La génétique, l'épigénétique et les maladies héréditaires

Question 1

Qu’est ce que le rapport génotypique?

Answer 1

Proportion individus homozygotes, hétérozygotes et homozygotes parmi les descendants
- 1:2:1

Question 2

Qu’est-ce que le rapport phénotypique?

Answer 2

Proportion individus présentent phénotype

Question 3

Qu’est-ce que la loi d’assortiment indépendant des allèles?

Answer 3

Pour allèles sur 2 chromosomes non homologue, probabilité transmettre toujours 50%
- Applique façon indépendante

Nombre combinaison : Gamète^2

Question 4

Quels sont les niveaux de variation génétique?

Answer 4

1. Cytogénique (+chromo)
2. Moléculaire
3. Nucléotidique (+bases)

Question 5

Quelles sont les types de variation génétique au niveau cytogénique?

Answer 5

• Nombre copie chromo (aneuploïdie)
• Réarrangement chromosomique (translocation)

Question 6

Quelles sont les types de variation génétique au niveau moléculaire?

Answer 6

• Élément transposable (transposon)
• Répétition séquence
• Délétion séquence nucléotides

Question 7

Quelles sont les types de variation génétique nucléotidique?

Answer 7

• Délétion/insertion nucléotides uniques
• SNP (polymorphisme de nucléotides uniques)

Question 8

Qu’est-ce que l’aneuploïdie?

Answer 8

Présence nombre anormal chromo
- Non-disjonction lors méiose
- Habituellement létale

Cas particulier :
- Triploïdie/trisomie (8/9/13/18/22 parfois viable, 21/X viable en général)
- Monosomie (X parfois viable, partielle certaines viables)
- Absence (X toujours létale)

Question 9

Quels sont les types de réarrangement chromosomique?

Answer 9

• Translocations réciproque
• Macrodélétion
• Duplication
• Insertion
• Inversion segment

Question 10

Qu’est-ce que la translocation réciproque?

Answer 10

Échange matériel génétique entre 2 chromo non homologue
- Lors division cellulaire
- Ex: aneuploïdie partielle héréditaire

Pas problématique 1er porteur
- Problème pour descendants
- Gravité variable

Question 11

Qu’est-ce que la macrodélétion?

Answer 11

Perte partie complète chromo
- Cause monosomie partielle

Question 12

Qu’est-ce que la duplication?

Answer 12

Copie supplémentaire 1ou+ gènes

Question 13

Qu’est-ce que l’insertion?

Answer 13

Insertion segment vient autre locus/chromo
- Gravité dépend quoi/où

Question 14

Qu’est-ce que l’inversion d’un segment?

Answer 14

Partie d’un chromo inversé

Peut être sans conséquences sur gènes mais :
- Altère appariement chromo
- Réduit fertilité

Grace si coupe gène

Question 15

Qu’est-ce que le éléments transposable (transposons)?

Answer 15

Séquence ADN capable déplacer manière autonome dans génome
- Vestige bactéries/virus

Insertion peut causer mutation
- Rare associée pathologie
- Effet dure à suive

Question 16

Qu’est-ce que les répétitions de séquences?

Answer 16

Nombre très variable répétition à loci précis
- Généralement extragénique
- Transmission mendélienne(50%)
- Toujours même séquence

2 types :
1. Minisatellites (~1000) : 10-100pb, répété 5-50x
2. Microsatelittes (millions) : 1-10pb, répété 10-100x

Très utilisé en médecine légale pour identifier individu

Autre nom : répétitions en tandem

Question 17

Qu’est-ce que les insertions et les délétions?

Answer 17

Variation longueur séquence ADN en comparaison référence

Utilise nom : Indel
- Désigne 2 modifications indifféremment

Peut causer impact majeur dans région codante si:
- Multiple de 3 (ajout aa)
- Autre multiple (change cadre lecture)

Font parti variation génétique nucléotidique

Question 18

Qu’est-ce que le polymorphisme de nucléotide unique?

Answer 18

Variation 1pb entre allèles
- Très fréquente (correspond 90% variations)
- Arrive tous les 100-1000bp (1 au 30aa)

Quantifié à l’aide fréquence allélique :
- Fréquence allèle dans population sur nombre allèle
- De 0.01% à 50%

Autre nom : SNP

Question 19

Comment est-ce que les SNP se distribuent dans le génome?

Answer 19

Partout dans génome mais pas façon homogène
- Plus dans régions intergéniques/moins critiques
- Moins dans régions codent éléments importants

Majorité SNP pas directement impliquée pathologie

Phénotype associé minorité SNP:
- Dans exons : changement aa
- Dans introns : altération épissage
- Dans régions régulatrices : altération expression

Question 20

Quel est la différence entre une mutation et le polymorphisme?

Answer 20

Mutation : évènement rare mène modification accidentelle/induite séquence acide nucléique
- 5x10^-7 mutation/pb/génération

Polymorphisme : état coexistence 2ou+ allèles dans groupe/population
- Issu multiples mutations dans temps

Document état pas évènement

Question 21

Quelle est la définition informelle de mutation?

Answer 21

Réfère allèle délétère associé pathologie
- Connotation négative

Question 22

Quelle est la définition informelle de polymorphisme?

Answer 22

Réfère allèles extragéniques présents à fréquence appréciable (1%)
- Connotation neutre

Question 23

Qu’est-ce que la recombinaison homologue?

Answer 23

Échange fragment ADN entre chromo homologue durant méiose
- Contribue brassage génétique

Autre nom : enjambement

Question 24

Qu’est-ce qu’un haplotype?

Answer 24

Ensemble polymorphisme sur loci rapproché
- Généralement transmis ensemble

Découle nombreux évènement recombinaison
- Plus fréquente « point chauds » ADN
- Mais possible ailleur

Peut utiliser pour identifier gène associés maladie

Question 25

Qu’est-ce que le déséquilibre de liaison?

Answer 25

Non respect loi assortiment indépendant allèle
- Niveau populationnel
- Sur même chromo

Dû, augmentation probabilité recombinaison selon distance entre loci
- Plus proche, plus fréquence recombinaison diminue

2 types :
1. Polymorphisme en déséquilibre liaison (ratio < 50%)
2. Polymorphisme non lié (ration = 50%)

Question 26

Quelle est l’association des SNP avec le phénotype?

Answer 26

Utilise certain SNP comme marqueur génétique
- Associé phéno/patho sans directement impliqué
- Nom: Déséquilibre liaison avec SNP causal

Donc 2 types SNP:
- Causal (responsable patho/phéno)
- Associé (partie haplotype)

Question 27

Qu’est-ce que sont les études d’association pangénomique?

Answer 27

Études permet analyser ensemble variations génome population pour étudier association avec phéno
- Permet pas identifier SNP causal
- Permet découvrir SNP en déséquilibre liaison

Implique analyse/interprétation complexe
- Nécessite TRÈS grande cohortes
- BEAUCOUP de données

Autre nom : GWAS

Question 28

Qu’est-ce qu’une maladie monogénique?

Answer 28

Maladie causée par un seul gènes
- Gène rôle déterminant (grand impact)
- Impact environnement faible

Ex:fibrose kystique, phénylcétonurie, déficit en lactase

Question 29

Qu’est-ce qu’une maladie polygénique?

Answer 29

Maladie causée par action combinée plusieurs gènes
- Impact individuel gène faible
- Facteur environnementaux rôle important
- Interaction (gène-environnement)

Ex:DT2, obésité, maladie Crohn

Autre nom : maladie à traits complexes

Question 30

Qu’est-ce que la norme de réaction?

Answer 30

Relation entre phénotypes produits par génotype donné dons conditions :
- Génétiques
- Environnementales
Des organismes

Types :
- Simple (lien direct, 1géno = 1phéno)
-Complexe (1géno = 2ou+ phéno)

Peut avoir :
- Phénotype qualitatif (décrit tous phéno possible)
- Phénotype quantitatif (quantifie phéno possible/ fréquence)

Question 31

Quels sont les impacts moléculaires de polymorphismes?

Answer 31

Mutation silencieuse : changement base qui ne modifie pas séquences aa

Mutation non-silencieuse :changement base qui modifie séquences aa

Question 32

Quels sont les types de mutations silencieuses?

Answer 32

En région codante : pas effet dû redondance code génétique

En région non codante : selon localisation peut avoir/pas impact gènes
- Altère fonction régions régulatrices
- Altère stabilité ARN
- …

Question 33

Quels sont les types de mutations non silencieuses?

Answer 33

Faux sens : modification aa codé
- Peut avoir effet fonction/stabilité protéine

Non-sens : remplace codon par codon-stop
- Génère protéine tronquée

Sens : remplace codon-stop par codon
- Génère protéine plus longue

Question 34

Quels sont les impacts fonctionnels de polymorphismes?

Answer 34

Perte de fonction : absence complète/diminution activité/fonction protéine
- Favorabilité variable

Gain de fonction : augmentation activité/fonction protéine ou fonction nouvelle/différente/altérée
- Favorabilité variable

Dominant négatif : perte fonction antagonise fonctions protéine vient allèle normal

Haploinsuffisance : incapacité allèle normal à produire assez protéine fonctionnelle pour compenser perte fonction
- Relatif

Question 35

Comment est-ce que le phénotype est déterminé dans une relation de dominance?

Answer 35

1 allèle détermine phénotype sans contribution deuxième (si hétérozygote)
- Produit assez protéine fonctionnel (haplosuffisant)
- Allèles dominants/récessifs un par rapport autre

Allèle pathologique peut être : dominante/récessive
- Affecte expression phénotype “maladie”

Paire : A/A ou A/a ou a/a

Question 36

Comment est-ce que le phénotype est déterminé dans une relation de codominance?

Answer 36

Contribution 2 allèles détermine phénotype intermédiaire (si hétérozygote)

Expression allèles :
- Équivalente
- Observable

Donc :
- Présence 2 phénotypes (intermédiaire combiné)
- Possible interaction entre 2

Paire : A/A ou B/B ou A/B (A et B exprimé)

Question 37

Comment est-ce que le phénotype est déterminé dans une relation de dominance incomplète?

Answer 37

1 allèle détermine phénotype mais contribution partielle par allèle récessif (si hétérozygote)
- A 1 phénotype incomplet (intermédiaire diminué)
- Dosage allèle fonctionnel influence phénotype

Allèle haploinsuffisant si besoin 2 allèles normaux

Paire : A1/A1 ou A2/A2 ou A1/A2 (A2 affecte A1)

Question 38

Quels sont les cas particuliers de transmission d’un gène?

Answer 38

1. Transmission autosomique
2. Transmission liés à l’X récessive
3. Transmission liés à l’X dominante
4. ADN mitochondrial

Question 39

Qu’est-ce que la transmission autosomique?

Answer 39

Implique allèle sur chromosome non sexuel
- “Normal”

Rapport géno/phéno : identique pour deux sexes

Question 40

Qu’est-ce que la transmission liés à l’X récessive?

Answer 40

Implique allèle récessif sur chromosome X
- Pas équivalent sur Y
- Hommes plus affectés

Rapport géno/phéno diffère selon :
- Parent porteur allèle
- Sexe descendant

Question 41

Qu’est-ce que la transmission liés à l’X dominante?

Answer 41

Implique allèle dominant sur chromosome X
- Affecte 2 sexes
- Femmes plus souvent affectées

Rapport géno/phéno diffère selon :
- Parent porteur allèle
- Sexe descendant

Question 42

Quel est le rôle de l’ADN mitochondrial dans la transmission des gènes?

Answer 42

Implique gène dans ADN mitochondrial
- Ovule fournit contenu cytoplasmique

Transmission exclusive allèles mère
- Pas affecté par sexe descendants

Question 43

Quel est le problème de la nomenclature traditionnelle des relations entre les allèles?

Answer 43

Prend pas en compte :
- Interactions alléliques
- Action pléiotropique des allèles

Question 44

Qu’est-ce que l’épistasie?

Answer 44

Phénomène où allèle un gène altère phénotype allèle autre gène
- Interaction entre gènes

Raison : expression certains phéno dépend réactions contrôlées par autres loci
- Tous gènes peuvent avoir allèle fonctionnelle/non

Type :
- Suppression
- Complémentation
- Modification

Question 45

Qu’est-ce que la suppression?

Answer 45

Capacité allèle/gène à supprimer effet phénotypique autre allèle/gène
- Permet restaurer phéno original
- Lien fonctionnel entre 2 gènes

Donc
- A possède propre phéno
- B modifie phéno de A

Ex : phénotype de Bombay
- Dysfonction gène FT affecte expression GT

Question 46

Qu’est-ce que la complémentation?

Answer 46

Capacité allèles 2 gènes distinct à produire phéno différent, pas obtenable indépendamment
- Permet créer nouveau phéno
- Lien fonctionnel entre 2gènes

Donc :
- Allèle dominant gène A a phéno A
- Allèle dominant gène B a phéno B
- Allèle dominant gène A et B mène nouveau phéno
- Allèle récessif gènes A/B mène phéno C

Question 47

Qu’est-ce que la modification?

Answer 47

Capacité un allèle à modifier expression phéno controlé par allèles gène majeur
- Va atténuer/modifier/exacerber phéno existant
- Lien fonctionnel entre 2gènes

Donc :
- Allèle gène modificateur affecte phéno allèle gène A

Ex : tache des dalmatiens et leur couleur

Question 48

Qu’est-ce que la pénétrance?

Answer 48

Capacité allèle à produit phéno
- Soit %individu avec géno présente phéno associé géno

Pour même géno, phéno est :
- Absent
- Présent

Varie beaucoup selon maladies/importance gènes
- Peut augmenter avec âge

Question 49

Qu’est-ce que l’expressivité?

Answer 49

Variabilité phéno produit pas allèle
- Soit taux/degré expression géno au niveau phéno
- Même gène mais expression différente

Pour même géno, phéno est :
- Plus présent
- Moins présent

Ex : variation tissus affectés entre individus

Question 50

Est-ce que la pénétrance est toujours complète et l’expressivité toujours uniforme?

Answer 50

Non, juste petit groupe allèles ont pénétrance complète/expressivité uniforme

Dû :
- Environnement
- Épistasie

Question 51

Qu’est-ce que la pléiotropie?

Answer 51

Capacité allèle à induire plusieurs effets phénotypiques apparemment indépendants
- Implique relation plurivalente entre géno et phéno

Donc :
- Voies métaboliques apparentés/non (ex: Rx)
- Plusieurs fonctions dans différents tissus
Ex : syndrome insensibilité aux androgènes

Lien physiologique pas toujours évident

Question 52

Pourquoi est-ce qu’un phénotype acquis est parfois transmis de façon héréditaire?

Answer 52

À cause environnement
- Peut pas modifier géno/séquence de base
- Mais peut modifier expression gènes dans génome

Et, modification peut être transmise héréditairement
- Grâce à épigénétique

Ex : sexe tortue déterminé par T°, reine abeille déterminé par diète, inactivation un X chez filles, différenciation cellule, …

Question 53

Quelles sont les types de structures que l’épigénétique peut affecté?

Answer 53

1. Gène
2. Section chromosome
3. Chromosome complet

Question 54

Qu’est-ce que l’épigénétique?

Answer 54

Modification physique sur chromatine modifiant activité transcriptionnelle gènes
- Transmis lors mitose/méiose
- Implique souvent plusieurs gènes

Donc : modifie phéno sans modifié géno

Deux principaux mécanismes :
1. Modification post-trad histone (méthyl/acétyl)
2. Méthylation sites CpG de ADN

Question 55

Quelles sont les modifications post-tranductionnelles?

Answer 55

Méthylation : ajout méthyle sur résidu LYS
- Cause enroulement ADN autour histone
- Ferme chromatine/empêche transcription

Acétylation : ajout acétyl sur résidu LYS
- Cause enroulement ADN autour histone
- Ouvre chromatine/promouvoit transcription

Fondé sur sensibilité conformation 3D histones aux modifications chaîne N-terminale

Question 56

Quelle est la différence entre l’hétérochromatine et l’euchromatine?

Answer 56

Hétérochromatine : pas transcription
- Méthylé ou pas acétylé

Euchromatine : activité transcriptionnelle
- Acétylé ou pas méthylé

Question 57

Qu’est-ce que la méthylation des sites CpG?

Answer 57

Ajout méthyle sur cytosine d’un ilôt CG

Donc ,
- Faible méthylation : ↑ activité transcriptionnelle
- Hypermétilation : ↓ activité transcriptionnelle

Mécanisme : hypermétilation limite accès facteurs transcription aux promoteurs

Peut rapidement retiré méthyle au besoin

Question 58

Qu’est-ce que les ilôts CG?

Answer 58

Région proche promoteurs de plusieurs gènes avec fréquence sites CpG plus élevée
- Composé 300-3000pb
- Pour >40% gène
- Fréquence 4-6% au lieu 1%

Question 59

Quelle est la relation entre les modification des histones et la méthylation des sites CpG?

Answer 59

Activité transcriptionnelle « OFF » si :
- Histones déacétylées
- Histones hyperméthylées
- Ilôts CG hyperméthylées

Activité transcriptionnelle « ON » si :
- Histones acétylées
- Histones peu méthylées
- Ilôts CG peu méthylées

Question 60

Quels sont les deux phénomènes pouvant affecter la transmission des modifications épigénétiques?

Answer 60

1. Effacement incomplète de l’épigénome parental
   - Déméthylation/reprogrammation pas total
2. État mère (statut nutritionnel, activité physique, stress, toxine, médicaments, …)
   - Effet direct/indirect sur environnement intra-utérin
   - Indirect: modifie profil hormonal/métabolique mère
   - « Refait épigénome »

Si environnement non propice, acquérit problèmes

Question 61

Quels sont les deux moments où il y a le plus de changements sur l’épigénome et de modifications de l’emprunte lors du développement d’un enfant?

Answer 61

1. Période foetale
   - Marqueurs sont le plus dynamique
   - Peut modifier beaucoup emprunte
2. Enfance
   - Développement des cellules germinales
   - Environnement à effets long terme