Leversjukdomar Flashcards
1
Q
Vilken är den dominerande orsaken till akut leversvikt?
A
Överdosering av paracetamol.
2
Q
Vilken är den patologiska mekanism som förklarar akut leversvikt?
A
Nekros, med eller utan inflammation.
3
Q
Vilka är leverns huvudsakliga funktioner?
A
- Glukoneogenes
- Glykogenolys
- Elimination av kvävehaltiga föreningar: ureacykeln
- Elimination av endo- och exogena toxiska ämnen
- Proteinsyntes:
- komplementfaktorer
- koagulationsfaktorer
- Vitamin K-beroende fr.a.
- Albumin (kolloidosmotiska trycket)
4
Q
Vilka komplikationer kan uppstå vid dekompenserad cirrhos?
A
- Ascites
- Blödande varicer
- Encefalopati
- (Levercancer)
- Njursvikt
- Återkommande bakteriella infektioner
5
Q
När uppstår cirrhos?
A
När en kronisk leversjukdom får pågå tillräckligt länge.
6
Q
Hur och var absorberas alkohol?
A
I tunntarmen, via diffusion. Alkohol är både fett- och vattenlösligt, diffunderar av sig själv. Absorptionen är total.
7
Q
Vilka faktorer påverkar alkoholens transport till tunntarmen?
A
Ventrikeltömning. Kan Hämma tömningen genom att ha föda i ventrikeln: man påverkas ej lika mycket av alkohol vid samtidigt intag av mat –> absorptionen går långsammare.
8
Q
Hur sker metabolisering (elimination) av alkohol?
A
9
Q
Hur sker oxidering av alkohol?
A
Två system vid oxidering:
- Alkoholdehydrogenas-systemet (ADH): sker med Zink som kofaktor, NAD+ förbrukas –> NADH ökar i mängd vid intag av alkohol. Bryter ner etanol till acetaldehyd (toxisk)
- Aldehyddehydrogenas (ALDH): kommer omvandla acetaldehyd till acetat (som senare blir till acetyl CoA via acyl-CoA syntas 2). Även nu förbrukas NAD+, blir ökade mängder NADH.
10
Q
Varför kan symtom som flushing uppkomma vid alkoholintag?
A
Vanligast bland östasiater. Beror på minskad produktion av ALDH2
11
Q
Vilka metabola (tänk biokemi) konsekvenser har den ökade acetyl CoA- och NADH-bildningen?
A
- Glykolysen påverkas:
- Eftersom [NADH] ökar kommer det inte finnas tillräckligt med NAD+ för glykolysen.
- NADH verkar som en kofaktor till laktatdehydrogenas (LDH). Därför kommer laktatproduktionen att stiga, vi får en ökad risk för lactic acidosis.
- Ansamling av glyceraldehyd
- Citronsyracykeln påverkas, inget NAD+
- NADH kommer åka in i mitokondrien, det ger en förändrad redoxpotential –> ökad bildning av superoxidjoner.
- Hämmad glukoneogenes
- Hämmad fettsyraoxidation (betaoxidation), pga kräver NAD+.
- Acetyl CoA –> ketonkroppar –> ytterligare acideos från den redan ökade laktatproduktionen
12
Q
Alkohol påverkar fettmetabolism och lagringen av fett (lever). Hur då?
A
- Ökar tillförsel av lipider till levern från tunntarmen
- Minskad NAD+ –> betaoxidation sker ej, ökad ansamling av fett
- PPARa reduceras av alkohol också -> minskad betaoxidation.
- Ökad mobilisering av fettsyror från fettvävnad
- Aktivering av transkriptionsfaktorer i levern: dessa gör att vi får en ökad mängd lipogena enzymer och minskad FFA transport till mitkondrien (som sker via CPT-1)
- SREBP-1c -> ökning av lipogena enzymer -> ökad lipogenes
- AMP-kinas: dess aktivitet minskar av alkohol -> acylcarboxylasaktiviteten ökar (fettsyrasyntes) och CPT-1 (transportören av fett till mitokondrien) minskar i aktivitet
Summa summarum: ökning av lipogena enzymer och lipidmobilisering från fettväv och tunntarm, samtidigt minskning av lipolytiska enzymer.
13
Q
Vad är MEOS?
A
MEOS = Mikrosomala etanol oxiderande systemet
- En del av cytokrom P450-systemet
- Blir aktivt när alkoholkonc. blir högre
- Har högre känslighet –> kommer inte igång förrän vid höga konc. alkohol (cirka 1 promille i blodet)
- Det är inducibelt: ju mer och ju oftare man dricker -> desto mer enzymproduktion.
- Reversibelt
14
Q
Hur kan alkohol orsaka oxidativ stress?
A
- Acetaldehyd kan kovalent binda och bilda föreningar: malondialdehyd. denna kan mediera lipidperoxidering (stjäl elektroner från cellmembran –> förstör celler).
- Ökade mängder NADH i mitokondrier –> elektrontransportkedjans komponenter reduceras –> SUPEROXIDJONPRODUKTION
- Aktivering av CYP2E1 (producerar ROS i samband med etanolmetabolismen)
15
Q
Hur sker alkoholnedbrytningen med MEOS?
A
- Etanol –> Acetaldehyd via CYP2E1, här bildas även ROS
- Acetaldehyd –> acetat, via CYP2E1 och ALDH (alternativ väg). ROS och NADH bildas.
16
Q
Hur kan leverns makrofager aktiveras vid en ökad tarmpermeabilitet (orsakad av alkohol)?
A
- Alkohol stör tarmmukosan -> ökad permb. -> ökad mängd bakterier tar sig igenom -> når lever via portablodet
- Kommer då aktivera kupfferceller (mø i lever) genom inbindning till CD14 (receptor)
- -> cytokinproduktion, NFkB aktiveras -> immunkompetenta celler rekryteras -> inflammation i levern
17
Q
Hur kan acetaldehyd göra att vi får en antikroppsbildning?
A
Acetaldehyd och malondialdehyd (dess biprodukt) kan binda vissa aminosyror (lysinrester) på hepatocyt-membran –> de känns då inte igen av immunförsvaret –> tolkas som DAMP –> T-cellaktivering –> antikroppsbildning.
18
Q
Vilka möjliga orsaker finns det till individuell känslighet för alkohol?
A
Genetik:
- ADH
- ALDH
- CYP2E1
^dessa enzym finns i olika isoformer, olika människor har olika alleler och kan ha olika uppsättning och aktivitet av dessa enzymer.
- CD14: kan finns i ökad mängd -> svarar på fler endotoxiner än man borde.
Kön: kvinnligt kön mer känsligt.
- Har lägre halt ADH i ventrikeln, nedbrytningen av alkohol sker alltså enbart i levern. Sämre förmåga att bryta ner alkohol redan i magsäcken.
- kvinnor har mindre distr.volym.
- Ökad mängd östrogen:
- Ökad tarmperm.
- Ökat uttryck av CD14 på leverns mø (kupffer)
- Ökat uttryck av osteopoentin i levern: verkar kemotaktiskt för leukocyter, är bättre på att rekrytera leukocyter i samband med inflammation i levern.
Konsumtionsmönster:
- Intag på fastande mage -> snabbare absorp. –> kan ge ökad inducering av CYP2E1
- (man tror att olika alkoholhaltiga drycker kan ha olika effekter på levern)
- Binge drinking –> CYP2E1-induktion (fler toxiska metaboliter bildas, ROS mm).
- Kaffe tycks ha en skyddande effekt på levern
Övriga leversjukdomar:
- Hepatit C
- Hemokromatos
- NAFLD - negativ riktning om samtidig alkoholkonsumtion
19
Q
A
20
Q
Hur definieras NAFLD?
A
- Ökad mängd fett i levern: steatos (via bilddiagnostik eller histologi)
- Fettet ska inte orsakas av andra sjukdomar som också kan orsaka steatos
21
Q
Hur mycket fett kan vi ha i levern?
A
Histologiskt är 5 % acceptabelt att ha i levern. Mer än 5% fettvakuoler av ytan/levervikt = steatos.
22
Q
Vilka sekundära orsaker finns det till leversteatos?
A
- Alkoholöverkonsumtion
- Hepatit C
- Läkemedel
- Svält -> frisättning av FFA från depåer i adipocytvävnad (lipolys)
- Graviditet: höga halter östrogen
- Hereditet:
- Lipodystrofi, abetalipoproteinemi mm.
23
Q
Vad är NAFL?
A
Har bara steatos.
24
Q
Vad är NASH?
A
Har steatos, lobulär inflammation och svullnad hepatocyter (det senare kallas för ballooning)
25
Varifrån kommer den ökade mängden TAG vid steatos?
Kan bero på ökat intag av fett i kosten eller kaloririk föda -\> ökad inlagring av fett i fettdepåer i adipoctyvävnad.
HSL (hormonkänsligt lipas) är ansvarig för frisläppningen av FFA, det hämmas av *insulin.* Vid insulinresistens eller T1DM får man därför en sämre hämning av HSL -\> ökad förutsättning för fett att ta sig från ex. intraabdominella depåer till hepatocyter.
* Är man insulinresistent har man ofta höga nivåer av glukos i blodet (**hyperglykemi**). Det gör att levern behöver ta hand om överskottet av glukos, lagra in detta som fett.
* Levern svarar på hyperglykemin och hyperinsulinemin genom en aktivering av två transkriptionsfaktorer: **SREBP-1c** och **ChREBP:** dessa ger oss en ökad produktion av lipogena enzymer och en samtidig minskning av CPT-1-aktiviteten. Dvs: ökad lipogenes och minskad betaoxidation.
* **SREBP-1c och ChREBP aktiveras även av etanol.**
*Fettet kommer alltså lite från kosten, men fr.a. från fettväv av insulinresistens, men också att det bildas mer lipogena enzym i levern pga uppreglering av TF + samtidig minskning av Betaoxid.* ****
26
**Hur kan leversteatos leda till utveckling av inflammation och fibros (cirrhos)?**
* Fett oxideras spontant (härsknar): stora mängder FFA i levern -\> ökad oxidativ stress
* Insulinresistens -\> apoptos av hepatocyter (ej klarlagd mekanism, kan vara pga ökad cellstress)
* Immunkompetenta celler dras till området -\> inflammation.
* HyperInsulinemi -\> **stellatceller** aktiveras -\> inflammation och fibros.
* Hyperinsulinemi & insulinresistens -\> inflammation i fettväv (i **bukfett, intraabdominellt)** -\> hamnar i portablod -\> når lever, inflammationen sprids därmed till levern.
27
Vad är **hemokromatos?**
* **Alldeles för stor järninlagring!**
* ****Det gör att vi får en mycket stor bildning av ferritinkomplex.
* När ferritin-systemet är övermättat kommer det fällas ut i form av "**denaturerade järn/ferritinkomplex" = *hemosiderin.***
* Hemosiderin lagras in i celler vid järnöverskott.
* Hemokromatos är en sjukdom där hemosiderin-bildningen är alldeles för hög, vi får då en ökad järninlagring.
28
Hur sker den normala järnomsättningen?
1. Järn är tvåvärd: tas upp av DMT-1 till enterocyter
2. Kommer ut ur enterocyten via **ferroportin**
3. Binder till **transferrin** i cirkulationen
4. Transferrin tas upp via **transferrinreceptor2**
1. ****Transferrinreceptorn interagerar med **hemojuvelin** och **HFE-protein.**
5. Inne i ex. hepatocyten kommer järn kopplas bort från transferrin.
1. Om stor mängd järn inkommer kommer hepatocyterna producera **hepcidin.**
2. **Hepcidin** binder till ferroportin och blockerar dess funktion (kommer inte kunna föra ut järn i cirkulationen, järn fastnar intracellulärt och bildar ferritin (lagringsjärn)
29
Hur skyddar sig levern från höga järnnivåer?
**Hepcidin!**
30
Vad orsakar hereditär hemokromatos?
* HFE är muterat: leder till lägre/sämre hepcidinproduktion, feedbackmekanismen störs -\> upptag av järn fortgår trots tillräckligt med järn IC.
* Det är en autosomalt recessiv sjukdom.
31
Vad orsakar förvärvad järnupplagringsförmåga?
* När man har ökad hemolys: järnet tas upp i ökad omfattning i lever.
* Eller hämmad hepcidinproduktion pga alkohol
* DIOS: "**dysmetabolic iron overload syndrome" -** Liknar hemokromatos, beror på insulinresistens -\> inducerar DMT-1 -\> ökat järnupptag i enterocyter.
32
Vad är "**anemia of inflammation**"?
Endotoxin -\> IL-6-produktion -\> ökad hepcidinproduktion -\> järn fastnar i enterocyter eller mø pga ferroportin blockerat. Järnet blir då oåtkomligt för erytropoesen.
33
Ökade järnnivåer IC kan leda till ökad ROS-produktion. Hur?
Ökad aktivitet av **fentonreaktionen:**
34
Vad är **Alfa-1-antitrypsin?**
* Akutfasprotein, bildas i levern vid inflammation.
* Hämmar proteolytisk aktivitete av neutrofila proteaser: **i synnerhet *elastas.***
* Finns mycket av enzymet ***elastas*** i lungorna.
* Kodas av genen **SERPINA1**, den vanligaste allelen som ger normal AAT-halt kallas för **M. (de flesta av oss har M/M)**
35
Vad har Z-varianten av AAT för konsekvenser?
Ger vanlig syntes av AAT, men utsöndringen från hepatocyterna är ej möjlig. Dvs. kroppen kan ej ta del av AATs funktioner/effekter.
36
Vad ger S-varianten av AAT?
Minskad AAT-produktion.
37
Vad ger AAT-brist för konsekvenser?
* Lungor: emfysem
* Lever: inlagring av AAT
* Det är felveckat, kan ej utsöndras när det producerats**, ansamlas därför i cellernas ER.** Kan ej utsöndra någon som helst, blir så småningom inlagringar i levern som producerar det. Så småningom STORA inlagringar -\> leverfibros eller cirrhos.
* Man tror AAT degraderas intracellulärt av lysosomala enzymer -\> vävnadsskada uppstår.
38
Vad är **Wilsons sjukdom?**
* Autosomalt recessiv sjukdom
* Genetisk sjukdom: drabbar genen **ATP7B.** Kan finnas flera olika mutationer.
* Mutationen/erna medför att koppar inte utsöndras som vanligt, och istället ansamlas. är alltså en kopparinlagringssjukdom.
* koppar tas upp av DMT-1.
39
Vad händer vid mutationer i genen **ATP7B?**
1. Hepatcyter kan inte utsöndra koppar till gallan
2. Hepatocyter kan inte inkorporera koppar i ceruloplasmin (transportprotein)
Inlagringarna kan så småningom läcka ut därifrån: fritt i blodet pga ceruloplasmin funkar inte heller. Koppar åker då in i organsystem, vanligast **i CNS.**
(Kopparinlagring kan ses i hornhinnan)
40
Vilka tre **autoimmuna leversjukdomar** finns det?
1. **PBC:** Primär Biliär Colangit
2. **AIH**: autoimmun hepatit
3. **PSC:** Primär Skleroserande Colangit
41
Vad är **PBC (Primär Biliär Kolangit)?**
* Autoimmun leversjukdom
* _Gall-epitelceller uttrycker sina mitokondrieenzym (ex. **pyruvatdehydrogenas)** på ytan av sina celler istället för intracellulärt i mitokondrierna._
* *De kommer uppfattas som neoantigen, och ge en immunrespons -\> aktiverade t-celler når områden med gallgångsdestruktion -\> autoantikroppsbildning.*
* **Autoantikropparna är riktade mot mitokondrieenzymerna.**
42
Hur diagnosticeras PBC?
Kräver 2 av 3 av följande kriterier:
1. **Leverprover:** kolestatisk bild, med dominerande stegring av ALP/GT.
2. **AMA-M2**: Mitokondrie-antikroppar AMA-M2 är riktade mot pyruvat dehydrogenas ( PDH)
3. **Leverbiopsi:** som visar gallgångsdestruktion och T-celler (mononukleärt infiltrat). Kan även se granulom.
43
Vad är **PSC?**
1. Primär skleroserande kolangit
2. Drabbar små och stora gallgångar
3. Drabbas av fibros, får stenoser i gallgångarna
1. Kan se pre-stenoserande dilatation.
44
Varför får man **PSC?**
45
Vad är **AIH?**
* Autoimmun leversjukdom
* Har autoantikroppar:
* AMA
* SMA
* LKM
* SLA
* muskel (SMA), mitokondrier (AMA) och liver kidney microsomal antigen typ1 ( LKM-1). SLA: soluble liver antigen
* Har autoreaktiva t-celler, inflammatoriskt mononukleärt infiltrat syns histologiskt
46
Vad är patogenesen/etiologin för AIH?
