lægemiddel receptor interaktion Flashcards
- Hvad forstås med en ‘kompetitiv’ antagonist. Er der andre typer antagonister? Hvad er invers agonisme?
EKSAMENS RELEVANT
• Kompetitiv antagonist vil konkurrere med en agonist om binding til agonistens receptor.
• Højre-forskydning af koncentrations-responskurve, med samme maksimal-respons.
Den klassiske model tager ikke hensyn til at receptorer er dynamiske
a. Agonister: ligander der stimulerer en receptor og medfører en effekt på en celle eller organisme.
b. Antagonist: Et lægemiddel som ved binding til receptor hindrer effekten af en agonist
c. Kompetitiv: konkurrerende med agonisten for at binde sig til en receptor
d. Non-kompetitiv: den bundne antagonist kan ikke fortrænges af agonisten.
i. Nogle gange fordi de binder til et andet sted end
agonisten.
e. Reversibel og Irreversibel (dvs. fjerner en refraktion af en de tilgængelige receptorer på celleoverfladen)
i. Dem der binder samme sted vil ofte være irreversible
Den dynamiske model: andre typer af lægemiddel-receptor-interaktion beskrives kvantitativt:
f. Invers agonist er en antagonist-virkende-ligand på receptoren ved at øge sandsynligheden for at denne er inaktiv (mindske basale aktivitet), og som ikke har en effekt i sig selv. Dette er modsat en agonist, som øger aktiviteten af receptoren. Fx propranolol
g. ε = -1
- Hvad er forskellen imellem dissociations-konstanten (KD) og EC50?
a. KD angiver den koncentration af ligand, hvor halvdelen af receptorerne er okkuperet med lægemidlet (binder-til-receptoren) (okkupans 50%)
i. Benyttes til kvantitativ måling af affinitet og dermed
specificiteten: Jo højere KD des lavere affinitet har
lægemidlet.
b. ED50 er den koncentration den fremkalder 50% effekt = halvt maksimalt respons.
i. Benyttes til at undersøge den terapeutiske effekt
kvantale dosis-respons-kurver.
ii. Potens er omvendt proportionel til [EC50]
- Er der et lineært forhold imellem receptor-okkupans og responset?
a. Rent teoretisk er der et lineært forhold, men det forholder sig som en sigmoid-kurve i virkeligheden.
i. Sigmoid: Receptorer kobler til en signalkaskade, men
der skal være flere receptorer der aktiveres før cellen
reagere.
b. I bogen står at der er et lineært forhold-Dette gælder kun ift. stykket mellem ca. 20 og 80% respons, hvor vi har et lineært forhold.
- Forklar egenvirkning, ε (”intrinsic activity”)
Dvs. en ligands maksimale funktionelle respons eller virkning på en receptor
• Fulde agonister ε = 1
o Receptorreserve: vi behøver ikke okkupere alle vores
receptorer, for at få det fulde respons. Fx ved hjælp
af intracellulære receptorer.
• Partiel agonist ε = større end 0 men mindre end 1
• Antagonister ε = 0
a. Hvad er en partiel agonist? En ligand som er en partiel agonist, dvs. har en intrinsic efficacy (maksimal virkning), der er mindre end den fulde agonist.
i. Dvs. de kan binde til receptoren, men ikke med
maksimal effekt/respons
b. Hvordan kan en partiel agonist også være en antagonist? En partiel agonist vil virke som antagonist overfor en anden agonist med større intrinsic efficacy end den partielle agonist.
i. Fx pindolol, som binder til β-receptoren i hjertet →
mindske effekten af endogene stimulation
c. Kan en fuld agonist have en mindre potens end en partiel agonist?
i. Ja. En fuld agonist kan godt medføre et maksimum
respons, selvom dens EC50 ligger til højre for EC50
for den partielle agonist.
ii. Potens er omvendt proportionelt relateret til den
koncentration som medfører et givet respons (dvs. en
ligand som medfører et respons ved en lav
koncentration har en høj potens) - potens=1/(EC_50 )
Dvs.siger noget om hvor godt det (binder,men ikke noget om hvor godt signalet sendes videre)
- Hvordan kan dissociations-konstanten bestemmes ved bindingsforsøg?
Ud fra kompetitivt bindingsassay måles bindingen til receptorer: - Antagelser
i. Høj affinitet mellem receptor og ligand
ii. Kapaciteten for binding kan mættes (saturabel)
iii. Bindingen er reversibel (ligevægt)
iv. Binding til én receptortype
- Hvad forstår man ved, at et lægemiddel/stof er chiralt?
+
c. Beskriv virkningen af propranolol på β2-adrenoceptorer på baggrund af Figuren og redegør herunder for, hvordan forskellen i cyklisk AMP akkumulering og på SPAP forklares.
Stereoisomerisme - Spejlbillede C-atom i et stof. Lægemidlet har et assymmetrisk kulstofatom og kan derfor forekomme i 2 stereoisomere former.
Fx propranolol i R- og S-form, Warferin, L-DOPA
Basalniveau på 37.000 dpm.
Efter stimulering sænker vi den basale aktivitet [cAMP] = invers antagonist, på grund af ændringen i den basale aktivitet!
Både propranolol og isoprenalin øger SPAP
• på cAMP er propranolol en invers antagonist
• på SPAP er propranolol en partiel agonist.
Dvs. biased agonism (kobling til receptoren forskelligt) af propranolol:
- Gs-koblet hvor PKA-vejen hæmmes mens ERK1/2 fremmes.
- Hvad er en allosterisk modulator? Hvordan adskiller en allosterisk enhancer sig fra en agonist?
a. Allosterisk modulator: giver mulige ændringer i koncentrations-respons-kurven for en agonist fig. 2.14. Dvs. det er en ligand, som øger/hæmmer virkningen af en anden ligand ved at binde til et andet (allosterisk/allotopisk) sted på receptoren.
i. Påvirker receptoren (fremme/hæmme), men den gør
ikke noget i sig selv! Der sker kun noget ved bindingen
af en agonisten til receptoren.
b. Allosterisk enhancer ingen effekt selv har, men øger affiniteten og/eller maksimumseffekten (efficacy) af den orthosteriske ligand, mens den allosteriske agonist er en ligand som kan forårsage receptor-aktivering ved binding til et sted forskelligt fra det orthosteriske (primære) bindingssted i sig selv.
i. Fx ved ved at øge effekten af de kroppens egne
endogene signaler.
Beskriv kort forskellen mellem 0. ordens og 1. ordens kinetik ved elimination af lægemidler.
- ordens kinetik: (buet linje)
- Elimination af procentdel af mængde/tidshed – jo større koncentration jo større eliminationshastighed
- A = A0 e^(-ket) → C=C0 * e^(-ke*t)
- T1/2 uændret
O. ordens kinetik (lige linje)
- Elimination af konstant mængde/tidsenhed – uafhængig af koncentration
- T1/2 forlænges ved høj koncentration
- Hvad forstås ved de farmakokinetiske begreber: clearence (Cl), det tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd) og eliminationshastighedskonstanten (Ke)?
A) Clearence – afhænger af lægemidlet.
- Hver lægemiddel har sin egen clearence. Jo større Clearence, jo bedre er organismen til at eliminere lægemidlet.
- Clearance = Eliminationshastighed/(C_plasma )=L/t
B) Fordelingsvolumen – afhænger af lægemidlet.
- Vd: teoretisk volumen, men det siger noget om hvordan lægemidlet fordeles i kroppen → bruges til at beregne plasmakoncentrationen.
- Jo større Vd, jo mere tilbøjelig er lægemidlet til at fordel sig til vævet. Jo mindre Vd, jo mere tilbøjeligt at lægemidlet til at blive i kredsløbet.
- Fordelingsvolumen er den plasmavolumen der skal til, for at alt stoffet er frit tilgængeligt (= ikke bundet)
C) Eliminationshastighedskonstanten
- K_e=Cl/V_d (står ikke på formelsamlingen)
- Eliminationshastigheden=K_e*A
a.Beskriv hvad der menes med middel steady state plasmakoncentration. Hvornår indtræder der steady state?
- Css: Dosis der absorberes = dosis der elimineres
dvs. C_ss hvor input=output
antages at ske efter 5. halveringstider - Css,AV middel clearance mellem den maksimale steady state og den minimale steady state = gennemsnitskoncentrationen når der er indtrådt steady state.
t_(1/2)=(ln(2)V_d)/cl => (ln(2)30 L)/(2,28 L/t)=9,1 t
C_ss=t(1/2)*5=45 t
- Hvad er forskellen mellem 1 og 2 kompartments?
Det er vigtigt, at I læser på 2-kompartment systemet, især hvad forskellen er mellem 1-kompartment - og 2-kompartment systemet. I forelæsningen gennemgik Yvonne, hvornår man kan bruge 1-kompartment systemet, og hvornår man bør bruge 2-kompartment systemet. I kan med fordel orientere jer i de slides, Yvonne har lagt ud. Desuden vil det være en god idé at kunne skitsere en koncentrations-tids-kurve for hhv. 1-kompartmnet og 2-kompartment ved 1. ordens kinetik.
- Kompartment: Betragtes som ét stort rum.
- Krav for brug af model:
• Distributions fasen er lille i forhold til eliminations half life
• Elimination er minimal i distributions fasen - Kompartment:
- Centralt kompartment → perifer kompartment
