Le cycle cellulaire 1 Flashcards
Que permet la division cellulaire ?
Elle permet le développement et le renouvellement
Combien de cellules sont renouvelées tous les jours et pourquoi ?
Tous les jours, un milliard de cellules est renouvelé pour remplacer les cellules qui sont perdues de façon continue
Quelle est la caractéristique du renouvellement selon le tissu ?
Renouvellement permanent à partir de cellules souches de cellules sanguines et épithéliales, et pas de renouvellement dans le système nerveux central
Quels sont les deux modes de division cellulaire ?
Méiose et mitose
Qu’est-ce que la méiose ?
C’est la division des cellules germinales avec réduction du nombre de chromosomes de moitié pour produire des gamètes
Qu’est-ce que la mitose ?
C’est la division des cellules somatiques en deux cellules filles identiques entre elles et à la cellule dont elles dérivent
Que nécessite le déclenchement de la mitose ?
Il nécessite une préparation de la cellule dont une des étapes essentielles est : la réplication préalable de son ADN
Comment sont la réplication avec la mitose ?
Elles sont synchronisées par une succession d’évènements moléculaires se déroulant dans la cellule, constituant le cycle cellulaire
Quelles sont les différentes phases du cycle cellulaire ?
G1 -> S -> G2 -> M -> G1
Qu’est-ce que la phase G1 ?
C’est la phase préparatoire à la phase S
Qu’est-ce que la phase S ?
C’est la réplication de l’ADN
Qu’est-ce que la phase G2 ?
C’est la phase préparatoire à la mitose
Qu’est-ce que G0 ?
C’est la phase où la cellule est quiescente (ne se divise pas)
Quelle est la durée de la phase G0 ?
Elle peut être transitoire jusqu’à ordre cellulaire, ou encore permanente pour les neurones par exemple
Qu’est-ce que l’interphase ?
C’est l’ensemble de phases : G1-S-G2
Quelle phase est observable par simple observation ?
La phase de mitose
Que résulte de la régulation de la division cellulaire ?
La division cellulaire peut être permanente, sur demande ou complètement arrêtée
Pourquoi y a-t-il des études permanentes du cycle cellulaire ?
Parce que le cycle cellulaire est fragile et parce qu’on découvre toujours plein de nouvelles choses sur celui-ci
De quoi sont responsables les anomalies de fonctionnement du cycle cellulaire ?
De cancers
Combien de personnes de 15 ans et plus en vie, ayant eu un cancer au cours de leur vie ?
De l’ordre de 3 millions
Qu’est devenu les cellules cancéreuses en biologie ?
Elles sont devenues un modèle d’étude
Quelle est la durée du cycle cellulaire des cellules sanguines de la moelle osseuse, épithéliales de la peau et cellules hépatiques (du foie) et cancéreuses ?
- cellules sanguines de la moelle osseuse : <24h
- cellules épithéliales de la peau : 5-6 jours
- cellules hépatiques : quelques mois
- cellules cancéreuses : <24h
Quelle est la particularité de la durée de phase S ?
Elle est constante dans une espèce quelque soit le type cellulaire
Quels sont les régulateurs du cycle cellulaire ?
- protéines synchronisatrices
- protéines des points de contrôle
Qu’est-ce que les protéines synchronisatrices ?
C’est des cyclines et kinases dépendantes des cyclines (CDK)
Que permettent les protéines synchronisatrices ?
Elles permettent l’enclenchement coordonné des phases du cycle
Qu’est-ce que les kinases ?
Ce sont des enzymes qui phosphorylent des protéines substrats au niveau d’acides aminés spécifiques (Tyr, Ser, Thr) : moyen essentiel de régler l’activité des protéines dans la cellule
Que permet l’ATP ?
C’est un donneur de groupement phosphate pour modifier par voie enzymatique
Que permet alors les kinases en phosphorylant ?
Elles peuvent activer ou inhiber des protéines ainsi modifiées par changement conformationnel
A l’inverse que permettent les phosphatases ?
Elles permettent le retour à l’état initial en déphosphorylant
Comment interagissent les protéines synchronisatrices ?
En formant des complexes Cycline-CDK
Quels sont les différents types de cycline ?
Cyclines D, E, A, B
Quels sont les différents types de CDK ?
CDK 1, 2, 4, 6…
Dans quel état se trouve le complexe simple de l’association des deux protéines ?
Il est inactif
Comment activé le complexe ?
Grâce à la CAK (CDK activating kinase) qui va phosphoryler le complexe
Que va permettre de faire le complexe une fois activé ?
Il a une activité kinase et va ainsi pouvoir phosphoryler des protéines cibles
Que permet la phosphorylation de la CDK ?
Elle permet l’accessibilité du site catalytique de la kinase par un changement de conformation stabilisé par l’interaction avec la cycline, phosphorylation au niveau de la thréonine 160
Quels sont les complexes cyclines-CDK qui synchronisent le cycle ?
- Cycline D et CDK 4/6 maintenant G1
- Cycline E et CDK 2 déclenchant la transition vers la réplication
- Cycline A et CDK 2 maintenant S
- Cycline B et CDK 1 déclenchant et maintenant M
Que permettent les points de contrôle ?
Ils permettent de bloquer la progression du cycle si des anomalies sont constatées à des étapes bien précises afin de prévenir une transmission anormale du patrimoine génétique aux cellules-filles
Quels sont les différents points de contrôle du cycle cellulaire ?
- En fin de G1
- En fin de G2
- En fin de M
Quelle anomalie induit l’arrêt du cycle cellulaire au checkpoint en fin de G1 ?
Si l’ADN présente des cassures
Quelle anomalies induisent l’arrêt du cycle cellulaire au checkpoint en fin de G2 ?
Si la réplication est incomplète, si l’ADN présente des cassures après réplication, si la préparation du fuseau est défectueuse
Quelle anomalie induit l’arrêt du cycle cellulaire au checkpoint en fin de M ?
Si le fuseau mitotique est altéré
Par quoi est assuré la synchronisation et la régulation du cycle de G0 à M ?
- les différentes phases
- les points de contrôle
Quelle est la proportion de cellules quiescentes ?
C’est le cas dans la plupart des cellules dans un organisme adulte
Quelles cellules gardent la capacité d’une division ?
Seules certaines cellules spécialisées comme par exemple les cellules souches hématopoïétiques ou les cellules souches des épithéliums qui gardent la capacité d’une division à la demande pour assurer le renouvellement cellulaire
Que contient alors le cytoplasme des cellules en G0 ?
Il ne contient ni de cycline ni de CDK
Quel est l’état de la réplication des cellules en G0 ?
La réplication est impossible car les gènes nécessaires ne sont pas exprimés
Comment est sollicitée l’entrée en division des cellules ?
Elle va être sollicitée par un ordre de division cellulaire qui va enchainer le passage en G1
Où se propage l’ordre de division et pour quelle raison ?
Il se propage de la membrane plasmique au noyau pour déclencher des transcriptions spécifiques
Quelle est la nature de l’ordre reçu ?
Ce sont des facteurs de croissance et donc des protéines de faible poids moléculaire (< 30 000 Da) stimulant la division cellulaire
Quelles sont les caractéristiques des facteurs de croissance ?
Les facteurs de croissance (ou mitogènes) sont nombreux avec une spécificité tissulaire, et sécrétés par des cellules de l’environnement (local)
Que permet le facteur de croissance EGF ?
Il stimule la division des cellules basales des épithéliums et intervient au cours du développement de l’embryon et du renouvellement tissulaire
Par quoi sont reconnues les facteurs mitogènes ?
Ils sont reconnus par des récepteurs membranaires spécifiques qui sont le plus souvent des récepteurs enzymes de type tyrosine kinase (RTK)
Qu’induit l’activation des récepteurs ?
Elle déclenche la transcription des gènes réglant G1
Quelle est la structure du récepteur à l’EGF ?
Il y a un domaine extracellulaire, un domaine intramembranaire et un domaine intracellulaire avec activité enzymatique tyrosine kinase
Comment est activé le récepteur à l’EGF ?
Par changement conformationnel par fixation de l’EGF, démasquant le site actif, il y a ensuite dimérisation des sites actifs et phosphorylation croisée des domaines intracellulaires au niveau de tyrosines spécifiques
Quelle est la première étape de la transmission de l’ordre cellulaire ?
Tout d’abord, le GRB-2 va se fixer sur Tyr-P par son domaine SH2, Sos va se fixer à GRB-2 et permet le passage de Ras-GDP en Ras-GTP s’attachant avec le complexe et enfin Raf-1 va lier le complexe à une protéine kinase membranaire
Qu’est-ce que Ras ?
C’est une protéine G monomérique farnésylée
Qu’est-ce que Raf-1 ?
C’est une sérine/thréonine kinase activée par phosphorylation
Quelle est la seconde étape de la transmission de l’ordre cellulaire ?
Raf-1 va phosphoryler MEK qui va phosphoryler ERK qui va pouvoir entrer dans le noyau pour phosphoryler des facteurs de transcription induisant la transcription des gènes réglant G1 et la traduction des protéines régulatrices de G1 qui vont rentrer dans le noyau
Quelles sont les protéines régulatrices de G1 ?
C’est Cycline D et CDK 4/6
Comment l’ordre de division est-il stoppé ?
Tout d’abord, la protéine GAP va hydrolyser le GTP en GDP permettant le retour au repos de Ras dès la transmission du signal, l’endocytose rapide du récepteur et la déphosphorylation rapide des kinases participent aussi à cette régulation
Que permet ce mécanisme de régulation de l’ordre cellulaire ?
Ainsi le signal de division est limité dans le temps une fois transmis au noyau
De quoi s’accompagnent 25% des cancers chez l’homme ?
D’une mutation du gène de Ras
Expliquez ce qui peut induire la mutation du gène de Ras ?
La protéine peut être maintenue sous forme activée (Ras-GTP) délivrant ainsi de façon permanente l’ordre de division cellulaire sans qu’un facteur de croissance ne soit nécessaire
Que va faire le complexe Cycline D-CDK 4/6 dans le noyau ?
Il va agir sur Rb (protéine du rétinoblastome, bloquant avec HDAC le promoteur) puisque c’est son substrat, en le phosphorylant et l’ARN pol et les facteurs de transcription prennent leur place
Qu’induit l’action du complexe Cycline D-CDK 4/6 dans le noyau ?
La transcription et la traduction des gènes contrôlant la phase S, et l’ubiquitination et adressage au protéasome de la cycline D et du CDK
Comment se fait la transition de G1 à S (initiation) ?
Le passage des Cyclines E en A, toujours associées à CDK2 vont enclencher la synthèse de plein de protéines nécessaires à la réplication de l’ADN et de la cycline B (= cycline mitotique)
Qu’est-ce que le point de non-retour ?
L’entrée irréversible en phase S quand le seuil critique de concentration en E-CDK 2 est atteint
Comment se fait le passage du point de restriction ?
Décrivez l’initiation de la phase S
- Formation de complexes de pré-réplication (pré-réplisomes) de réplication et phosphorylation de certaines protéines du complexe
- Ouverture des bulles de réplication : la réplication commence
Décrivez la régulation de la phase S
Dissociation des complexes de pré-réplication par A-CDK2 par phosphorylation d’un autre composant du complexe avec progression de la réplication et blocage de nouvelle réplication de cet ADN dans le même cycle
Par quelle technique et comment sont identifiées les phases des différentes cellules d’un échantillon ?
Par une cytométrie en flux, en quantifiant l’ADN nucléaire compris dans chaque cellule
Décrivez la cette méthode de cytométrie en flux
On ajoute un marqueur fluorescent de l’ADN (Iodure de propidium) après perméabilisation de la membrane, la fluorescence mesurée est censée être proportionnelle à la quantité d’ADN contenue dans la cellule
Quels sont les différents pics observables ?
G2 et M indifférenciables ni G0 et G1
Quel pic forme les cellules en apoptose ?
Un pic sub G1
Quelles protéines gèrent le point de restriction (certaines, peut-être les principales) ?
ATM, p53 et p21
Que permet ATM ?
Une lésion de l’ADN (cassure simple brin suffit) causant la décondensation locale des fibres de chromatine va induire une autophosphorylation de dimères dormants d’ATM qui va aller phosphoryler p53 et MDM2
Qu’est-ce qu’ATM ?
C’est une ser/thr kinase
Que se passe-t-il à p53 en temps de vie cellulaire viable ?
- p53 maintenue hors du noyau (NLS masqué)
- MDM2 va greffer des ubiquitines sur p53
- p53 va être dégradé
- faible concentration de p53 dans le cytoplasme
Que se passe-t-il lors d’un stress génotoxique à p53 ? (donc par phosphorylation de p53 et MDM2 par ATM)
- arrêt de dégradation de p53
- changement de conformation
- entrée dans le noyau
- forte concentration de p53
- transcription de gènes cibles
Quel gène permet de transcrire p53 ?
Il permet de transcrire p21
Que permet p21 ?
Il permet d’inhiber tous les complexes Cyclines-CDK (pas de passage en S) et participe à la réparation de l’ADN
Que se passe-t-il si la lésion de l’ADN est irréparable ?
Il y a activation de la voie intrinsèque de l’apoptose
Quelle est la conséquence pathologique d’une p53 inactive ?
Des cancers (un cancer sur deux)
Comment p53 devient-elle inactive ?
Par perte du gène au cours d’un réarrangement génique ou mutation des deux allèles
Quelles sont les conséquences d’une p53 inactive par étapes et “circonstances” ?
- 1er point de contrôle ne peut fonctionner
- si ADN altéré, il se réplique ainsi il y a transmission d’un génome altéré induisant un risque accru d’une transformation cancéreuse
- Apoptose via p53 bloqué
