Diuretici Flashcards
Diuretici
Inhibitori karboanhidraze, diuretici Henleove petlje, diuretici distalnih tubula, diuretici sabirnih kanala, antagonisti aldosterona.
*osmotski diuretici
Inhibitori karboanhidraze
U ovu skupinu lijekova ubrajamo acetazolamid, metazolamid i dorzolamid.
Najčešće se ne koriste kod smanjenja tlaka već kod glaukoma. Njihov mehanizam djelovanja je da inhibiraju karboanhidrazu (II - citoplazmatska i IV-membranska) koja katalizira prevođenje vode i CO2 u ugljičnu kiselinu i obrnuto. Blokira se karboanhidraza i unutar stanice i u membrani, što u konačnici dovodi do toga da u stanici ima manjak vodika koji bi se zamijenio s Na na luminaloj strani i manjak bikarbonata koji bi se na bazolateralnoj strani s Na reapsorbirao. Time dolazi do povećane sekrecije Na i HCO3 mokraćom, a posljedično i vode (karboanhidraza ubrzava reakciju nastajanja ugljikova dioksida i vode). Drugo mjesto djelovanja ovih lijekova je sabirni kanal gdje inhibiraju ekskreciju fosfata i amonijaka (metabolička acidoza).
Ovi inhibitori djeluju jako kratko i prolazno, posebno u bubregu jer se njihovi učinci kompenziraju u drugim dijelovima nefrona.
U bubregu djeluju na način da povećavaju rezistenciju aferentnih arteriola, time se smanjuje protok krvi kroz bubreg i smanjuje se stupanj glomerularne filtracije.
U oku smanjuju intraokularni tlak i zato se daju kod glaukoma, u SŽS djeluju antiepileptički jer smanjuju volumen likvora pa se acetazolamid može dati i za tu svrhu. Karakteristični su po tome što se jako sporo eliminiraju (čak i do 4 mjeseca) zbog nakupljanja u eritrocitima jer u njima ima puno karboanhidraze. Nuspojave su im metabolička acidoza zbog pojačanog lučenja bikarbonata i SŽS učinci koji su nepoželjni ako se ne uzimaju u antiepileptičke svrhe, te može doći do nastaka sulfo-reakcija kod alergičara.
Diuretici Henleove petlje
U ovu skupinu lijekova ubrajamo furosemid, torasemid i bumetanid.
Zovemo ih još i diuretici visokog praga jer su najpotentniji. Djeluju na način da inhibiraju Na, K i Cl suprijenosnik na luminalnoj strani stanice bubrega (u uzlaznom kraku Henleove petlje). Time Na, K i Cl ostaju u mokraći i ne reapsorbiraju se, a uz to kako je kalij uz kloride odgovoran za stvaranje razlike u elektropotencijalu, sada će ona biti manja jer kalij ulazi u stanicu (Na/K pumpa), ali ne izlazi iz nje. Time se dvovalentni ioni (Ca i Mg) neće apsorbirati (inače idu paracelularno). Time povećavamo i lučenje Mg mokraćom, manje Ca jer se on reapsorbira dalje u nefronu. Također se inducira renalna sinteza prostaglandina i regulira renalna hemodinamika.
Uglavnom, ovi se diuretici koriste više manje samo akutno jer izazivaju jaku diurezu i jako se gubi kalij, pa je zato važno nadomjestiti kalij. Uz to, induciraju i COX za stvaranje prostaglandina koji pomažu u njihovom djelovanju.
Zeznuto je kod ovih lijekova što im djelovanje dostiže prag (maksimalni učinak, ceiling effect) pri određenoj koncentraciji, i neće se više vode izlučit ma koliko mi lijeka uzeli. Taj je prag niži kod bolesnika s akutnim zatajenjem srca, pa se tome doskočilo na način da je furosemid daje intravenski pa prije postigne veću koncentraciju i izbaci više Na van. Dakle ovi diuretici djeluju i na RAAS (što nije dobro), izravno dilatiraju krvne žile i sintetiziraju PG što je nezgodno jer su ti učinci različiti kod svakoga (nepredvidiv učinak lijeka).
Djelovanje im je jače u prisutnosti PGE2 (inhibira transport soli u uzlaznom kraku), a NSAIL smanjuju učinak diuretika.
Nuspojave su hipokalijemija, hipokalijemijska alkaloza, hiperuricemija zbog natjecanja s mokraćnom kiselinom za organske prijenosnike, ototoksičnost jer su suprijenosnici Na, K i Cl slični s Cl kanalima u uhu. Interakcije s CYP-ovima su nam nebitne jer se svi ovi lijekovi izlučuju preko bubrega.
Indikacije: akutni plućni edem, druga edematozna stanja, akutna hiperkalciemija, hiperkaliemija, akutno zatajenje bubrega.
Diuretici distalnih tubula
U ovu skupinu lijekova ubrajamo indapamid, klortalidon i hidroklortiazid.
Oni su diuretici srednjeg praga. Djeluju na način da blokiraju Na/Cl suprijenosnik u epitelnim stanicama distalnog tubula, pa se natrij ne reapsorbira. Uz to, kako se natrij ne reapsorbira, nego ide van, kalcij koji ide u kontraprijenos s njim se luči van. To nam je važno kod indikacije za hiperkalciuriju tj. nefrolitijazu zbog hiperkalciurije. Kod njih je važno da imaju i akutne učinke, dakle smanjenje tlaka (smanjenje volumena ekstracelularne tekućine i plazme, smanjenje srčanog opterećenja), ali imaju i kronične učinke (smanjenje perifernog vaskularnog otpora). Dakle, kad ih krenemo primjenjivati, doći će prvo do smanjene reapsorpcije Na i izlučivanja Na i vode. Time se smanjuje volumen krvi i smanjuje tlak. U subakutnoj fazi primjene dolazi do aktivacije kompenzacijskih mehanizama kao što je RAAS pa periferni otpor poraste. Kada ga upotrebljavamo više od 8 tjedana, tlak se opet spušta, ali zbog direktne vazodilatacije koja je uzrokovana NOS, otvaranjem K kanala, potiče i sintezu epoksieikotrinoične kiseline koja djeluje na kontraktilnost glatkih mišića. Djelovanje im je ovisno o renalnom stvaranju prostaglandina. Učinkovitiji su u dugotrajnom liječenju hipertenzije od diuretika Henleove petlje.
Farmakokinetika im je različita - indapamid ima najvišu biodostupnost, ali se intenzivno metabolizira, te se izlučuju bubrezima.
Indikacija je hipertenzija, zatajenje srca, nefrolitijaza, nefrogeni dijabetes insipidus, a nuspojave alkaloza, hiperuricemija, hiperlipidemija i dr.
Diuretici sabirnih kanala
U ovu skupinu lijekova ubrajamo amilorid i triamteren. Koriste se u kombinacijama s hidroklorotiazidom.
To su kalij štedeći diuretici, povećavaju lučenje NaCl za svega 2%. Djeluju samo na natrijeve kanale na luminalnoj membrani (blokiraju ih), dakle sprječavaju njegovu reapsorpciju. Ako se natrij ne reapsorbira, onda se reapsorbira kalij i time ga ne izbacujemo, što je super za dugotrajniju upotrebu.
*Reapsorpcija natrija i sekrecija kalija ovisne o aldosteronu
Antagonisti aldosterona
Spironolakton i eplerenon su antagonisti aldosterona čije je djelovanje ovisno o renalnom stvaranju PG.
Spironolakton je neselektivni kompetitivni antagonist, dok je eplerenon selektivni kompetitivni. To što je eplerenon selektivan smanjuje hormonalne nuspojave, jer se spironolakton ipak veže na androgene receptore. Ali, s druge strane, kod eplerenona imamo GIT nuspojave i interakciju na CYP-ovima. Eplerenon je potentniji od spironolaktona, pa se može dati u višoj dozi, a još jedan zgodan učinak kod njega je da sprječava loše remodeliranje srčanog tkiva za razliku od spironolaktona pa se daje nakon infarkta miokarda.
Indikacija im je primarni i sekundarni hipoaldosteronizam, smanjenje albuminurije kod dijabetičara, smanjenje oštećenja perfuzije miokarda (pogotovo eplerenon jer ima veći afinitet prema receptorima na srcu). Nuspojave minimalne, kod spironolaktona su to ove zbog afiniteta prema androgenim receptorima, recimo ginekomastija.
Osmotski diuretici
Diuretsko djelovanje posljedica je brze glomerularne filtracije bez reapsorpcije. Uslijed toga povećava se renalni protok krvi, inhibira se reapsorpcija magnezija u uzlaznom kraku, povećava se urinarna ekskrecija svih elektrolita - izlučivanje vode veće je od izlučivanja
elektrolita (opasnost poremećaja elektrolita).
Manitol zbog povećane osmolarnosti izvlači vodu iz stanica u intersticij i intravaskularne prostore. Zadržava se u ekstracelularnom prostoru, ne metabolizira se, te se izlučuje glomerularnom filtracijom.
- Indikacije: profilaksa akutnog zatajenja bubrega, povećani intrakranijski tlak, moždani edem, akutni napadaj glaukoma
- Nuspojave: dehidracija i poremeća elektrolita, tromboflebitis
Aldosteron
Aldosteron u bubregu djeluje na brojne načine, a glavni njegov učinak je da djeluje na Na-kanale.
Dakle, on posreduje sve učinke koji djeluju na način da reapsorbiraju natrij u bubregu, ali i u srcu (ovi lijekovi djeluju puno više u bubregu). Na luminalnoj strani djeluje tako da aktivira Na-kanale i sprječava njihovo uklanjanje, potiče i njihovu sintezu. S druge strane, tj. s bazolateralne, aktivira Na/K ATP-azu, izbacivanje tih pumpi na površinu iz vezikula, de novo sinteza te pumpe i uz to povećana produkcija ATP-a.
Osim toga, potiče ekspresiju gena za profibrotičke molekule (kolagen itd.), stimulira upalu stvaranjem ROS, a uz to aktivira i receptor za EGF što rezultira s ekspresijom proupalnih TF.
