Antidijabetici Flashcards
Dijabetes
Kada govorimo o ovim lijekovima, generalno govorimo o lijekovima koji nam koriste u kontroli, a ne u liječenju dijabetesa tipa 1 i 2.
Znamo da je tip 1 DM o inzulinu ovisan dijabetes i zahtjeva doživotnu inzulinsku terapiju i to najčešće analozima inzulina. Uzrok je generalno autoimuni, dok je DM tip 2 o inzulinu neovisan i pojavljuje se inače kasnije u životu, ali u današnje vrijeme nažalost sve ranije. Često ga prate i druge promjene kao što su hipertenzija, pretilost, dislipidemija pa onda to sve skupno zovemo metabolički sindrom. Tu se najčešće uzima oralna terapija jer nije stvar u tome što se ne stvara dovoljno inzulina, već da on ne djeluje kako treba. Prije razvoja pravog DM imamo i preddijabetes, to su promjene koje ukoliko se ne reguliraju mogu dovesti do razvoja DM tipa 2. Regulacija bi obuhvaćala neke nefarmakološke mjere kao što je promjena stila života, više kretanja, regulirati prehranu itd. Ako je dijabetes farmakološki nereguliran, može doći do posljedica kao što su nefropatija, neuropatija, retinopatija, sljepoća itd., sve kao posljedica ozljede mikro i makrovaskulature. Laboratorijske vrijednosti koje se prate su glikirani Hb i naravno vrijednost glukoze u krvi.
Terapijski ciljevi:
1. Očuvanje funkcije gušterače i sekrecija inzulina
2. Smanjiti glukoneogenezu
3. Povećati osjetljivost periferije na inzulin
4. Spriječiti komplikacije!
Inzulin (sekrecija, inzulinski receptor)
Znamo kako ide sekrecija inzulina u β-otočićima gušterače – zbog povećane koncentracije glukoze u krvi, prijeći ćemo Km GLUT receptora na gušterači i ona će početi ulaziti u stanice. Glukoza će ući u svoj metabolički put (glikoliza) to će uzrokovati porast ATP-a. Porast ATP-a uzrokuje zatvaranje kalijevih kanala, to dovodi do depolarizacije stanice, otvaranja Na-kanala, otvaranja Ca-kanala. Kalcij djeluje tako da aktivira proteine koji približavaju vezikule inzulina membrani i zatim dolazi do egzocitoze tih vezikula. Osim toga, na izlazak inzulina utječe i GLP koji djeluje preko cAMP-a i PKA koja fosforilira K-kanale. Na izlazak inzulina negativno utječe somatostatin koji zatvara Ca-kanale i smanjuje konc. cAMP-a i preko α2 receptora lučenje inzulina smanjuje simpatikus.
Receptor za inzulin je homodimer. Nalazi se više manje na svim stanicama, samo mu je ekspresija različita (na adipocitima ogromna, na eritrocitima mala). Nakon što se inzulin veže na svoj receptor, i to na α-podjedinice, pokreće se intrinzična tirozin-kinazna aktivnost.
Nabroji lijekove koji se koriste u liječenju dijabetesa
Analozi inzulina, analozi amilina, bigvanidi - metformin, tiazolidinoni, derivati sulfonilureje, meglitinidi (glinidi), GLP-1 agonisti – inkretinomimetici, inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (-gliptini), inhibitori α-glukozidaza, inhibitori Na-glukoza prijenosnog proteina (-gliflozini).
Analozi inzulina
Terapijom analozima inzulina želimo oponašati djelovanje pravog inzulina, ali uz neke dodatne promjene koje nam olakšavaju održavanje normalne koncentracije glukoze u krvi. Prvi cilj nam je da djelovanje inzulina bude cikličko jer se upravo tako ponaša naš endogeni inzulin, a to se radi kako ne bi došlo do desenzitizacije receptora.
Uglavnom, analozi inzulina razlikuju se po početku djelovanja i po trajanju djelovanja pa imamo onda brzo-djelujuće analoge, srednje-dugo djelujuće, dugo-djelujuće i ultra-dugo djelujuće. Načelno, koriste se dvije vrste inzulina u terapiji, prvi je za održavanje bazalne koncentracije glukoze (dugo i ultra-dugo djelujući). Uz to, mora se koristiti i brzo-djelujući inzulin prije obroka kako bi se oponašao post-prandijalni pik inzulina.
Dijelimo ih na kratko i brzodjelujuće te dugodjelujuće.
Kratko i brzo-djelujući inzulini
Običan inzulin (humani) – djeluje nakon 30 minuta i to djelovanje traje 5-8 sati.
*Učinak inzulina primjenjenog inhalacijski nakon 15 min, maksimalni učinak nakon 60 min, trajanje djelovanja 2,5-3 h (ultra-brzo djelujući)
• Indikacija: postprandijalna hiperglikemija
• Nuspojave: kašalj, hipoglikemija, povećanje težine, smanjenje plućne funkcije
• Opasnosti: akutni bronhospazam
• Kontraindikacije: kronična plućna bolest
Analozi inzulina modificirani su na način da su jedna ili dvije aminokiseline u lancu zamijenjene što dovodi do boljih svojstava lijeka.
Lispro inzulin – modificiran je na način da je zamijenjen prolin i lizin na b-lancu.
Aspart inzulin – modificiran je na način da je prolin zamijenjen aspartatom.
Glulizin inzulin – modificiran je na način da je asparagin zamijenjen za lizin, a lizin na glutamat.
Ovi inzulini djeluju nakon 15-tak minuta, a djelovanje traje do 4h. Oni se u bočici najčešće nalaze u obliku heksamera, dok se nakon primjene nalaze u obliku heksamera, dimera i monomera.
Dugodjelujući inzulini
NPH (neutralni protamin Hagedorn) – djeluje srednje dugo i ne koristi se često. Odgođeno djelovanje postiže se kombinacijom inzulina i protamina, pri čemu proteolitički enzimi polako razgrađuju protamin i time omogućuju apsorpciju inzulina.
Detemir – s jednog je mjesta izbačen treonin, a miristinska kiselina je dodana na terminalni lizin. Zbog toga se on može vezati na albumin i time sporije otpuštati.
Glargin – nastao je vezanjem dvije molekule arginina za C-kraj B-lanca i supstitucijom asparagina glicinom. On je stabilan u kiselom okruženju, a kada uđe u organizam u neutralni medij, agregira se u heksamere.
Degludek – s jednog mjesta izbačen je treonin, a lizin je konjugiran s palmitinskom kiselinom preko L-glutamila. U prisutnosti fenola i Zn se nalazi u obliku diheksamera, a u organizmu tvori multiheksamerne lance. On djeluje najduže od svih.
Analozi amilina
Amilin je mali peptid koji se luči uz inzulin iz β-stanica gušterače u omjeru 100:1, a uloga mu je da pomaže djelovanju inzulina na način da inhibira lučenje glukagona, smanjuje hepatičku glukoneogenezu, usporava gastričko pražnjenje (što znači da se apsorpcija UH smanjuje) i povećava osjećaj sitosti. On sam po sebi ima dosta kratko poluvrijeme života, ali njegov analog pramlitinid (zamjena 3 AK s prolinom) ima nešto duže. Uglavnom, on se ne koristi baš često jer nije dovoljno siguran, tj. može uzrokovati hipoglikemiju, ali kad se koristi, daje se uz inzulin.
Bigvanidi
Metformin je jedan od glavnih lijekova koji se daje za tretiranje šećerne bolesti tipa 2. On je najstariji lijek i o njemu znamo najviše, znamo mehanizme djelovanja i znamo da se dobro kombinira s drugim lijekovima jer se uopće ne metabolizira. Osim toga, super je i po tome što ima minimalan rizik hipoglikemije što je česta nuspojava kod drugih lijekova, on održava normoglikemiju.
Osnovni učinak mu je da inhibira glukoneogenezu u jetri na način da inhibira NADH dehidrogenazu (kompleks 1) u mitohondriju i dovodi do nakupljanja AMP-a. Povišene koncentracija AMP-a inhibiraju adenilat ciklazu, smanjuje se stvaranje cAMP pod utjecajem glukagona, time se smanjuje aktivnost enzima za glukoneogenezu.
Povećana koncentracija cAMP dodatno aktivira AMP-ovisnu kinazu. AMPK u jetri djeluje na način da: smanjuje aktivnost acetil-CoA-karboksilaze (ACC) i smanjuje ekspresiju gene za lipogene enzime čime se mijenja metabolizam masti, te smanjuje oksidaciju MK. Povećava osjetljivost perifernih tkiva na inzulin i unos glukoze u stanice, te smanjuje apsorpciju glukoze iz GIT-a. U mišićima najviše djeluje tako da povećava ekspresiju GLUT4 (povećanje osjetljivosti perifernih tkiva na glukozu – smanjuje inzulinsku rezistenciju).
Što se tiče farmakokinetskih karakteristika, biodostupnost mu je oko 50%, sporo se apsorbira, ali ne se metabolizira već se nepromijenjen izlučuje urinom.
Poseban je po tome što smanjuje rizik kardiovaskularnih komplikacija kod DM tipa 2.
Prednosti su mu: održava normoglikemiju, ne povećava tj. težinu, dobro djeluje na lipidni status, te ima dobru podnošljivost. Jedine nuspojave su mu GIT (što je riješeno s extended-release oblicima), laktacidoza, smanjena apsorpcija vitamina B12, ali sve su ovisne o dozi.
Tiazolidinoni
To su troglitazon, roziglitazon (ne koriste se jer su hepato- i kardiotoksični) i pioglitazon.
Pioglitazon je agonist PPARγ receptora (receptor aktivator proliferacije peroksisoma). Njih najviše ima u masnom tkivu, a uključeni su u diferencijaciju adipocita, unos i pohranu masnih kiselina i unos glukoza, sve na genskoj razini.
Naravno, tih receptora ima posvuda, stoga imamo brojne željene, ali isto tako i brojne neželjene učinke. Krenimo od željenih:
- djeluju na adipocite tako da povećavaju sintezu masnih kiselina, osjetljivost na inzulin, unos i potrošnju glukoze u tkiva; mijenjaju lipidni profil (više HDL-a)
- djeluju na jetru tako da smanjuju glukoneogenezu
- djeluju na imunosni sustav tako da smanjuju upalu
Od neželjenih učinaka povećavaju rast kardiomiocita, uzrokuju edeme jer zadržavaju natrij i vodu u organizmu (učinak na bubreg), u mozgu potiču upalne procese, povećavaju rizik od osteoporoze (smanjenje gustoće kostiju), mogućnost povećanja tj. težine (do 5 kg).
Kako tiazolidinoni djeluju na genskoj razini, učinak im je odgođen, a najbolje je s terapijom početi još kad ima očuvanih β-stanica u gušterači.
Metaboliziraju se preko CYP-a, apsorbiraju se brzo i u potpunosti, a maksimalan učinak ostvaruju nakon nekoliko tjedana primjene.
Kontraindicirani su u pacijenata s kongestivnim zatajenjem srca i ishemijom.
Derivati sulfonilureje
To su glibenklamid, glikvidon, glimepirid i gliklazid.
Vežu se na K+ kanal ovisan o ATP-u (Kir 6.2) i to na SUR podjedinicu na β-stanicama i zatvaraju ga. Time je blokirana hiperpolarizacija, omogućena je depolarizacija stanice, pri čemu se otvaraju Ca kanali i povećava se sekrecija inzulina tako da se povećava egzocitoza vezikula s inzulinom. Osim toga, inhibira sekreciju glukagona iz α-stanica, moguće i da povećava afinitet inzulina za njegov receptor, pojačava postreceptorske učinke inzulina, smanjuje hepatički klirens inzulina.
Jasno je da su ovi lijekovi učinkoviti jedino kada je funkcija β-stanica još očuvana, dakle na početku bolesti. Mogu se uzimati do 2 mjeseca, nakon toga dolazi do desenzitizacija K kanala.
Dobro se apsorbiraju, biodostupnost je visoka, ali se metaboliziraju u jetri preko CYP2C9 pa stupaju u brojne FK interakcije. Eliminacija urinom i fecesom.
Od neželjenih učinaka prisutna je hipoglikemija i povećanje tj. težine, treba paziti kod starijih ljudi, renalnih bolesnika, hepatičkih bolesnika, NIKAKO kod trudnica. Vežu se na proteine plazme pa može doći do kompetitivne interakcije, recimo s acetilsalicilnom.
Meglitinidi
U ovu skupinu lijekova ubrajamo repaglinid i nateglinid.
Derivati su D-fenilalanina. Djeluju slično kao derivati sulfonilureje, samo se vežu za dodatno vezno mjesto (benzamidno). Djeluju brzo i kratko, posebno repaglinid, pa se koriste u kombinaciji s bazalnim regulatorima glikemije (recimo s metforminom) za postprandijalnu hiperglikemiju.
Metaboliziraju se preko CYP3A4 pa treba paziti kod upotrebe s antibioticima jer dolazi do kompeticije za enzime i može doći do hipoglikemije (rjeđe nego kod derivata sulfoniluree). Također se razvija tolerancija, kao kod derivata sulfonilureje (najjači učinak tijekom prvih tjedana terapije).
GLP-1 agonisti – inkretinomimetici
U ovu skupinu lijekova ubrajamo eksenatid, liksisenatid; liraglutid, dulaglutid, albiglutid i semaglutid.
Prirodno u našem organizmu imamo dvije vrste inkretina – GLP i GIP, ali farmakološki nam je bitan samo GLP (glucagon like peptide) i to prve vrste, drugi djeluje samo lokalno. GLP-1 luče L-stanice u distalnom ileumu u kolonu, a djeluje tako da stimulira lučenje inzulina, smanjuje motilitet i sekreciju GIT-a, djeluje protektivno na β-stanice tako da inhibira apoptozu i smanjuje oksidativni stres, te je fiziološki regulator apetita. Jedini nedostatak im je dosta kratko poluvrijeme života jer ih cijepa dipeptidil peptidaza 4. Razlikujemo dvije vrste, to su enatidi koji su analozi eksendina koji se pronašao kod guštera, a u njega nam spada eksenatid i liksisenatid. Eksenatid je jako sličan našem endogenom GLP-1, dok je liksinatid promijenjen na način da ima 6 lizina na kraju. Oni se daju 2x dnevno, špricom. S druge strane imamo analoge GLP-a koji imaju nešto duže djelovanje zbog različitih modifikacija u strukturi, to su glutidi.
Oni se primjenjuju jednom tjedno jer imaju produženo poluvrijeme života. Najčešća nuspojava je mučnina, ali oni se primjenjuju samo kod pretilih bolesnika s nereguliranom hiperglikemijom da im se smanji težina i povišeni tlak jer su dosta skupi.
Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (-gliptini)
U ovu skupinu lijekova ubrajamo sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, alogliptin i linagliptin.
Oni su bolji izbor od inkretinomimetika jer zapravo samo pomažu našem endogenom GLP-1 da djeluje. Oni reduciraju aktivnost enzima DPP-4 čak i za 80%, a konačan učinak je da GLP-1 može potaknuti lučenje inzulina (i inhibirati sekreciju glukogena). Imaju minimalne GIT nuspojave, ali nemaju nikakav učinak na tjelesnu težinu, ne utječu na kardiovaskularni rizik, ne utječu na pražnjenje želuca (na tek). Sita- i alogliptin kompetitivno inhibiraju enzim, dok ga vilda- i saksagliptin inhibiraju dugotrajno jer su supstrati-inhibitori. Imaju jednu karakterističnu nuspojavu, a to je atralgija.
Farmakokinetske karakteristike se razlikuju od lijeka do lijeka, a bitno je napomenuti da se većina ne metabolizira dok se saksagliptin metabolizira putem CYP-a, izlučuju se bubregom, osim linagliptina koji se eliminira putem fecesa.
Linagliptin ima posebna farmakokinetska svojstva – čvrsta veza s DPP-4.
Inhibitori α-glukozidaza
U ovu skupinu lijekova pripadaju akarboza, miglitol i vogliboz (per os).
Djeluju na način da kompetitivno u crijevima inhibiraju sukrozu, maltazu, glukoamilazu (intestinalne enzime), te smanjuju stvaranje monosaharida, a time i njihovu apsorpciju. Najbolje ih je koristiti prije jela, ali oni su dosta slabo upotrebljavani jer imaju dosta jake nuspojave, pogotovo GIT nuspojave kod akarboze (flatulencija, dijareja, abdominalna bol) i sistemske nuspojave od miglitola, mogu uzrokovati hipoglikemiju i dr.
Inhibitori Na-glukoza prijenosnog proteina (-gliflozini)
U ovu skupinu lijekova ubrajamo kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin i sotagliflozin.
Djeluju tako da sprječavaju reapsorpciju glukoze u proksimalnom kanalu na način da inhibiraju SGLT-2 kanal koji je karakterističan za bubreg jer znamo da se u S1 segmentu reapsorbira čak 90% glukoze. Taj SGLT2 ima visoki kapacitet, a niski afinitet za glukozu. Dakle ono što je super je da djeluje neovisno o samom inzulinu i o β-stanicama, pa ga možemo davati pacijentima kod kojih su β-stanice jako oštećene ili imaju veliku rezistenciju na glukozu. Logično je da uzrokuje glukozuriju, smanjuje krvni tlak jer se s glukozom luči i natrij, ali tu je rizik hiponatremija, smanjuje tjelesnu težinu, uzrokuje diurezu i sl.
Tu kao poseban lijek imamo sotagliflozin koji ima afinitet ne samo prema SGLT-2, već i prema SGLT-1 koji se nalazi na enterocitima pa se tako smanjuje apsorpcija glukoze u GIT-u. Daje se uz inzulin kod DM-1 i kod pretilih bolesnika s BMI iznad 27.
Od negativnih učinaka gliflozina imamo moguću hipovolemiju, dijabetičku ketoacidozu, povećani rizik za genitalnourinarne infekcije zbog glikozurije i naravno nikako ih ne smijemo davati renalnim bolesnicima jer se sve ovo dešava u bubregu, frakture jer smanjuje razinu Ca i vit. D, posebno kod žena, a mogu uzrokovati i potrebu za amputacijom prstiju. S obzirom na silne nuspojave, opravdanost ovih lijekova je upitna.
*Dobri su kod pacijenata s hipertenzijom jer dovode do izbacivanja viška Na, pa time i vode.
Što se tiče farmakokinetike, glukoronidiraju se, a iz organizma se izbacuju putem bubrega i fecesa.
Prednosti:
- diuretski učinak (smanjenje volumnog opterećenja srca)
- sniženje krvnog tlaka i tlačnog opterećenja
- popravljanje bubrežne funkcije (odgađanje mikro- i makroalbuminurije)
- smanjenje konc. mokraćne kiseline
- popravljanje glikemije
