izloženosti suncu), plućima (plućna fibroza), oku (mikrodepoziti u rožnici, optički neuritis); periferna inhibicija 5-dejodinaze; izvor anorganskog joda (hipo- ili hipertireoza); interakcije!!!: supstrat CYP 3A4; inhibitor CYP 3A4, 2C9 i P-glikoprotein
Dronedaron: veća ekstrakardijalna sigurnost (usporediva s placebom u kliničkim studijama): najčešće nuspojave – GI (do 10%); hepatotoksičnost?; interakcije!
Vernakalant
Vernakalant - blokira brojne kanale u atriju (selektivan) – blokira struju natrija (ovisno o učestalosti; oporavak je brz); blokira ispravljačku struju kalija – produženje efektivnog refraktornog razdoblja atrija, usporava provođenje kroz AV čvor; slabo potentan blokator brze kalijske struje (manje produženje trajanja AP u ventrikulima)
Mehanizam djelovanja: blokada dva kanala selektivna za atrij - ultrabrza odgođena ispravljačka struja kalija i o acetilkolinu-ovisna struja kalija
Neselektivno blokira i druge ionske kanale, npr. kanale za kasnu struju natrija i kalijeve kanale važne u fazi 1 AP (produženje repolarizacije atrija); zbog brze kinetike odvajanja, blokada struje je najznačajnija kod visokih frekvencija
Indikacija: atrijske fibrilacije koje traju < 7 dana (i.v.)
Nuspojave: bradikardija, mučnina, kihanje, gubitak okusa
Blokatori Ca kanala
U ovu skupinu lijekova spadaju dihidropiridini, -dipini: nifedipin, nikardipin, nimodipin, amlodipin i verapamil (antiaritmik).
Znamo da je kalcij u stanici jako bitan za kontrakciju mišića, odnosno on je odgovoran za regulaciju aktivnosti kinaze miozinskog lakog lanca. Mi želimo spriječiti tu kontrakciju tj. tu kinazu, stoga moramo smanjiti koncentraciju kalcija u stanici. Kalcij u stanice ulazi preko kalcijevih kanala, oni imaju dosta složenu strukturu, imaju α1 i 2 podjedinicu, β, γ, δ. Nas zanima L-tip kalcijevih kanala i to periferno, uglavnom mehanizam djelovanja je takav da blokatori kalcijevih kanala sjedaju na α1 podjedinicu i to na unutarstaničnu domenu. Ovisno o tome o kojem se lijeku radi, oni mogu sjedati na različita mjesta na tom kanalu, ali u konačnici kalcij ne ulazi u stanicu. Zbog toga što kalcij ne ulazi u stanicu, glatki mišić žile se ne kontrahira, to smanjuje periferni sistemski i koronarni vaskularni otpor, smanjuje se i kontraktilnost miokarda, pri tome se smanjuje i srčani ritam. Zbog toga što se smanjuje kontraktilnosti miokarda, potrebno mu je manje kisika pa je i ishemija tu malo blaža ajmo reći.
Amlodipin koji spada u treću generaciju -dipina ima i dodatne učinke, a najvažniji su da stimulira endotelnu NOS, ali posredno, preko AT receptora i povećanja koncentracije bradikinina, znači ima dodatno vazodilatatorno djelovanje. Uz to, ima i određeno antioksidativno djelovanje jer blokira stvaranje ROS-a i lipidnu peroksidaciju.
Tu samo treba spomenuti da verapamil kao antiaritmik ima malo bolja svojstva kao blokator kalcijevih kanala iz najmanje dva razloga – prvo je da je njegovo djelovanje to jače što je otvaranje Ca-kanala češće što je dobro kod ishemije što i je slučaj kod angine, a drugo je da je reaktivacija simpatikusa kao kompenzacija smanjenja perifernog otpora puno manja, tj. gotovo nepostojeća kod verapamila za razliku od dipina.
E sad kako dipini imaju kao posljedicu aktivaciju simpatikusa, onda su takvi i neželjeni učinci, dakle crvenilo u licu, vrtoglavica, moguća tahikardija, ali i potpuna depresija srčanog rada i zatajenje srca, pogotovo u kombinaciji s β-blokatorima pa treba paziti na doziranje. Kod verapamila je jako česta nuspojava konstipacija. Isto tako prilično logična i česta nuspojava je edem oko gležnjeva jer dolazi do dilatacije arteriola i do povećanja propusnosti u ekstravaskularnu tekućinu.
Antiaritmičko djelovanje adenozina
Intravenska primjena u bolus dozi za brzu konverziju supraventrikularne tahikardije u normalni sinusni ritam
Mehanizam djelovanja: blokira kalcijeve kanale i aktivira ispravljačke kalijeve kanale; preko A1 receptora na okončinama simpatičkih živaca inhibira lučenje noradrenalina
Učinak: inhibira provođenje kroz i povećava refraktorno razdoblje AV čvora (potpuna blokada AV čvora)
Farmakološko djelovanje ovisi o dozi i brzini primjene
U fazama razvoja “denosoni”: selektivni agonisti A1 receptora s dužim t1/2
