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LMC TOX ANA > Jung > Flashcards

Jung Flashcards

1
Q

Unterschied zwischen 20S und 26S Proteasom

A

20S
- bei Archeen, Hefen, Tieren, Pflanzen

26S

  • 20S + 19S Regulator
  • 19 + 20 + 19 = 30S

Regulator kann Proteine binden und entfalten

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2
Q

WW zwischen metabolischem Syndrom und proteasomalen System

A
  • Übergewicht - chronische Inflammation (TNFalpha, IL-6 inhibieren eNOS)
  • iNOS ist hochreguliert (zusammen mit Superoxid vermehrte ROS)
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3
Q

Adiponektin

A
  • antiapoptotisch
  • antiatheroskerotisch: verhindern Transformationvon Makrophagen in Schaumzellen
  • reduziert LDL vermittelte ROS Synthese und erhöht NO
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4
Q

Weitere Adipocytokine

A

Resistin: senkt NO und eNOS
PAI1: NFkB Aktivierung, proinflammatorisch
Visfatin: durch TNFalpha und IL6 inhibiert, proinflammatorische und anti Effekte
Apelin: wirkt sättigend, erhöht Körpertemp., induziert NO vermittelte Gefäßerweiterung

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5
Q

NADPH Oxidase Inhibition im Fettgewebe

A

Verringerung der Adipokindysregulation
Linderung der Effekte von Diabetes
Verbesserung der Hyperlipidämie
Linderung der NASH

Ox Stress idt früher Faktor vom MS
Übergewicht induziert Redoxshift

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6
Q

Antioxidative Systeme der Zelle

A
  1. niedermolekulare Antioxidantien (Vit. C, Glutathion)
  2. enzymatische A (Catalase, SOD, Ferritin)
  3. Proteinreparatursysteme für ox. Cystein und Methioninreste (Proteasom, GSHReduktasesystem, Proteasen, Lipasen)
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7
Q

Gate

A

Konformationsänderung zur Öffnung

  • alpha subunits biegen NTerminus weg
  • nur entfaltete Proteine passen rein, Proteolyse somit streng reguliert
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8
Q

Abbau

A
  • Zu Oligopeptiden (durchschnittlich 8-12 AS)
  • Abbau ist von beiden Seiten möglich
    Proteasom erkennt hydrophobe normalerweise innen liegende Sequenzen
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9
Q

Aufbau

A

2 alpha UE
2 beta UE
jeweils 7 UE, bei beta davon drei katalytische Proteasen

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10
Q

Was geschieht mit defekten Proteasomen?

A

Wie alle Proteine können auch UE des Proteasoms oxidativ modifiziert werden.

  • freie oxidierte und entfaltete UE werden über das 20S Proteasom abgebaut
  • ganze nicht mehr funktionelle 20S werden lysosomal abgebaut
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11
Q

Lipofuscin

A
  • lagert Metallionen ein - Fenton

- beansprucht Proteasom, Kapazität sinkt

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12
Q

Abbau nativer, funktionierender Proteine

A

Durch UPS

  • 20S und 19S = 26S
  • 19S und 20S und 19S = 30S
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13
Q

Was macht der 19S Regulator?

A
  • bindet an 20S
  • aktiviert es (Gate öffnet sich nach Bindung)
  • bindet uniquitinilierte Proteine
  • entfaltet diese unter ATP Verbrauch
  • ohne ATP und Mg2+ löst sich 19S vom 20S, ebenso unter ox Stress
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14
Q

Ubiquitin

A
  • Verknüpfung erfolgt über Lysinreste

- 4er Ubiquitinmolekülketten sind stärkstes Abbausignal

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15
Q

Deubiquitinasen

A
  • Cysproteasen und Zinkmetalloproteasen

- verhindern den Abbau von polyubiquitinierten Proteinen

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16
Q

Immunoproteasom

A
  • induziert durch TNFalpha, LPS, IFNy
  • generiert Oligopeptide die auf der Zelle auf MHC 1 (T-Zellen) präsentiert werden (Zelle wird vernichtet wenn PAMP)
  • hat Regultorprotein 11S gebunden
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17
Q

Hydrolyse einer Peptidbindung durch 20S

A
  • Hydroxylgruppe (N-terminales Threonin von aktiver subunit) greift Carbonylgruppe der Peptidbindung an
  • Acyl-Enzym-Intermediat: Teil des Fragmente bleibt am aktiven Zentrum gebunden

Andere Methode Spilcing
- Wassermolekül stellt Hydroxygrupoe wieder her und C-Terminus des freigesetzten Peptids

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18
Q

ERAD

A
  • Endoplasmatic reticulum associated degradation

- Qualitätskontrolle neu synthetisierter Proteine

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19
Q

BiP

A
  • erkennt hydrophobe Enden teilweise entfalteter Proteine

- verringer Aggregatbildung und liefert sie an Ubiquitinierungsmaschinerie

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20
Q

UPR

A

Unfolded protein Response

Akkumulation fehlgefalteter Proteine führt zu Apoptose

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21
Q

Cytomegalovirus HCMV

A

Exprimiert zwei Membranproteine US11 und US2, die MHC1 und 2 im ER binden und sie ins Cytosol transportieren wo sie abgebaut werden
- virale Ag werden nicht mehr präsentiert

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22
Q

Proteasom und Krebstherapie (Bsp Inhibitor)

A

Proteasomale Aktivität ist sehr hoch in Tumorzellen
Inhibition als Therapie
- führt zu Zellzyklus Arrest und Apoptose
- durch Peptidboronate bspw. Bortezomib

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23
Q

Apoptose bei Proteasominhibition

A

Bei Non-Hodgkin, Prostata, Lungenkrebs…

  • Wirkung läuft über Apoptose induzierenden Fakor
  • AiF ist normalerweise in Zwischenmembranraum von Mitos lokalisiert
  • bei Mitoschäden wird er freigelassen
  • geringer AIF Ausstrom wird schnell ubiquitiniert und abgebaut - kein Einfluss
  • 26 S Inhibition - massive Ansammlung AIF - Apoptose

Auch weitere pro und antiapoptotische Faktoren werden über UPS reguliert (pro mit kürzerer Halbwertszeit)

24
Q

Proteasom und NFkB

A

Proteasom inhibiert den Inhibitor von NFkB

- Proteasominhibition führt zu NFkB Inhibition

25
Q

NFkB aktiviert

A 
Cyclooxigenase 2 (Entzündung)
ICAM 1 (transportiert Leukozyten ins Gewebe)
MMPs (lassen Tumor in anderes Gewebe ein dringen, löst Verbindungen zwischen normalen Zellen auf)
26
Q

Nrf2

A
  • Nrf2 liegt normalerweise an seinen Regulator Keap1
  • wird ubiquitiniliert und zum UPS gebracht
  • wird Keap1 oxidiert (bei Redoxshift) setzt er Nrf2 frei
  • NRf2 wird phophoryliert, gelsngt in Zellkern und bindet an einen Komplex
  • Komplex induziert antioxidative Antwort
27
Q

Parkinson

A

Symptome

  • Muskelstarre
  • Bradykinese (verlangsamte Bewegung)
  • Tremor
  • Instabilität

Degeneration von nigrostrialen dopaminergen Neuronen
Erst Symptome wenn Dopaminlevel auf 40% sinken

Alpha synuclein agregate

28
Q

Therapieansätze Parkinson

A

Eisenchelatoren (ROS durch Fenton)
GSH-Vorläufer
Inhibitioren der Monoaminooxidase (weniger H2O2)

29
Q

Huntingtin

A

Polyglutaminrest am am Huntingtinprotein

  • frei ist es zelltoxisch, bildet inclusionbodies
  • Agregate sind stark ubiquitiniliert, Abbau jedoch wenig, 20S und 26S Proteasomhemmung
30
Q

ALS Amyotrophe Lateralsklerose

A
  • Mutation der SOD 1 (keine Entgiftung von O2•- zu H2O2)
    Mutierte SOD1 bildet Aggregate, ROS steigen, Proteasomaktivität sinkt
  • Aggregate füllen die Zelle, Funktion sinkt
  • Nrf2 mRNA ist runtergeregelt
31
Q

Proteinaggregate AD

A 
Neuronale Plaques
Neurofibrillary tangles (NFT) bestehend aus paired helical filaments, welche aus hyperphophoryliertem Tau bestehen
32
Q

Insulin im Hirn

A
  • Proliferation, Differenzierung
  • antiapoptotisch via PI3K/ AKT/ mTOR
  • Dopamin und Serotonin erhöht sich
  • positive Effekte auf Lernen und Gedächnis
33
Q

Cholesterol als Risiko für AD

A
  • erhöhter Chospiegel - erhöhte Amyloidbetasynthese, Abbau sinkt
  • Amyloidbeta katalysiert mit Cho Oxysterole: neurotoxisch, Insulinsignaling wird beeinflusst-Resistenz
34
Q

Nicht Radikale

A

H2O2

Peroxinitrit (ONOO-)

35
Q

Radikale

A

ROS, NOS
Nicht Radikale
Große Moleküle nach zb Lipidperoxidation

36
Q

ROS Hauptquellen

A

Mito:
Complex 1 und 3
Monoaminooxidase
Carinitin Palmitoyltransferase 1

ER:
NADPH Cytochrome P450 Reduktase
Cyclooxigenase

Plasmamembran:
NADPH Oxidase
uncoupled eNOS

Cytosol
NO Synthase

37
Q

Enstehung Hydroperoxyl

A

Superoxidanionenradikal im Lysosom oder mitochondrialer Matrix (saurer pH) wird protoniert

HO2•

  • klein und ungeladen, sehr leicht membrangängig und deutlich reaktiver als Superoxidanionenradikal
  • kann im Gegensatz zu Superoxid Lipidperoxidation initiieren
38
Q

NO

A
  • vasodilatierend
  • Abwehr gegen MO
    • bei Sepsis können Makrophagen so viel NO freisetzen dass es zu Blutdruckabfall kommt, Schock
39
Q

Peroxinitrit mit und ohne CO2

A

Ohne

  • ca. 70% Peroxinitritsäure isomerisiert zu Nitrat (NO3- und H+)
  • ca. 30% reagiert zu NO2• (Stickstoffdioxidradikal) und HO•(Hydroxylradikal)

Mit:
ONOO- + CO2 reagieren zu ONOOCOO- (Nitroperoxylcarbonat-Anion)
- dissoziiert zu Stickstoffdioxidradikal und CO3•- (Carbonatradikal-Anion)

40
Q

Hinweis für Inflammation durch Peroxynitrit

A

3-Nitrotyrosin
- ensteht durch Peroxynitrit

1) ONOO- + CO2 -> ONOOCOO-
2) ONOOCOO- -> •NO2 + CO3•-
3) TyrH + CO3•- -> Tyr• HCO3-
4) Tyr• + •NO2 -> Tyr-NO2

41
Q

Was kann die Zelle gegen Peroxinitrit machen?

A

Glutathionperoxidase entgiftet

42
Q

Antioxidative Effekte von •NO

A
  • entsteht durch eNOS als L-Arginin
  • induziert die Bildung antioxidativer Enzyme wie SOD
  • vasodilatierend
43
Q

Fentonreaktion mit Cu

A

Cu+ + H2O2 -> Cu2+ + OH- + •OH
dann
Cu2+ + O2•- -> Cu+ + O2

Summe: Haber-Weiss-Reaktion
O2•- + H2O2 -> O2 + OH- + •OH

44
Q

EPR

A

Electron paramagnetic Resonance
- ermöglicht die Detektion eines einzelnen ungepaarten Elektron

  • homogenes Magnetfeld Generator
  • Mikrowellenemittierer
45
Q

Cu und ox. Stress

A
  • Induziert einerseits Fentonreaktion
  • Andererseits antioxidativ da essentiell für CuZn-SOD (und Cytochrom C Oxidase)
  • Mangel kann teilweise durch MnSOD ausgeglichen werden
  • Mangel führt zu verringerten Granulozyten, Leukozyten, Erythrozyten
  • Cu ist deutlich potenter als Fe aber auch weniger vorhanden
46
Q

Morbus Wilson

A

Störung der ATPase die Cu in die Galle aussscheidet
Akkumulation von Cu in Leber, Auge…
Entzündung der Leber…

47
Q

Primäre ROS und Sekundäre ROS

A

Primär:
• NO (Stickoxidradikal)
H2O2 (Wasserstoffperoxid)
O2•- (Superoxid) bzw. HO2• (Hydroperoxyl)

Sekundär:
CO3•- (Carbonatradikal)
•OH (Hydroxylradikal)
•NO2 (Stickstoffdioxidradikal)

48
Q

UCP1

A
  • baut den benötigten Protonengradienten für die ATP-Synthese ab
  • von Intermembranraum in Mitomatrix
  • Wärme wird frei
  • möglich auch chemisch durch 2,4-Dinitrophenol
49
Q

ROS durch Mito

A
  • an Komplex 1 und 3 fallen Elektronen raus, molekularer Sauerstoff nimmt diese auf - Superoxid
  • wird in Matrix freigelassen und schädigt so DNA, Proteine, mehr ROS
  • Komplex 3 gibt sie auch in Intermembranraum ab, können so ins Cytosol (oder als Hydroperoxyl) und dort schaden
50
Q

Peroxysomen

A
  • Alpha und beta Oxidation von Fettsäuren
  • Enzyme geben ROS ab
  • enthalten sehr viel Catalase
  • auch Xanthinoxidase (Superoxid) und iNOS
51
Q

ER

A
  • oxidierende Umgebung
  • Disulfidbindungen (Oxidation) neuer Proteine werden durch:
    Proteindisulfidisomerase (PDI) und ER resident protein (Ero1p) induziert
    = Thiol-Oxidation von PDI und Ero1p sind für 25% des ox. Stress der Zelle verantwortlich
52
Q

Phase l Enzyme

A

Monoaminooxidase
Cyp Enzyme
Hydrolasen

53
Q

Phase ll Enzyme

A 
UDP-Glucuronosyltransferase
Sulfotransverasen
N-Acetyltransferase
Glutathion S Transferase
Konjugation mit AS
54
Q

ROS an Plasmamembran

A
  • NADPH-Oxidase

- membrangebundene Cyclooxigenase (wandelt Arachidonsäure in PGE, Thromboxane um)

55
Q

Alpha liponsäure

A

Chelatbildner

Kann Antioxidantien regenerieren

56
Q

Harnsäure

A

Im Blut Antioxidans

In der Zelle Prooxidans

57
Q

Wozu S Glutathionylierung?

A
  • reversible posttranslationale Modifikation
  • schützt Cysteinreste irreversibel oxidiert zu werden
  • dient als GSH Speicher
  • rückgängig durch Glutaredoxin

LMC TOX ANA (9 decks)

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