La génétique, l'épigénétique et les maladies héréditaires Flashcards
Qu’est ce que le rapport génotypique?
Proportion individus homozygotes, hétérozygotes et homozygotes parmi les descendants
- 1:2:1
Qu’est-ce que le rapport phénotypique?
Proportion individus présentent phénotype
Qu’est-ce que la loi d’assortiment indépendant des allèles?
Pour allèles sur 2 chromosomes non homologue, probabilité transmettre toujours 50%
- Applique façon indépendante
Nombre combinaison : Gamète^2
Quels sont les niveaux de variation génétique?
- Cytogénique (+chromo)
- Moléculaire
- Nucléotidique (+bases)
Quelles sont les types de variation génétique au niveau cytogénique?
- Nombre copie chromo (aneuploïdie)
- Réarrangement chromosomique (translocation)
Quelles sont les types de variation génétique au niveau moléculaire?
- Élément transposable (transposon)
- Répétition séquence
- Délétion séquence nucléotides
Quelles sont les types de variation génétique nucléotidique?
- Délétion/insertion nucléotides uniques
- SNP (polymorphisme de nucléotides uniques)
Qu’est-ce que l’aneuploïdie?
Présence nombre anormal chromo
- Non-disjonction lors méiose
- Habituellement létale
Cas particulier :
- Triploïdie/trisomie (8/9/13/18/22 parfois viable, 21/X viable en général)
- Monosomie (X parfois viable, partielle certaines viables)
- Absence (X toujours létale)
Quels sont les types de réarrangement chromosomique?
- Translocations réciproque
- Macrodélétion
- Duplication
- Insertion
- Inversion segment
Qu’est-ce que la translocation réciproque?
Échange matériel génétique entre 2 chromo non homologue
- Lors division cellulaire
- Ex: aneuploïdie partielle héréditaire
Pas problématique 1er porteur
- Problème pour descendants
- Gravité variable
Qu’est-ce que la macrodélétion?
Perte partie complète chromo
- Cause monosomie partielle
Qu’est-ce que la duplication?
Copie supplémentaire 1ou+ gènes
Qu’est-ce que l’insertion?
Insertion segment vient autre locus/chromo
- Gravité dépend quoi/où
Qu’est-ce que l’inversion d’un segment?
Partie d’un chromo inversé
Peut être sans conséquences sur gènes mais :
- Altère appariement chromo
- Réduit fertilité
Grace si coupe gène
Qu’est-ce que le éléments transposable (transposons)?
Séquence ADN capable déplacer manière autonome dans génome
- Vestige bactéries/virus
Insertion peut causer mutation
- Rare associée pathologie
- Effet dure à suive
Qu’est-ce que les répétitions de séquences?
Nombre très variable répétition à loci précis
- Généralement extragénique
- Transmission mendélienne(50%)
- Toujours même séquence
2 types :
1. Minisatellites (~1000) : 10-100pb, répété 5-50x
2. Microsatelittes (millions) : 1-10pb, répété 10-100x
Très utilisé en médecine légale pour identifier individu
Autre nom : répétitions en tandem
Qu’est-ce que les insertions et les délétions?
Variation longueur séquence ADN en comparaison référence
Utilise nom : Indel
- Désigne 2 modifications indifféremment
Peut causer impact majeur dans région codante si:
- Multiple de 3 (ajout aa)
- Autre multiple (change cadre lecture)
Font parti variation génétique nucléotidique
Qu’est-ce que le polymorphisme de nucléotide unique?
Variation 1pb entre allèles
- Très fréquente (correspond 90% variations)
- Arrive tous les 100-1000bp (1 au 30aa)
Quantifié à l’aide fréquence allélique :
- Fréquence allèle dans population sur nombre allèle
- De 0.01% à 50%
Autre nom : SNP
Comment est-ce que les SNP se distribuent dans le génome?
Partout dans génome mais pas façon homogène
- Plus dans régions intergéniques/moins critiques
- Moins dans régions codent éléments importants
Majorité SNP pas directement impliquée pathologie
Phénotype associé minorité SNP:
- Dans exons : changement aa
- Dans introns : altération épissage
- Dans régions régulatrices : altération expression
Quel est la différence entre une mutation et le polymorphisme?
Mutation : évènement rare mène modification accidentelle/induite séquence acide nucléique
- 5x10^-7 mutation/pb/génération
Polymorphisme : état coexistence 2ou+ allèles dans groupe/population
- Issu multiples mutations dans temps
Document état pas évènement
Quelle est la définition informelle de mutation?
Réfère allèle délétère associé pathologie
- Connotation négative
Quelle est la définition informelle de polymorphisme?
Réfère allèles extragéniques présents à fréquence appréciable (1%)
- Connotation neutre
Qu’est-ce que la recombinaison homologue?
Échange fragment ADN entre chromo homologue durant méiose
- Contribue brassage génétique
Autre nom : enjambement
Qu’est-ce qu’un haplotype?
Ensemble polymorphisme sur loci rapproché
- Généralement transmis ensemble
Découle nombreux évènement recombinaison
- Plus fréquente « point chauds » ADN
- Mais possible ailleur
Peut utiliser pour identifier gène associés maladie
Qu’est-ce que le déséquilibre de liaison?
Non respect loi assortiment indépendant allèle
- Niveau populationnel
- Sur même chromo
Dû, augmentation probabilité recombinaison selon distance entre loci
- Plus proche, plus fréquence recombinaison diminue
2 types :
1. Polymorphisme en déséquilibre liaison (ratio < 50%)
2. Polymorphisme non lié (ration = 50%)
Quelle est l’association des SNP avec le phénotype?
Utilise certain SNP comme marqueur génétique
- Associé phéno/patho sans directement impliqué
- Nom: Déséquilibre liaison avec SNP causal
Donc 2 types SNP:
- Causal (responsable patho/phéno)
- Associé (partie haplotype)
Qu’est-ce que sont les études d’association pangénomique?
Études permet analyser ensemble variations génome population pour étudier association avec phéno
- Permet pas identifier SNP causal
- Permet découvrir SNP en déséquilibre liaison
Implique analyse/interprétation complexe
- Nécessite TRÈS grande cohortes
- BEAUCOUP de données
Autre nom : GWAS
Qu’est-ce qu’une maladie monogénique?
Maladie causée par un seul gènes
- Gène rôle déterminant (grand impact)
- Impact environnement faible
Ex:fibrose kystique, phénylcétonurie, déficit en lactase
Qu’est-ce qu’une maladie polygénique?
Maladie causée par action combinée plusieurs gènes
- Impact individuel gène faible
- Facteur environnementaux rôle important
- Interaction (gène-environnement)
Ex:DT2, obésité, maladie Crohn
Autre nom : maladie à traits complexes
Qu’est-ce que la norme de réaction?
Relation entre phénotypes produits par génotype donné dons conditions :
- Génétiques
- Environnementales
Des organismes
Types :
- Simple (lien direct, 1géno = 1phéno)
-Complexe (1géno = 2ou+ phéno)
Peut avoir :
- Phénotype qualitatif (décrit tous phéno possible)
- Phénotype quantitatif (quantifie phéno possible/ fréquence)
Quels sont les impacts moléculaires de polymorphismes?
Mutation silencieuse : changement base qui ne modifie pas séquences aa
Mutation non-silencieuse :changement base qui modifie séquences aa
Quels sont les types de mutations silencieuses?
En région codante : pas effet dû redondance code génétique
En région non codante : selon localisation peut avoir/pas impact gènes
- Altère fonction régions régulatrices
- Altère stabilité ARN
- …
Quels sont les types de mutations non silencieuses?
Faux sens : modification aa codé
- Peut avoir effet fonction/stabilité protéine
Non-sens : remplace codon par codon-stop
- Génère protéine tronquée
Sens : remplace codon-stop par codon
- Génère protéine plus longue
Quels sont les impacts fonctionnels de polymorphismes?
Perte de fonction : absence complète/diminution activité/fonction protéine
- Favorabilité variable
Gain de fonction : augmentation activité/fonction protéine ou fonction nouvelle/différente/altérée
- Favorabilité variable
Dominant négatif : perte fonction antagonise fonctions protéine vient allèle normal
Haploinsuffisance : incapacité allèle normal à produire assez protéine fonctionnelle pour compenser perte fonction
- Relatif
Comment est-ce que le phénotype est déterminé dans une relation de dominance?
1 allèle détermine phénotype sans contribution deuxième (si hétérozygote)
- Produit assez protéine fonctionnel (haplosuffisant)
- Allèles dominants/récessifs un par rapport autre
Allèle pathologique peut être : dominante/récessive
- Affecte expression phénotype “maladie”
Paire : A/A ou A/a ou a/a
Comment est-ce que le phénotype est déterminé dans une relation de codominance?
Contribution 2 allèles détermine phénotype intermédiaire (si hétérozygote)
Expression allèles :
- Équivalente
- Observable
Donc :
- Présence 2 phénotypes (intermédiaire combiné)
- Possible interaction entre 2
Paire : A/A ou B/B ou A/B (A et B exprimé)
Comment est-ce que le phénotype est déterminé dans une relation de dominance incomplète?
1 allèle détermine phénotype mais contribution partielle par allèle récessif (si hétérozygote)
- A 1 phénotype incomplet (intermédiaire diminué)
- Dosage allèle fonctionnel influence phénotype
Allèle haploinsuffisant si besoin 2 allèles normaux
Paire : A1/A1 ou A2/A2 ou A1/A2 (A2 affecte A1)
Quels sont les cas particuliers de transmission d’un gène?
- Transmission autosomique
- Transmission liés à l’X récessive
- Transmission liés à l’X dominante
- ADN mitochondrial
Qu’est-ce que la transmission autosomique?
Implique allèle sur chromosome non sexuel
- “Normal”
Rapport géno/phéno : identique pour deux sexes
Qu’est-ce que la transmission liés à l’X récessive?
Implique allèle récessif sur chromosome X
- Pas équivalent sur Y
- Hommes plus affectés
Rapport géno/phéno diffère selon :
- Parent porteur allèle
- Sexe descendant
Qu’est-ce que la transmission liés à l’X dominante?
Implique allèle dominant sur chromosome X
- Affecte 2 sexes
- Femmes plus souvent affectées
Rapport géno/phéno diffère selon :
- Parent porteur allèle
- Sexe descendant
Quel est le rôle de l’ADN mitochondrial dans la transmission des gènes?
Implique gène dans ADN mitochondrial
- Ovule fournit contenu cytoplasmique
Transmission exclusive allèles mère
- Pas affecté par sexe descendants
Quel est le problème de la nomenclature traditionnelle des relations entre les allèles?
Prend pas en compte :
- Interactions alléliques
- Action pléiotropique des allèles
Qu’est-ce que l’épistasie?
Phénomène où allèle un gène altère phénotype allèle autre gène
- Interaction entre gènes
Raison : expression certains phéno dépend réactions contrôlées par autres loci
- Tous gènes peuvent avoir allèle fonctionnelle/non
Type :
- Suppression
- Complémentation
- Modification
Qu’est-ce que la suppression?
Capacité allèle/gène à supprimer effet phénotypique autre allèle/gène
- Permet restaurer phéno original
- Lien fonctionnel entre 2 gènes
Donc
- A possède propre phéno
- B modifie phéno de A
Ex : phénotype de Bombay
- Dysfonction gène FT affecte expression GT
Qu’est-ce que la complémentation?
Capacité allèles 2 gènes distinct à produire phéno différent, pas obtenable indépendamment
- Permet créer nouveau phéno
- Lien fonctionnel entre 2gènes
Donc :
- Allèle dominant gène A a phéno A
- Allèle dominant gène B a phéno B
- Allèle dominant gène A et B mène nouveau phéno
- Allèle récessif gènes A/B mène phéno C
Qu’est-ce que la modification?
Capacité un allèle à modifier expression phéno controlé par allèles gène majeur
- Va atténuer/modifier/exacerber phéno existant
- Lien fonctionnel entre 2gènes
Donc :
- Allèle gène modificateur affecte phéno allèle gène A
Ex : tache des dalmatiens et leur couleur
Qu’est-ce que la pénétrance?
Capacité allèle à produit phéno
- Soit %individu avec géno présente phéno associé géno
Pour même géno, phéno est :
- Absent
- Présent
Varie beaucoup selon maladies/importance gènes
- Peut augmenter avec âge
Qu’est-ce que l’expressivité?
Variabilité phéno produit pas allèle
- Soit taux/degré expression géno au niveau phéno
- Même gène mais expression différente
Pour même géno, phéno est :
- Plus présent
- Moins présent
Ex : variation tissus affectés entre individus
Est-ce que la pénétrance est toujours complète et l’expressivité toujours uniforme?
Non, juste petit groupe allèles ont pénétrance complète/expressivité uniforme
Dû :
- Environnement
- Épistasie
Qu’est-ce que la pléiotropie?
Capacité allèle à induire plusieurs effets phénotypiques apparemment indépendants
- Implique relation plurivalente entre géno et phéno
Donc :
- Voies métaboliques apparentés/non (ex: Rx)
- Plusieurs fonctions dans différents tissus
Ex : syndrome insensibilité aux androgènes
Lien physiologique pas toujours évident
Pourquoi est-ce qu’un phénotype acquis est parfois transmis de façon héréditaire?
À cause environnement
- Peut pas modifier géno/séquence de base
- Mais peut modifier expression gènes dans génome
Et, modification peut être transmise héréditairement
- Grâce à épigénétique
Ex : sexe tortue déterminé par T°, reine abeille déterminé par diète, inactivation un X chez filles, différenciation cellule, …
Quelles sont les types de structures que l’épigénétique peut affecté?
- Gène
- Section chromosome
- Chromosome complet
Qu’est-ce que l’épigénétique?
Modification physique sur chromatine modifiant activité transcriptionnelle gènes
- Transmis lors mitose/méiose
- Implique souvent plusieurs gènes
Donc : modifie phéno sans modifié géno
Deux principaux mécanismes :
1. Modification post-trad histone (méthyl/acétyl)
2. Méthylation sites CpG de ADN
Quelles sont les modifications post-tranductionnelles?
Méthylation : ajout méthyle sur résidu LYS
- Cause enroulement ADN autour histone
- Ferme chromatine/empêche transcription
Acétylation : ajout acétyl sur résidu LYS
- Cause enroulement ADN autour histone
- Ouvre chromatine/promouvoit transcription
Fondé sur sensibilité conformation 3D histones aux modifications chaîne N-terminale
Quelle est la différence entre l’hétérochromatine et l’euchromatine?
Hétérochromatine : pas transcription
- Méthylé ou pas acétylé
Euchromatine : activité transcriptionnelle
- Acétylé ou pas méthylé
Qu’est-ce que la méthylation des sites CpG?
Ajout méthyle sur cytosine d’un ilôt CG
Donc ,
- Faible méthylation : ↑ activité transcriptionnelle
- Hypermétilation : ↓ activité transcriptionnelle
Mécanisme : hypermétilation limite accès facteurs transcription aux promoteurs
Peut rapidement retiré méthyle au besoin
Qu’est-ce que les ilôts CG?
Région proche promoteurs de plusieurs gènes avec fréquence sites CpG plus élevée
- Composé 300-3000pb
- Pour >40% gène
- Fréquence 4-6% au lieu 1%
Quelle est la relation entre les modification des histones et la méthylation des sites CpG?
Activité transcriptionnelle « OFF » si :
- Histones déacétylées
- Histones hyperméthylées
- Ilôts CG hyperméthylées
Activité transcriptionnelle « ON » si :
- Histones acétylées
- Histones peu méthylées
- Ilôts CG peu méthylées
Quels sont les deux phénomènes pouvant affecter la transmission des modifications épigénétiques?
- Effacement incomplète de l’épigénome parental
- Déméthylation/reprogrammation pas total - État mère (statut nutritionnel, activité physique, stress, toxine, médicaments, …)
- Effet direct/indirect sur environnement intra-utérin
- Indirect: modifie profil hormonal/métabolique mère
- « Refait épigénome »
Si environnement non propice, acquérit problèmes
Quels sont les deux moments où il y a le plus de changements sur l’épigénome et de modifications de l’emprunte lors du développement d’un enfant?
- Période foetale
- Marqueurs sont le plus dynamique
- Peut modifier beaucoup emprunte - Enfance
- Développement des cellules germinales
- Environnement à effets long terme
