Lijekovi s djelovanjem na RAAS Flashcards
RAAS
RAAS je sustav koji povezuje kardiovaskularni sustav i bubrege. Glavni akteri u njemu jesu angiotenzinogen odnosno različiti angiotenzini, renin te angiotenzin konvertaze I i II. Glavni put RAAS-a koji završava angiotenzinom II koji djeluje na AT1 receptore je put koji želimo spriječiti jer njegove su posljedice zadržavanje Na i vode u organizmu, vazokonstrikcija, povećana simpatička aktivnost, uglavnom sve ono što želimo spriječiti kod pacijenata s hipertenzijom, pogotovo zato što negativna povratna sprega kod njih ne funkcionira. Nakon što se angiotenzin II veže na svoje receptore, dolazi do trenutnih učinaka preko fosfolipaze C i povećanja koncentracije kalcijevih iona što uzrokuje vazokonstrikciju. Preko tirozin kinazne aktivnosti može se aktivirati i MAP kinazni put koji uzrokuje vaskularno remoduliranje odnosno fibrozu i smanjenje aktivnosti kardiovaskularnog sustava. Stoga, imamo tri razine na kojima možemo inhibirati aktivnost angiotenzina II.
*Jedan od glavnih učinaka AngII je stimulacija ekspresije CYP11B2 (aldosteron sintaza) i sinteze aldosterona u kori nadbubrežne žlijezde
Inhibitori RAAS-a
Inhibitor renina, inhibitori ACE, antagonisti AT1 receptora
*antagonisti aldosterona
Inhibitor renina
Renin je aspartat proteaza koja prevodi angiotenzinogen u angiotenzin I. On se luči iz jukstaglomerularnih stanica ukoliko je tubularna koncentracija NaCl premala. Angiotenzin II preko AT1 receptora izravno inhibira izlučivanje renina kao i povišeni krvni tlak (negativna povratna sprega). Izlučivanje renina mogu inhibirati lijekovi s djelovanjem na simpatički živčani sustav (β-blokatori, agonisti α2 adrenoreceptora), a aktivnost renina mogu stimulirati diuretici, ACEI i ARB.
Jedini predstavnik je aliskiren koji je oralni nepeptidni inhibitor renina, on se veže na renin puno većim afinitetom od njegovog primarnog supstrata, a to je angiotenzinogen (visoko potentan). Time smanjujemo aktivnost renina i posljedično koncentraciju angiotenzina II i aldosterona. Potencijalno bi se mogao uspješno davati s diureticima i inhibitorima kalcijevih kanala, iako idealno bi on bio pomoćna terapija uz inhibitore ACE i ABR, međutim često je kontraindiciran za kombinaciju s njima pogotovo kod dijabetičara i renalnih bolesnika jer je kod njih veća učestalost nuspojava kao što je hiperkalijemija, hipotenzija, moždani udar itd. Ima lošu podnošljivost, malu biodostupnost, teško se apsoprbira uz hranu pa onda to povećava rizik za GIT nuspojave. Minimalno se metabolizira pa se nepromijenjen izlučuje fecesom. Uglavnom, od ovih svih lijekova oni su najmanje korišteni i najmanje korisni.
Inhibitori ACE
ACE (angiotenzin konvertirajući enzim) je dipeptidil karboksipeptidaza – membranski enzim na endotelnim i epitelnim stanicama. Ima dvije katalitički aktivne domene pa može vezati velik broj supstrata.
U ovu skupinu lijekova ubrajamo lizinopril, ramipril (Piramil) i perindopril (prolijekovi).
Najčešće su korišteni, to su -prili odnosno -prilati kad se aktiviraju u jetri. Koncentracija angiotenzinogena u cirkulaciji je važna za brzinu stvaranja angiotenzina. Ovi lijekovi djeluju na način da blokiraju pretvorbu angiotenzina u angiotenzin II, time se on ne može vezati na svoje receptore. To znači da imamo vazodilatatorni učinak tj. smanjenje perifernog otpora, ali bez promjene frekvencije srca i minutnog volumena i bez simpatičke kompenzacije. Uz to, smanjuju i proteinuriju i usporavaju progresiju dijabetičke nefropatije. Također, smanjuju i remodeliranje srca i krvnih žila. Zato su indicirani u svemu živom, znači hipertenzija kojoj je uzrok sve od dijabetesa, infarkta miokarda, moždanog udara, kroničnom bolesti bubrega itd.
Od neželjenih učinaka imamo početnu hipotenziju pogotovo ukoliko se primjenjuju uz diuretike, hiperkalijemija zbog manjka aldosterona, suhi kašalj zbog toga što ACE inaktivira bradikinin (ovako ga ima više i djeluje nadražujuće), angioedem i akutno zatajenje bubrega rijetko. Ne smiju se uzimati u trudnoći jer mogu dovesti do fetalne hipotenzije. Ne metaboliziraju se preko CYP-ova što je super za kombinaciju s drugim lijekovima, i to najčešće blokatorima Ca kanala i diureticima.
Eliminacija putem fecesa i bubrega.
Fiksne kombinacije s:
- hidroklorotiazidom, indapamidom
- amlodipinom, felodipinom, verapamilom, lerkanidipinom
- perindopril + indapamid + amlodipin
*ACE2 – karboksipeptidaza na endotelnim stanicama, nastajanje Ang(1-9) i Ang(1-7)
Antagonisti AT1 receptora
U ovu skupinu lijekova ubrajamo losartan, valsartan, kandesartan i telmisartan.
Blokiraju vezanje angiotenzina II za njegove AT1 receptore koji su zaslužni za najgore učinke RAAS-a. Signalizacija preko AT1 ovisna je o tkivu, a polimorfizam gena za AT1 receptor povezan je s hipertenzijom, hipertrofičnom kardiomiopatijom, koronarnom arterijskom vazokonstrikcijom; preeklampsija povezana s protutijelima na AT1 receptor.
AT2 receptor nalazi se u visokim koncentracijama u srži nadbubrežne žlijezde, reproduktivnim tkivima, endotelu krvnih žila, dijelovima mozga) – antiproliferativno, proapoptotičko, vazodilatatorno.
Lijekovima se ostvaruju isti učinci - vazodilatacija, manje ADH i aldosterona, manje katekolamina, manje simpatičke stimulacije, manje hipertrofije i hiperplazije i dr.
Mogu se vezati za 2, 3 ili 4 mjesta na receptoru. Valsartan i losartan su nekompetitivni antagonisti, a losartan ima i dodatno djelovanje tako da smanjuje proizvodnju PG i TXA2 i time smanjuje agregaciju Tc, ali se intenzivno metabolizira putem CYP-a. Telmisartan je super za dijabetičare jer djeluje i na PPARγ receptore pa modulira metabolizam glukoze, a djeluje i kardioprotektivno. Ima najveći afinitet za receptor i sporo s njega disocira, te je najlipofilniji, glukoronidira se i izlučuje putem fecesa.
Često se kombiniraju s diureticima i blokatorima Ca kanala.
Usporedba ACEI i ABR
Uglavnom, ako usporedimo ACEI i ABR, ABR su bolji. Primarno zbog toga što ako i blokiramo ACE, postoje drugi enzimi, recimo kimaza, koji mogu stvarati angiotenzin II. Osim toga, ne ostavljamo prostora za “dobro” djelovanje RAAS-a koje je moguće s ABR. On ostavlja angiotenzin II koji se onda može vezati ili za svoje dobre AT2 receptore ili se može prevesti u angiotenzin 1-7 koji djeluje preko Mas receptora.
ARB smanjuju aktivaciju AT1 receptora učinkovitije od ACEI. ACEI povećavaju količinu brojnih ACE supstrata (bradikinin, SP) i podnošljiviji su od ACEI.
Sličnosti ovih dviju skupina:
- učinkovitost
- obje skupine lijekova povisuju reninsku plazmatsku aktivnost
- teratogeno djelovanje
- indikacijsko područje
- kombinacije s hidroklorotiazidom
Sustav natriuretskih peptida
Postoji sustav koji je kontrateža RAAS-u, a to je sustav natriuretskih peptida. Nama su najvažniji NP-A koji se luči na rastezanje atrija i NP-B koji se luči na rastezanje ventrikula. Koji djeluju suprotno od RAAS-a, ali imaju kratak životni vijek jer ih cijepa nefrolizin. Inače djeluju preko membranskih receptora i gvanilat ciklaze. Stoga imamo lijek sakubitril koji inhibira nefrolizin, a time produžuje povoljno djelovanje natriuretskih peptida. On se daje uvijek u kombinaciji s ACEI/ABR jer djeluju sinergistički, jedan blokira RAAS, a drugi potiče druge pozitivne učinke kao što je smanjenje lučenja renina, vazodilatacija, smanjena hipertrofija, smanjena aktivacija simpatikusa i dr. Uz to, možemo koristiti i analoge natriuretskih peptida kao što su nesiritid koji se koristi u akutnom zatajenju srca, djeluju opet isto, uz vazodilatatore jer smanjuju volumno opterećenje srca.
