Gammapathies

Question 1

Comparer les principales caractéristiques des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens

Answer 1

Question 2

Décrire la structure des immunoglobulines normales

Answer 2

Chaque molécule d’immunoglobuline est composée de deux chaînes légères identiques et deux chaînes lourdes identiques. Elles sont reliées entre elles par des ponts disulfures.

Chaque chaîne porte des motifs antigéniques qui la caractérisent immunologiquement. Les chaînes légères peuvent être soit de type kappa, soit de type lambda, mais elles sont identiques dans toutes les classes d’immunoglobulines. Au contraire, les chaînes lourdes sont différentes dans chaque classe : gamma pour les IgG, alpha pour les IgA, mu pour les IgM, delta pour les IgD, etc.

La partie C-terminale des chaînes légères et lourdes est constante alors que la partie N-terminale est variable à l’intérieur d’un même type immunochimique. C’est cette dernière partie de la molécule de l’anticorps qui se combine à l’antigène correspondant.

Question 3

Quel est le poids des différentes immunoglobuline et en quoi cela affecte il leur fonction?

Answer 3

Concentrations moyennes :

• IgG = 11,7 g/L
• IgA = 2,2 g/L p
• IgM = 1,2 g/L

Le poids moléculaire des chaînes lourdes :

• IgG et IgA = 160,000,
• IgM = environ 1,000,000

Les chaînes légères ont un poids moléculaire de 22,000, ce qui explique que lorsqu’elles circulent à l’état libre dans le sérum, elles traversent facilement le filtre glomérulaire pour être éliminées dans l’urine.

Question 4

Quel est le rôle et la localisation des différentes immunoglobulines à chaîne lourde

Answer 4

Les IgG constituent le support principal des anticorps. Elles sont les seules à pouvoir traverser la barrière placentaire

Les IgM apportent le support des immunisations initiales.

Les IgA se retrouvent en particulier dans les liquides de sécrétion.

Question 5

Par quoi sont sécrétées les immunoglobulines ?

Answer 5

Les immunoglobulines sont sécrétées principalement par les plasmocytes, mais aussi par certains lymphocytes B partiellement différentiés appelés lymphoplasmocytes (sécrétion d’IgM surtout).

Question 6

Comment analyse-t-on les immunoglobulines

Answer 6

L’analyse qualitative des immunoglobulines du sérum ou de l’urine s’effectue par les techniques courantes d’électrophorèse et d’immunofixation

Électrophorèse :

Les immunoglobulines normales du sérum représentent donc une population très variée de molécules (anticorps) différentes, appartenant à des sous-classes multiples, avec déterminants antigéniques différents et activité anticorps différente; ces immunoglobulines sont sécrétées par de nombreux clones plasmocytaires différents. De telle sorte que l’hétérogénéité biochimique de la population des immunoglobulines du sérum se traduit normalement par une hétérogénéité correspondante de leurs propriétés physiques : en conséquence, la vitesse de migration électrophorétique est très variable, ce qui se traduit par un étalement considérable de l’une ou l’autre classe des immunoglobulines normales.

Immunofixation :

Elle fait appel à des antisérums spécifiques anti-chaînes lourdes et anti-chaînes légères, permettant d’identifier avec exactitude la classe d’appartenance et la monoclonalité (kappa ou lambda) d’une immunoglobuline en excès. Dans l’urine, les mêmes techniques peuvent être appliquées sur un échantillon concentré à partir d’une collecte de 24 heures afin de démontrer, s’il y a lieu, la présence anormale de chaînes légères libres kappa ou lambda (ou protéinurie de Bence-Jones).

*** Les chaines légères kappa et lambda peuvent être quantifiées directement dans le sang par méthode de turbidimétrie à l’aide d’anticorps spécifiques dirigés contre chaque chaine légère couplés è une bille de latex. Si le ratio K/L est anormal, il faut suspecter une gammapathie monoclonale.

Question 7

Qu’est-ce qu’une gammapathie monoclonale?

Answer 7

Groupe de maladies lymphoprolifératives issues des lymphocytes B matures engagés dans la transformation plasmocytaire et dont la fonction principale est de secréter des immunoglobulines (ou gammaglobulines).

Normalement, les immunoglobulines du sérum sont polyclonales puisqu’elles originent simultanément d’une multiplicité de clones ou de familles de plasmocytes secrétant chacune un anticorps d’un type immunochimique particulier, dirigé contre un antigène particulier.

Chez certains patients, lors d’une électrophorèse des protéines, on peut observer dans le sérum et/ou dans l’urine la présence, en concentration nettement anormale, d’une gamma-globuline prédominante dont toutes les molécules, à l’immunofixation, appartiennent à une même classe (IgG, IgA ou IgM) et possèdent une même chaîne légère.

La détection d’une telle immunoglobuline (ou paraprotéine) dite monoclonale évoque toujours l’existence sous-jacente d’un clone plasmocytaire ou lymphoplasmocytaire néoplasique, capable d’entraîner tôt ou tard diverses manifestations pathologiques.

Question 8

Quelles sont les principales maladies associées à une immunoglobuline monoclonale

Answer 8

• Myélome multiple
• Macroglobulinémie de Waldenström
• Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)
• Gammapathies monoclonales secondaires

Question 9

Nommer 2 syndromes lymphoprolifératifs accompagnant les gammapathies monoclonales secondaires

Answer 9

• Lymphomes d’origine lymphocytaire B
• Leucémie lymphoïde chronique B

Question 10

Classifier les gammapathies monoclonales

Answer 10

Question 11

Quelles sont les caractéristiques communes aux gammapathies monoclonales?

Answer 11

À part la gammapathie monoclonale de signification indéterminée, ces maladies sont toutes des néoplasies malignes originant des cellules lymphocytaires B et/ou plasmocytaires.

Elles envahissent habituellement la moelle osseuse et produisent dans le sérum une immunoglobuline monoclonale. Cette dernière a la particularité de pouvoir causer une accélération importante de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (souvent ≥ 100 mm/hre), de même que la présence frappante de rouleaux érythrocytaires à l’examen du frottis sanguin.

Question 12

Définir ce qu’est un myélome multiple

Answer 12

Il s’agit d’une prolifération néoplasique de plasmocytes, envahissant la moelle osseuse en foyers (d’où le terme de myélome multiple) et synthétisant généralement une immunoglobuline monoclonale complète ou des fragments d’immunoglobulines (dans ce dernier cas, on parle de myélome à chaîne légère).

Il existe de rares cas de myélome non sécrétoire.

Question 13

Quelle est la prévalence du myélome multiple?

Answer 13

5,5/100,000 habitants/an aux USA

Survient à un âge médian de 71 ans, et rarement avant l’âge de 40 ans

Question 14

Quelle est la cytokine impliquée dans les anomalies du myélome multiple

Answer 14

La principale cytokine impliquée dans la croissance des plasmocytes néoplasiques est l’interleukine-6.

Cette dernière induit aussi la production d’interleukine-1 bêta, un puissant activateur des ostéoclastes, expliquant la déminéralisation osseuse typiquement observée au voisinage des cellules tumorales.

Question 15

Quelles sont les principales manifestations cliniques du myélome multiple?

Answer 15

• tableau d’atteinte de l’état général : asthénie et amaigrissement;
• douleurs osseuses, évoquant souvent un tableau “d’arthrite” ou de lombalgie chronique (fractures, ostéolyse);
• fractures spontanées ou pathologiques des os du squelette axial;
• anémie ou pancytopénie par insuffisance médullaire;
• vitesse de sédimentation érythrocytaire fortement accélérée;
• insuffisance rénale (avec protéinurie de Bence-Jones);
• infections bactériennes fréquentes ou rebelles par déficit immunitaire acquis;
• Hypercalcémie

*** Tableau clinique très variable ****

Question 16

Quels sont les critères diagnostiques du myélome multiple?

Answer 16

1) 10% de plasmocytes dans la moelle osseuse ou plus* (la moelle contient normalement moins de 3% de plasmocytes)
OU

l’existence d’un plasmocytome isolé (tumeur solide plasmocytaire).

ET

2) PLUS: l’un des symptômes CRAB:

• HyperCalcémie (> 2.75 mmol/L)
• Insuffisance Rénale (créatinine > 177μmol/L ou Clcr < 40ml/min)
• Anémie (<100g/L ou > 20g/L sous la normale du patient)
• Lésion osseuse (Bone) (au moins 1 lésion de 5mm ou plus à l’IRM, au TDM ou au TEP.

3) De plus, un diagnostic de MM peut être porté chez un patient si un seul de ces critères est présent :

• 60% ou plus de plasmocytes clonaux dans la moelle
• Un niveau de chaîne légère de 100mg/L ou plus en présence d’un ratio de chaînes légères de 100 ou plus
• Plus d’une lésion focale osseuse ou de la moelle à l’IRM

*** une simple aspiration négative ou normale de la moelle doit toujours être complétée par une biopsie ostéomédullaire, car l’infiltration plasmocytaire est souvent focale et peut facilement passer inaperçue lors de l’aspiration. Une analyse cytogénétique conventionnelle et avec FISH est également faite sur la moelle aspirée. **

Question 17

Quels sont les critères diagnostiques d’un myélome indolent?

Answer 17

1) de 10-60% de plasmocytes dans la moelle

OU

2) une paraprotéine sérique monoclonale de 30g/L ou plus SANS symptôme CRAB associé.

*** Cette entité est importante à différencier puisque qu’elle ne nécessitera qu’un suivi rapproché sans traitement tant qu’elle n’aura pas évolué en un myélome multiple actif.

Question 18

Quelles sont les investigations à effectuer en présence d’un myélome multiple?

Answer 18

• Ponction et biopsie de moelle
• Une formule sanguine complète;
• Une vitesse de sédimentation;
• Une étude par immunofixation des protéines sériques et un dosage quantitatif des immunoglobulines du sérum (IgG, IgA, IgM);
• Dosage des chaînes légères libres dans le sang;
• Une collecte urinaire de 24 heures pour dosage des protéines et recherche de chaînes légères libres par immunofixation;
• Des mesures de l’azote uréique et de la créatinine (fonction rénale);
• Des mesures de la calcémie et de l’albuminémie;
• Une mesure de LDH;
• Un dosage de la β2-microglobuline sérique (facteur pronostique);
• Des radiographies osseuses du squelette axial complet, incluant le crâne, les humérus et les fémurs.

Question 19

Quels sont les 3 stades de myélomes multiples selon les stades Durie-Salmon ou selon le score de R-ISS (Revised International staging system)?

Answer 19

Durie-Salmon (pas à savoir) :

Stade 1 (masse tumorale faible) : tous les critères suivants doivent être présents :

• Hémoglobine > 100 g/L;
• Calcémie normale (corrigée pour l’albuminémie);
• 0 ou 1 seule lésion osseuse lytique sur les radios;
• IgG sérique monoclonale < 50 g/L ou IgA < 30 g/L;
• Chaîneslégèresurinaires<4g/jour.
• Stade 2 (masse tumorale moyenne) : correspondant aux critères ni de stade 1 ni de stade 3.*
• Stade 3 (masse tumorale élevée) : UN seul des critères suivants suffit :*
• Hémoglobine < 85 g/L;
• Calcémie > 3 mmol/L (corrigée pour albuminémie);
• > 3 lésions osseuses lytiques sur les radios;
• IgG sérique monoclonale > 70 g/L ou IgA > 50 g/L;
• Chaînes légères urinaires > 12 g/jour.

Les suffixes a et b désignent l’absence (a) ou présence (b) d’insuffisance rénale, selon que le taux de la créatinine sérique est inférieur à 177 μmol/L dans le premier cas, de 177 μmol/L et plus dans le second.

R-ISS (Revised International staging system) :

ne nécessite que quatre valeurs pour donner une idée du pronostique de la maladie : l’albumine sérique, le LDH, la cytogénétique de la maladie, la β2-microglobuline sérique :

• Stade 1 = B2M < 3.5mg/L et albumine > 35g/L avec LDH normaux sans cytogénétique à haut risque.
• Stade 2 = Ne correspond pas au stade 1 ni au stade 3.
• Stade 3 = B2M > 5.5mg/L ET LDH augmentés ET/OU cytogénétique à haut risque

Question 20

Quel est le pronostic du myélome multiple?

Answer 20

Le myélome est une maladie encore incurable dont la progression tumorale est souvent lente mais inexorable.

La survie des patients dépend essentiellement du stade de la maladie observé au moment du diagnostic. Dans les stades R-ISS I, 82% des patients seront encore vivants à 5 ans contre 62% pour les stade II et 40% pour les stade III.

Question 21

Quel est le pronostic du myélome indolent?

Answer 21

Pendant les cinq premières années suivant le diagnostic, environ 10% des ces patients évolueront en myélome actif par année.

Ce pourcentage diminue après 5 ans bien que la majorité auront progressé en myélome actif en un peu moins de 5 ans.

Question 22

Quelles sont les 3 principales complications des myélomes multiples?

Answer 22

1) L’hypercalcémie

Conséquence directe de la déminéralisation osseuse massive qui peut se produire dans les myélomes de stade avancé.

Elle se manifeste par la somnolence, la confusion, la déshydratation et l’incapacité de s’alimenter en raison de nausées et vomissements.

Lorsque présente, elle doit être traitée rapidement à l’aide de biphosphonates, de corticostéroïdes et d’une réhydratation vigoureuse par voie intraveineuse.

2) Les compressions neurologiques

Peuvent survenir lorsque les tumeurs plasmocytaires originant de la moelle vertébrale s’étendent dans les espaces avoisinants.

Il n’est pas rare qu’un malade atteint de myélome se présente initialement avec une parésie ou une paralysie des membres inférieurs et soit dirigé en neurochirurgie pour laminectomie en raison d’une masse épidurale comprimant la moelle épinière.

Une fois le diagnostic de myélome établi, une radiothérapie locale complémentaire sera généralement conseillée.

3) Insuffisance rénale

Chez certains patients, l’excrétion urinaire massive de chaînes légères libres peut conduire à une insuffisance rénale irréversible.

Il est important dans ces cas d’instituer le plus rapidement possible un traitement du myélome afin d’éviter, si possible, la nécessité d’une hémodialyse à long terme.

Question 23

Quel est le traitement du myélome multiple?

Answer 23

*** Plusieurs types de chimiothérapies seules ou en combinaison sont disponibles. Il n’y a pas de consensus sur l’ordre idéal de traitements à offrir au patient. De plus, certains médicaments, de par leur coût exorbitant, ne sont pas accessibles ou ne le sont qu’en deuxième ligne de traitement au Québec. ***

1) Agents actifs contre le myélome.

Différentes combinaisons incluant les agents bortezomib, lenalidomide, dexamethasone, cyclophosphamide et thalidomide sont plus souvent utilisées en première ligne de traitement.

Le but sera, chez la grande majorité des patients, de diminuer le fardeau de la maladie à l’aide de cette chimiothérapie d’induction

2) Chimiothérapie intensive de melphalan

À la suite des traitements avec agents actifs

3) Greffe autologue de cellules souches

La greffe de cellules souches a comme unique but de raccourcir la période d’aplasie suivant inévitablement le traitement de chimiothérapie à haute dose.

4) La radiothérapie

Occupe aussi une place d’appoint très importante dans le traitement du myélome lorsqu’il y a compression de la moelle épinière, risque imminent de fracture vertébrale ou fémorale, ou simplement des douleurs osseuses incapacitantes, notamment au gril costal.

5) Les biphosphonates (alendronate, acide zolédronique, etc.), administrés par voie intraveineuse à chaque mois

Jouent depuis quelques années un rôle adjuvant très efficace pour réduire la fréquence des douleurs osseuses et des fractures, deux manifestations reconnues parmi les plus morbides de cette maladie.

Question 24

À quelle fréquence le myélome multiple rechute-t-il après le traitement? Comment traite-t-on les rechutes

Answer 24

Les rémissions complètes (disparition de la paraprotéine) sont malheureusement de durée limitée avec ces traitements et une reprise de la progression tumorale survient inévitablement tôt ou tard.

On reprend le traitement par agents actifs avec des agents différents tels le pomalidomide, le carfilzomib et le daratumumab

Question 25

Résumer les investigations, l’évolution et le traitement du myélome multiple

Answer 25

Question 26

Qu’est-ce que la macroglobuminémie de Waldenström?

Answer 26

Cette néoplasie origine de cellules appelées lympho-plasmocytaires, se situant à un stade de différenciation qui précède immédiatement le plasmocyte

. Ces cellules ont la capacité de sécréter uniquement des immunoglobulines de classe M, d’où la désignation de macroglobulinémie, faisant référence au poids moléculaire élevé de la paraprotéine IgM toujours observée dans le sérum des individus atteints de cette maladie.

Question 27

Quelle est la prévalence de la macroglobulinémie de Waldenström?

Answer 27

Incidence beaucoup plus faible que celle du myélome.

La maladie ne s’observe guère avant 50-60 ans mais sa fréquence augmente par la suite de façon exponentielle avec l’âge.

Question 28

Quelle est la présentation clinique de la macroglobulinémie de Waldenström?

Answer 28

Souvent aucun symptôme particulier (découverte fortuite de laboratoire);

• Atteinte inexpliquée de l’état général : asthénie profonde, amaigrissement, anorexie, fièvre;
• Syndrome clinique d’hyperviscosité, incluant paresthésies, étourdissements, céphalée, épistaxis et ecchymoses, vision floue et changements caractéristiques à l’examen du fond d’œil;
• Polyadénopathie avec ou sans hépatosplénomégalie;
• Anémie avec lymphocytose ou pancytopénie;
• Vitesse de sédimentation érythrocytaire fortement accélérée;
• Parfois, polyneuropathie sensitive ou phénomène de Raynaud.

*** Contrastant avec le myélome, il n’y a jamais d’atteinte osseuse dans la maladie de Waldenström.

Question 29

Définir ce qu’est une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)

Answer 29

On regroupe sous ce terme les gammapathies pour lesquelles l’investigation n’arrive pas à mettre en évidence de prolifération tumorale expliquant l’existence d’une paraprotéine monoclonale, ou encore pour lesquelles les critères diagnostiques d’un myélome ou d’une macroglobulinémie de Waldenström ne peuvent pas être rencontrés.

Question 30

Quelle est la prévalence des MGUS?

Answer 30

Cette situation n’est pas exceptionnelle. Elle survient principalement chez les personnes d’un âge avancé, le plus souvent après 70 ans.

À cet âge et au-delà, la fréquence observée de MGUS dans la population générale serait de l’ordre de 2 à 8 %.

Question 31

Quelles sont les caractéristiques cliniques des MGUS lors de l’investigation?

Answer 31

Leur découverte est la plupart du temps fortuite et effectuée à l’occasion d’épreuves de laboratoire de dépistage.

a) l’observation, à l’immunofixation, d’une immunoglobuline monoclonale de concentration faible ou modérée (inférieure à 30 g/L pour une IgG et à 10 g/L pour une IgA ou une IgM);
b) Le myélogramme montre une plasmocytose inférieure à 10 % ou une lymphocytose inférieure à 30%;
c) La concentration de la paraprotéine demeure stable au cours des mois et des années qui suivent sa découverte;
d) Il n’existe pas d’effondrement associé des immunoglobulines normales;
e) Il n’y a pas de syndrome tumoral ni d’atteinte autrement inexpliquée de l’état général du malade;
f) Les radiographies du squelette sont normales.

Question 32

Quelle est l’évolution des MGUS?

Answer 32

Ces immunoglobulines monoclonales à caractère apparemment isolé et bénin peuvent précéder de plusieurs mois ou de plusieurs années le diagnostic d’un myélome ou d’une macroglobulinémie de Waldenström. Le taux rapporté d’accession aux critères diagnostiques de l’une ou l’autre maladie est de 1% par année.

Dans 70 à 75 % des cas, ces immunoglobulines monoclonales demeurent isolées, et elles peuvent même parfois disparaître avec le temps.

Question 33

Quel est le traitement des MGUS?

Answer 33

Aucun n’est requis.

Cependant, ces patients doivent subir des examens de contrôle périodiques pendant plusieurs années.