Les médicaments antithrombotiques et prévention & traitement des maladies thromboemboliques veineuses Flashcards
Quelles sont les 3 classes de médicaments antithrombotiques
1) Les anticoagulants
2) Les médicaments antiplaquettaires
3) Les agents thrombolytiques
Quelles sont les 3 catégories de substances désignées par le terme anticoagulant ?
1) Les médicaments anticoagulants.
2) Les substances utilisées pour anticoaguler ex vivo les prises de sang comme les chélateurs du calcium (citrate, EDTA), et l’héparine.
3) Les «anticoagulants circulants» associés à un anticorps antiphospholipide
Quels sont les 3 anticoagulants disponibles? Quels facteurs chacun inhibe-t-il ?
1) Antivitamines K
Les facteurs II, VII, IX et X
2) Les héparines
Les facteurs IIa et Xa via l’antithrombine
3) Les anticoagulants directs
Le facteur IIa ou le facteur Xa spécifiquement
Quelle est la complication la plus fréquente des anticoagulants?
Complications hémorragiques
Elle peut survenir non seulement chez des patients « trop anticoagulés » mais aussi chez les patients anticoagulés en zone thérapeutique. Souvent dans ces cas, mais pas toujours, on trouvera un facteur de risque associé (exemple : ulcus duodénal ou traumatisme crânien récent). C’est pourquoi il faut toujours s’assurer, lorsqu’on prescrit anticoagulant, que les bénéfices surpassent les risques de saignement.
*** Survient avec tous les anticoagulants ***
Quelles sont les évaluations à faire avant de débuter une anticoagulothérapie? (5)
1) Obtenir une démonstration objective de la thrombose ou de l’embolie, car la clinique ne suffit pas.
2) Rechercher un déficit préexistant de l’hémostase (histoire de cas, TCA, INR, numération plaquettaire).
3) Vérifier la fonction rénale (voie d’excrétion principale pour HBPM et AOD) et hépatique.
4) S’assurer qu’il n’y a pas de contre-indication absolue ou relative à l’anticoagulothérapie
5) Prévenir les complications hémorragiques :
* En recherchant si le patient appartient à un sous-groupe à risque élevé d’hémorragies.
* Par diverses mesures, d’abstention surtout : pas d’aspirine, pas de biopsie d’organe, par exemple.
Quelles sont les contre-indications absolues (6) et relatives (6) de l’anticoagulothérapie?
1. C-I Absolues
- Déficit préalable sévère de l’hémostase
- Hémorragie intracérébrale ou sous-arachnoïdienne ou ACV hémorragique
- Toute hémorragie grave active
- Chirurgie ou traumatisme récent au cerveau, à l’œil ou à la moelle épinière
- Hypertension artérielle maligne
- Rétinopathie hémorragique sévère
2. C-I Relatives
- Déficit préexistant de l’hémostase d’intensité modérée ou légère
- Hémorragie gastro-intestinale active ou appréhendée (ulcère peptique par exemple)
- Accident cérébrovasculaire récent
- Rétinopathie diabétique
- Intervention chirurgicale ou traumatisme majeur récent
- Hypertension sévère (pression systolique > 200 mmHg ou pression diastolique > 120 mmHg)
Quels sont les 3 types d’héparine?
L’héparine est un polysaccharide sulfaté de la famille des glycosaminoglycans.
1) L‘héparine standard (non fractionnée)
Préparation hétérogène où les chaînes polysaccharidiques varient entre 5000 et 30000 daltons (moyenne : 15 000 environ).
2) L’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) e
Produite par fragmentation des chaînes d’héparine standard en une fraction plus homogène et de poids moyen d’environ 5000 daltons.
3) Le fondaparinux (Arixtra)
Fragment très court de la molécule d’héparine (pentasaccharide).
Quel est le mécanisme d’action des héparines?
L’héparine standard, l’HBPM et le fondaparinux ont besoin de l’antithrombine pour produire leur effet anticoagulant.
Les héparines se lient à AT qui se liera ensuite à la thrombine ou au facteur Xa. La liaison à l’héparine accélère énormément (1000 à 2000 fois) la formation du complexe [AT + enzyme coagulante]
Pour inhiber le Xa les molécules d’héparine peuvent lier seulement l’AT. C’est l’AT qui liera ensuite le Xa pour provoquer l’inhibition. Par conséquent, les fragments courts d’héparine contenus dans les HBPM et dans l’héparine standard inhibent le Xa. Le fondaparinux, de par ses très courtes chaines (pentasaccharides) peut seulement inhiber le Xa.
Pour inhiber la thrombine, les molécules d’héparine doivent lier à la fois l’AT et le IIa ce qui nécessite des fragments d’héparine plus longs. Par conséquent, les HBPM, qui ont des fragments en moyenne de 5000 daltons, sont moins efficace pour inhiber le facteur IIa. Ceci explique pourquoi l’héparine standard est deux à quatre fois plus puissante que les HBPMs pour inhiber la thrombine.
Comme l’héparine standard est plus puissante que les HBPMs pour inhiber la thrombine, les doses thérapeutiques d’héparine standard allongent franchement le temps de céphaline activé, ce qui n’est pas le cas avec les doses thérapeutiques des HBPMs.
*** Toutes les héparines doivent être injectées. Elles circulent dans le sang immédiatement (injection intraveineuse) ou progressivement (injection sous-cutanée). Ue fois dans la circulation, les héparines anticoagulent le sang immédiatement.
Quelles sont les contre-indications aux héparines?
Ce sont celles de tous les anticoagulants
Une réaction antérieure à l’héparine (thrombopénie ou allergie) est aussi une contrindication.
Quelles sont les caractéristiques de l’héparine standard ou non fractionnée?
L’héparine non fractionnée se combine à de nombreuses protéines plasmatiques, à la surface des plaquettes, aux cellules endothéliales et aux macrophages. Cette liaison est très variable et responsable de l’effet imprévisible de l’héparine. En conséquence on observe :
- Une absorption variable et une biodisponibilité sanguine incomplète après injection par voie sous-cutanée.
- Une importante variabilité de l’action anticoagulante.
- L’obligation qui en résulte d’exercer une surveillance biologique («monitoring») pour maintenir le patient hépariné à l’intérieur d’un écart thérapeutique défini («zone thérapeutique»).
- Aux doses thérapeutiques, la demi-vie sanguine de l’héparine standard est variable.
Décrire la surveillance biologique («monitoring») obligatoire après l’administration d’héparine standard
L’héparinothérapie doit être surveillée et ajustée par des contrôles sanguins périodiques.
1) Le temps de céphaline activé
Test habituel.
Le temps de céphaline activé a une sensibilité variable à l’héparine selon les réactifs et équipements utilisés. La zone thérapeutique correspond à 0,3 à 0,7 U/mL anti- Xa. La zone recommandée pour plusieurs réactifs de TCA est de 1,5 à 2,5 fois la valeur normale du test, mesurée en secondes. Chaque laboratoire de coagulation doit donc faire savoir aux cliniciens quelle est la «zone thérapeutique» propre à sa méthode de TCA.
2) Le temps de Quick
Presque totalement insensible aux niveaux d’héparinémie thérapeutiques
3) Le temps de thrombine
Beaucoup trop sensible.
4) Dosage de l’anti-Xa
Peut être utile dans des cas exceptionnels.
Décrire le protocole d’héparinothérapie avec l’héparine standard
L’héparine s’administre en bolus suivi d’une perfusion. La zone thérapeutique est atteinte plus rapidement si le bolus et la perfusion sont calculés en prenant en considération le poids du malade plutôt que d’utiliser une dose fixe.
Le TCA doit être fait habituellement six heures après un changement de posologie, et une fois par jour durant tout le traitement car la réponse du patient à l’héparine peut se modifier.
La plupart des centres utilisent des protocoles qui permettent au personnel infirmier d’ajuster le débit de l’héparine en fonction du TCA.
L’héparine standard peut aussi s’utiliser en prophylaxie à des doses moindres. Dans cette situation, un monitoring n’est habituellement pas indiqué.
Nommer 4 effets secondaires de l’héparine standard
1) Thrombopénie:
S’observe dans 1 à 3% des cas.
2) Diminution du taux de l’antithrombine :
L’antithrombine diminue à environ 65 % de la normale après quelques jours. Ce n’est pas le bon moment pour mesurer le taux de base de l’antithrombine du patient.
3) Ostéoporose :
Complique occasionnellement une héparinothérapie sous- cutanée prolongée, en grossesse par exemple.
Peut même donner des fractures des corps vertébraux ou des côtes.
4) Allergies
Elles s’observent occasionnellement
Quelles sont les caractéristiques des héparines de bas poids moléculaire (HBPM)?
On parle des HBPMs parce qu’elles sont nombreuses et préparées selon des méthodes différentes. Elles ont en commun :
- une longueur de leurs chaînes polysaccharidiques nettement plus courte que celle de l’héparine standard;
- d’être toutes des anti-Xa efficaces via l’action de l’antithrombine;
- d’être relativement moins puissantes pour inhiber la thrombine.
Quels sont les avantages des HBPMs sur l’héparine non fractionnée? (4)
La réduction de la longueur des chaînes polysaccharidiques modifie substantiellement les propriétés pharmacologiques des HBPMs et leur confère plusieurs avantages sur l’héparine standard. Les HBPMs ont une affinité diminuée pour les protéines plasmatiques de l’inflammation aiguë, pour la surface des macrophages, des cellules endothéliales et des plaquettes.
Il en résulte que, comparativement à l’héparine standard, les HBPMs ont les avantages suivants :
- Une biodisponibilité plus grande et un taux de récupération dans le plasma plus élevé.
- Une demi-vie plasmatique plus longue et comportant moins de variabilité individuelle.
- Conséquemment, un degré d’anticoagulation plus prévisible et plus uniforme avec des doses fixes.
- Un monitoring sanguin n’est pas nécessaire.
Comparer les propriétés distinctives de l’héparine standard et des héparines de bas poids moléculaire
Quelle est la posologie des HBPMs?
Les doses des HBPMs sont définies soit en unités anti-Xa/kg, soit en mg/kg. Les doses varient d’une HBPM à l’autre. Les HBPM les plus utilisées avec leurs doses respectives pour le traitement des thromboembolies veineuses sont :
- Daltéparine(FragminRx) 200U/kg par jour
- Enoxaparine (LovenoxRx) 1.5 mg/kg par jour
- Tinzaparine(InnohepRx) 175U/kg par jour
Les HBPMs sont administrées à doses thérapeutiques fixes aux 12 ou 24 heures. C’est là un très gros avantage par rapport à l’héparine standard. Ceci rend possible le traitement à domicile des thromboembolies veineuses en phase aiguë.
Les HBPMs peuvent s’utiliser en prophylaxie à des doses moindres
Nommer 3 effets secondaires des HBPMs
1) Ostéoporose
Le risque est plus faible qu’avec l’héparine standard.
2) Thrombopénie
Elle est moins fréquente qu’avec l’héparine standard. Par contre, lorsque l’héparine standard a causé une thrombopénie immunitaire, on ne peut pas la remplacer par une HBPM, car on observe une réaction croisée dans 90 % des cas.
3) Allergies
Elles s’observent occasionnellement.
Quelles sont les indications d’utiliser le fondaparinux (ArixtraR)?
S’administre par voie sous-cutanée une fois par jour.
Elle peut être utilisée dans la prévention et le traitement des thrombo-embolies veineuses et dans les syndromes coronariens aigus.
Comparer les avantages et inconvénients des héparines aux antagonistes de la vitamine K (AVK)
1) Voie d’administration
Les antivitamines K sont aussi appelées les «anticoagulants oraux», parce qu’elles sont administrées par voie orale, contrairement aux héparines.
Cette appellation n’est plus exclusive étant donné que plusieurs anticoagulants directs s’administrent aussi par voie orale.
Cette propriété leur confère un avantage appréciable sur les héparines pour le traitement et prophylaxie de longue durée, en particulier pour des sujets non hospitalisés.
2) Rapidité d’action
Les antivitamines K n’anticoagulent pas le malade instantanément, contrairement aux héparines : il faut en effet 4 à 6 jours pour qu’elles produisent une anticoagulation pleinement efficace.
Quelle est la principale AVK utilisée?
Les AVK sont des molécules de la famille des coumarines.
Dans la très grande majorité des cas c’est la warfarine (CoumadinR) qui est utilisée.
Décrire les propriétés pharmacologiques des AVK
Facilement absorbées par le petit intestin, les AVK se lient fortement à l’albumine plasmatique : 97 % de la warfarine est fixée à l’albumine, ce qui ne laisse que 3 % de fraction libre, laquelle est la fraction active, c’est-à-dire qui exerce l’action pharmacologique anticoagulante.
Tout comme pour la vitamine K, c’est au foie que l’AVK agit. L’AVK n’exerce aucune action directe sur le sang. L’AVK antagonise la vitamine K en l’empêchant d’activer la carboxylase hépatique. La vitamine K est nécessaire pour que les protéines qu’on appelle vitamine K dépendantes, soit fonctionnelles. Ces protéines sont:
- 4 protéines de coagulation (facteurs II, VII, IX et X)
- 2 protéines anticoagulantes (protéines C et S)
L’AVK n’affecte aucunement la disparition du sang circulant des protéines vitamine K dépendantes, laquelle se produit conformément à leur demi-vie sanguine naturelle.
Quelles sont les demi-vie plasmatiques approximatives des protéines vitamine K dépendantes?
La demi-vie plasmatique approximative des protéines de coagulation vitamine K dépendantes est la suivante :
- facteur VII : 6 heures
- facteur IX : 24 heures
- facteur X : 40heures
- facteur II : 72 heures
La demi-vie des protéines anticoagulantes vitamine K dépendantes est :
- protéine C : 8 heures
- protéine S : 48 heures
Quel est l’objectif thérapeutique d’une traitement anticoagulant par AVK?
Diminuer l’activité coagulante des quatre facteurs de coagulation vitamine K dépendants à environ 25 % de la normale.
En conséquence, vu la demi-vie de ces quatre facteurs, il faut nécessairement plusieurs jours pour atteindre cet objectif.
Quelles sont les contre-indications des AVK?
Ce sont celles de tous les anticoagulants
Ils sont aussi contre- indiqués en grossesse.
Quels sont les principaux mécanismes d’interaction médicamenteuse avec les AVK?
1) Médicaments potentialisateurs
Leur liste est très longue. Plusieurs d’entre eux ont un effet modéré mais un petit nombre peut augmenter l’INR à plus de 15 et causer une hémorragie mortelle.
Une interaction grave et fréquente est causée par l’administration de la combinaison d’antibiotiques triméthroprime + sulfaméthoxazole (Bactrim®).
2) Médicaments antagonistes
La majorité d’entre eux accélèrent le catabolisme hépatique de l’AVK par induction enzymatique. Ce mécanisme-ci est également sournois car il ne devient actif (antagonisme) qu’après deux à trois semaines d’administration du médicament antagoniste (inducteur). Ces médicaments peuvent supprimer totalement l’anticoagulation.
Par contre, deux semaines après l’arrêt d’un inducteur enzymatique chez un patient anticoagulé, le catabolisme ralentit et l’AVK s’accumule : l’anticoagulation deviendra excessive et très dangereuse si la posologie n’est pas réduite.
Résumer les propriétés distinctives des principaux AODs (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban)
Résumer les facteurs de risque de la maladie thromboembolie veineuse
Tous les patients ne présentent pas le même risque de thromboembolies veineuses.
Comment détermine-t-on la prophylaxie de la thromboembolie veineuse selon le risque du patient?
Presque tous les patients hospitalisés ont des facteurs de risques pour les thromboses veineuses et la majorité d’entre eux devraient recevoir une prophylaxie pendant l’hospitalisation.
On a généralement une bonne idée de l’importance des principaux facteurs de risque lorsqu’ils sont pris isolément. Toutefois, il n’est pas rare que plusieurs facteurs soient présents chez le même patient et que leurs effets s’additionnent. Par exemple, si un individu de 65 ans doit subir une chirurgie générale majeure et qu’en plus, il est obèse et que sa chirurgie est pour un cancer son risque de thrombose augmente significativement.
On peut classer le risque de thromboembolies veineuses des patients hospitalisés en risque faible, modéré et élevé. Le tableau ci-dessous est un guide général qui doit être adapté à chaque patient en fonction des facteurs de risque additionnels. Dans l’exemple précédant, le patient serait probablement classé comme ayant un risque élevé compte tenu de tous ses facteurs de risques.
Une fois le patient classé selon son risque, le type de prophylaxie est déterminé en conséquence :
- Risque faible → la mobilisation précoce est généralement une mesure suffisante.
- Risque modéré → on utilise l’héparine standard ou les HBPMs
- Risque élevé → les HBPMs sont habituellement le traitement de choix combinés ou non à une prophylaxie mécanique.
Quel est le traitement standard de la thromboembolie veineuse?
Dans presque tous les cas, ce sont les anticoagulants qui sont utilisés. Le traitement se fait en 2 temps : le traitement initial et la prophylaxie secondaire
Quelles sont les 2 options utilisées pour le traitement initial de la thromboembolie veineuse?
OPTION 1 : Les héparines suivies des AVK.
Les AVK seuls ne sont pas une bonne option en raison de leur délai d’action.
HBPM : Les doses varient selon les agents. La plupart des patients peuvent être traités en externe étant donné, que le traitement est administrée par voie sous-cutanée et qu’il n’est pas nécessaire de faire des contrôles sanguins, Dans certains cas où l’embolie pulmonaire est importante, on peut choisir d’hospitaliser le patient pour quelques jours pour s’assurer de sa stabilité avant de le libérer. Le traitement dure au minimum 4 à 6 jours.
Héparine non fractionnée : elle n’est presque plus utilisée dans le traitement des thromboembolies veineuses étant donné qu’il est nécessaire pour l’administrer d’hospitaliser le patient. Dans les situations, où on pourrait devoir cesser le traitement rapidement (ex : risque de saignement potentiel ou procédure prévue), l’héparine non fractionnée peut être un bon choix étant donné que sa demi-vie est plus courte que celle des HBPMs.
OPTION 2- Les AODs.
Ils sont maintenant considérés comme le traitement de premier choix de la thromboembolie veineuse par les groupes d’experts.
La principale contre-indication à cette option est la présence d’insuffisance rénale. Ces patients doivent être traités avec l’option 1.
Quelle est la durée de la prophylaxie secondaire d’un traitement standard de thromboembolie veineuse
C’est un minimum de 3 mois pour tous.
1) S’il s’agit d’une thrombose veineuse profonde distale le traitement est habituellement cessé après 3 mois.
2) S’il s’agit d’une thrombose veineuse profonde proximale ou d’une embolie pulmonaire :
* Lorsque la thromboembolie a été causée par un facteur transitoire qui n’est plus présent, on peut généralement cesser le traitement après 3 mois puisqu’il a été démontré qu’une fois le facteur de risque disparu, le taux de récidive est faible. C’est la situation habituelle des thromboses post opératoires.
* Lorsque le facteur de risque est permanent, le traitement est habituellement continué aussi longtemps que le facteur de risque persiste. C’est ce qui se produit chez les patients qui ont un cancer actif, par exemple.
- Lorsqu’il s’agit d’une thromboembolie veineuse idiopathique, on envisage généralement un traitement à long terme parce que les risques de récidive dans les années suivant l’arrêt du coumadin sont significatifs. Le risque de récidive n’est pas le même chez tous les patients présentant une thrombose idiopathique et des études évaluent actuellement certains critères qui pourraient permettre d’identifier un sous-groupe à faible risque chez qui l’anticoagulation pourrait être cessée. Le fait d’avoir une thrombophilie (à moins qu’elle soit à haut risque, ce qui est rare) n’est pas un critère majeur pour décider de l’arrêt ou de la poursuite de l’anticoagulation.
Les risques de saignements majeurs pouvant être aussi élevés que 1 à 2% par année chez les patients anticoagulés à long terme, il est primordial d’évaluer pour chaque patient les bénéfices et les risques de l’anticoagulation. L’arrêt ou la poursuite de l’anticoagulation est une décision complexe qui se prend avec le patient en évaluant tous les aspects de la question y compris la préférence de ce dernier. Si la décision retenue est de poursuivre l’anticoagulation à long terme, il est important que la situation soit réévaluée périodiquement pour s’assurer qu’il n’y a pas d’éléments nouveaux qui font craindre un saignement et pencher la balance vers l’arrêt de traitement. - Lorsqu’il s’agit d’une thromboembolie récidivante, le traitement est généralement poursuivi à long terme. Les mêmes considérations sur les risques de saignement s’appliquent.
