Intracellulaire Receptoren Flashcards
1
Q
Welke substraten zullen binden op nucleaire receptoren?
A
- Steroidhormonen
- Schildklierhormonen
- Retinoinezuur
2
Q
Welke substraten vallen onder de steroidhormonen?
A
- Vitamine D3
- oestrogenen
- progesteron
- androgeen
- glucocorticoid
- mineralocorticoid
3
Q
Welke 2 receptoren vallen onder de retinoinezuurreceptoren?
A
RAR = retinoic acid receptor
RXR = retinoid X receptor
4
Q
Welke subtypes van de RAR receptor bestaan er?
A
- alfa
- beta
- gamma
- delta
5
Q
Wat is het endogene substraat voor de RAR receptor?
A
All-trans retinoinezuur
6
Q
Wat is de functie van de retinoiden?
A
Ze hebben een functie in de regulatie van de groei van epitheelcellen
7
Q
Wat is het endogene substraat voor de RXR receptor?
A
Cis-retinoinezuur
8
Q
Wat kan je vertellen over de fylogenie van de intracellulaire receptoren? Geef ook specifieke voorbeelden:
A
Ze zijn afkomstig van 1 oer-receptor.
—> voorbeelden:
- progesteronreceptor en androgeenreceptor liggen heel dicht bij elkaar: het zal moeilijk zijn om substraten te ontwikkelen die selectief zijn voor 1 van deze receptoren.
- mineralocorticoidreceptor en glucocorticoidreceptor.
9
Q
Welke intracellulaire receptor heeft geen verwanten in functie van de fylogenie? Wat is het gevolg?
A
Oestrogeenreceptor - je kan deze selectief activeren
10
Q
Welke 2 verschillende types nucleaire receptoren kunnen we onderscheiden?
A
Type I en type II
11
Q
Welke receptoren vallen er onder de type I nucleaire receptoren?
A
- androgeenreceptor
- progesteronreceptor
- oestrogeenreceptor
- glucocorticoidreceptor
12
Q
Welke receptoren vallen onder de Type II nucleaire receptoren?
A
- RAR
- RXR
- vitamine D3 receptor
- thyroidreceptor
13
Q
Welke 2 domeinen zijn aanwezig op de nucleaire receptoren zowel op type I als op type II?
A
- Ligandbindingsdomein = LBD —> zal het ligand herkennen
- DNAbindingsdomein = DBD —> zal hormoonresponselementen herkennen in DNA in de celkern
14
Q
Waar bevinden zich initieel de type I receptoren?
A
In het cytosol
15
Q
Welke component is er gebonden aan een inactieve type I receptor?
A
Heat shock proteinen
16
Q
Leg het volledige mechanisme uit van een steroidhormoon en zijn binding aan de nucleaire receptor:
A
Steroidhormoon zal diffunderen doorheen de celmembraan en in het CYTOSOL binden aan een geinactiveerde steroidreceptor op de ligand bindingsplaats (= LBD)
Deze inactieve vorm is gebonden aan heat shock proteinen. Eens het ligand bindt op de receptor, zal de affiniteit voor HSP dalen en zullen deze loskomen van de receptor.
De receptor is nu in geactiveerde staat. Het zal een dimeer vormen met een andere geactiveerde receptor die dan onder de vorm van het dimeer transloceert naar de nucleus.
In de nucleus zal vervolgens het dimeer met zijn 2 receptoren binden via het DNA bindingsdomein aan hormoon respons elementen op de DNA streng.
Deze binding zorgt er voor dat ook co-activatiestappen en RNA polymerase binden en geactiveerd worden waardoor de transcriptie van bepaalde genen gestimuleerd of geinhibeerd worden.
17
Q
Hoe ziet het dimeercomplex eruit bij TYPE I receptoren?
A
Het is een homodimeer
= 2 dezelfde geactiveerde receptoren zullen aan elkaar binden
18
Q
Waar bevinden zich de TYPE II nucleaire receptoren initieel, dus in geinactiveerde toestand?
A
Reeds in de NUCLEUS gebonden aan DNA!!!
19
Q
Onder welke vorm zal een TYPE II receptoren gebonden zijn aan DNA in de nucleus?
A
De thyroidreceptor en de vitamine D receptoren zullen gebonden zijn aan RXR
==> ze vormen dus een heterodimeer: 2 verschillende soorten receptoren
20
Q
Leg het volledige proces uit hoe steroidhormonen binden aan TYPE II receptoren:
A
Steroidhormoon zal diffunderen doorheen de celmembraan en zich in het cytosol bevinden. Aangezien de nucleaire receptor waarop het moet binden, zich bevindt in de nucleus zal het via nucleaire poriën naar de celkern transloceren.
In de celkern is de TR en VITDR gebonden aan de RXR in zijn inactieve toestand: de receptoren zijn inactief doordat er een corepressor op gebonden is.
Eens het steroidhormoon zal binden aan de TR die al gebonden zit op de DNA thv de HRE - zal de corepressor vervangen worden door een co-activator die dan opnieuw de transcriptie van bepaalde genen kan beïnvloeden.
Het zal een mRNA aanmaken die dan in het cytosol kan vertaald worden thv de ribosomen naar een eiwit.
21
Q
Welk type receptor is de vitamine D3 receptor?
A
Een type II receptor
22
Q
Wat zijn de 4 effecten van binding van VITD3 aan de vitamine D receptor?
A
- het verhoogt de concentraties van Calcium en fosfaat in het bloed
- zorgt voor een verhoogde absorptie van Ca en fosfaat in de darm
- stimuleert de calcium-reabsorptie in de distale tubulus van de nier
- stimuleert het transport van Ca van vloeibare beenmergcompartiment naar plasmacompartiment
- stimuleert de botresorptie
23
Q
Geef een synoniem voor vitamine D3 en schrijf de naam volledig
A
1,25-(OH)2-D3
= 1,25-dihydroxyvitamine D3
24
Q
Welk enzym is verantwoordelijk voor de hydroxylering van vitamine D3?
A
1alfa-hydroxylase
25
Wat is het effect van 1,25-(OH)2-D3 op het 1alfa hydroxylase?
Het oefent een negatieve feedback uit: indien er voldoende geactiveerde vitamine D3 aanwezig is, zal het het enzym inhiberen waardoor er minder inactief vitamine D3 gehydroxyleerd wordt.
26
Welke aandoening bij kinderen wordt veroorzaakt door een vitamine D3 deficiëntie? Leg uit wat dit inhoud
Rachitis: er is onvoldoende botvorming en verbening waardoor er misvormingen kunnen optreden in de botten
27
Welke aandoening bij kinderen wordt veroorzaakt door een vitamine D3 deficiëntie? Leg uit wat dit inhoud
Rachitis: er is onvoldoende botvorming en verbening waardoor er misvormingen kunnen optreden in de botten
28
Welke aandoening bij volwassenen wordt veroorzaakt door een vitamine D3 deficiëntie? Leg uit wat dit inhoud
Osteomalacie = verweking van het bot - personen zullen gevoeliger worden voor botbreuken.
29
Welke aandoening bij volwassenen wordt veroorzaakt door een vitamine D3 deficiëntie? Leg uit wat dit inhoud:
Osteomalacie = verweking van het bot - personen zullen gevoeliger worden voor botbreuken.
30
Waarom is het belangrijk om hoge concentraties calcium en fosfaat te hebben?
Ze spelen een belangrijke rol in het mineralisatieproces
31
Wat is de definitie van een vitamine?
Een vitamine is een stof die we via onze voeding moeten binnenkrijgen en die we niet zelf kunnen aanmaken.
32
Waarom is vitamine D3 gene strikt vitamine?
We kunnen het via de voeding binnenkrijgen (of supplementen) maar we kunnen het ook zelf aanmaken.
33
Wat is de precursor van vitamine D3? Herhaal de structuur
7-dehydrocholesterol
34
Waar in het lichaam bevindt zich 7-dehydrocholesterol? Hoe kan het aanleiding geven tot de vorming van vitamine D3?
In de huid
—> er zal onder invloed van UV- licht, zoals zon, omzetting gebeuren
35
Wat is de eerste stap in de synthese van 7-dehdyrocholesterol naar vitamine D3? Leg uit hoe dit gebeurt (bekijk synthese in op dia 13)
7-dehydrocholesterol zal omgezet worden tot een PREVITAMINE D3.
—> dit gebeurt door de binding tussen C9 en C10 op te breken: op die manier wordt de ring B-ring geopend en en zal er een dubbele binding ontstaan in de A-ring.
36
Welk CYP enzyme is verantwoordelijk voor de hydroxylering op plaats 25? Waar in het lichaam gebeurt deze hydroxylering?
CYP2R1 in de lever
37
Met behulp van welk CYP enzym zat de 2de hydroxylering op plaats 1 gebeuren? Waar in het lichaam gebeurt deze?
CYP27B1 in de nieren
38
Indien er voldoende actief vitamine D3 is, zal er een negatieve feedback zijn met 1alfa-hydroxylase (CYP27B1). Waar in de structuur zal dan de hydroxylering plaatsvinden?
De hydroxylering zal plaatsvinden op de vertakking op C24 ipv op C1.
39
Welk hormoon reguleert mee de 2de hydroxylering? Leg uit hoe het werkt:
Parathormoon (hypofyse).
Bij lage concentraties Calcium zal de hypofyse gestimuleerd worden tot productie van parathormoon (PTH). Dit zal de nieren aanzetten tot hydroxylering.
40
Wat is het verschil tussen osteomalacie en osteopenie?
Bij beide aandoeningen zien we gedaalde botdensiteit, maar bij osteomalacie gaat dit gepaard met breuken terwijl bij osteopenie er geen botbreuken zijn.
41
Welke isomeer van het previtamine is het meest voorkomend? Leg uit wat deze vorm betekent:
S-cis-s-cis previtamine D
—> “s-cis” betekent dat je een enkelvoudige binding hebt waarop 2 dubbele bindingen staan die aan DEZELFDE kant georiënteerd staan.
42
Welk ander isomeer bestaat er van het previtamine D3?
S-trans-s-cis previtamine D3
43
Wat gebeurt er na de vorming van previtamine D3? Leg uit
Een 1,7-hydride shift
—> de waterstof van de -CH3 op de A-ring zal met zijn elektronen verspringen naar 7 posities verderop.
Dit zorgt voor de vorming van een exocyclische binding.
44
Welke vorm van het previtamine kan omgezet worden tot vitamine D3 (inactief)? Waarom?
Enkel de s-cis-s-cis previtamine D3 omdat hierbij de H goed gepositioneerd staat in de ruimte om aangevallen te worden.
45
Welke vorm van het previtamine D3 komt het meeste voor indien je werkt in hexaan?
S-trans-s-cis previtamine D3
46
Welke verbinding lijkt goed op cholesterol en is aanwezig in planten?
Ergosterol
47
Wat is structureel het verschil tussen 7-dehydrocholesterol en ergosterol?
In de zijketen op de D-ring zien we een dubbele binding en een extra methylgroep naar achter!
48
Welke molecule wordt er gevormd uit ergosterol op dezelfde manier als bij vitamine D3?
Vitamine D2
49
Geef een synoniem voor vitamine D2
Ergocalciferol
50
Werkt vitamine D2 evengoed als vitamine D3?
Ja - het zal in de lever ook verder omgezet worden tot dihydrovorm en op die manier evengoed de vitamine D2/3 receptor activeren.
51
Wat zijn de indicaties van vitamine D3?
Rachitis
Osteomalacie
Osteopenie
Osteoporose
Onderdrukking van de secretie en proliferatie van bijschildklier => secundaire hyperparathyroidie
52
Geef een voorbeeld van een vitamine D analoog dat gebruikt wordt als geneesmiddel: geef het structurele verschil:
Doxercalciferol: afkomstig van vitamine D2 met een andere oriëntatie van de methylgroep naast de dubbele binding in de zijketen.
53
Met welke verbinding wordt geëxperimenteerd voor de behandeling van tumoren in kader van vitamine D analogen? Leg uit
19-nor-1alfa-15-dihydroxyvitamine D3: geen dubbele binding op de A-ring.
—> vitamine D3 onderdrukt de proliferatie van tumorcellen.
54
Van welke molecule zijn de thyroidhormonen afkomstig?
Tyrosine
55
Wat is het verschil in structuur tussen tyrosine en schildklierhormonen?
De -OH functie van tyrosine wordt via een ether verbonden aan een 2de aromatische ring.
56
Welke 2 schildklierhormonen bestaan er? Wat is het verschil?
T3 en T4
—> het aantal joodatomen is verschillend:
- T3: 3 joodatomen
- T4: 4 joodatomen
57
Geef een synoniem voor T3
Tri-jodothyronine
58
Welke vorm van schildklierhormoon is het meest actief?
T3
59
In welke organen zal er omzetting plaatsvinden van T4 naar actievere T3?
Nieren, lever en hart
60
Geef een synoniem voor T4
Tyroxine
61
Welke 2 thryoidreceptoren bestaan er?
Alfa-receptor
Beta-receptor
62
Waar in het lichaam vinden we de alfa-thyroidreceptor terug? Wat is het effect indien deze geactiveerd wordt door T3?
Hart en skeletspieren
—> indien activatie:
- positief inotroop en chronotroop effect => stijging van hartritme en contractiliteit
- stijging van de motorische activiteit
63
Waar in het lichaam bevinden zich de Bèta-thyroidreceptoren? Welk effect krijg je indien deze geactiveerd wordt door T3?
Lever
—> indien activatie:
- stimulatie van de lipasen waardoor er een stimulatie is van de oxidatie van vetzuren. Hierdoor zal het metabolisme stijgen en het energieverbruik stijgen.
64
Wat zijn fysiologische effecten van de thyroidhormonen?
- stijging van het energieverbruik
- slapeloosheid, agitatie en rusteloosheid
- stijging van de motorische activiteit
- positief chronotroop en inotroop effect
- daling van de cholesterolgehalte in plasma
- rol in de aanmaak van stollingsfactoren
- rol in fertiliteit van vrouwen
65
Waar worden de schildklierhormonen aangemaakt?
In de follikelcellen van de schildklier
66
Welk proteine is verantwoordelijk voor de aanbieding van tyrosineresiduen bij de aanmaak van thyroidhormonen? Waar bevindt dit proteine zich?
Thyroglobuline - wordt aangemaakt in het endoplasmatisch reticulum van de tyroid follikelcel.
67
Waar in de tyroidfollekels worden de tyrosineresiduen gejodeerd?
In het follikel colloid
68
Op welke manier zal het tyroglobuline van de thyroidfollikel cel naar de follikel colloid migreren?
Via exocytose
69
Op welke manier zullen de joodatomen terecht komen in het follikelcolloid?
Via actief transport
70
Welk enzyme is verantwoordelijk voor de jodering van tyrosine molecule? Op welke plaats gebeurt deze jodering?
Peroxidase: zal thv orthopositie van -OH functie een I invoegen
71
Onder welke vorm zal het jood terecht komen in het follikel colloid? Wat moet er nog gebeuren vooraleer tyrosine kan gejodeerd worden?
Onder de I- vorm —> oxidatie tot I is noodzakelijk
72
Door welk enzym zullen de gejodeerde en gecompleteerde tyrosineresiduen van het tyroglobuline eiwit geknipt worden? Wat gebeurt er hierna?
Via het protease
—> via endocytose zullen deze opnieuw opgenomen worden in de thyroid follikelcel en pas hier zal afsplitsing gebeuren!!!
73
Welke stappen kunnen we algemeen doorlopen bij de synthese van schildklierhormonen?
1. Synthese van thyroglobuline
2. Exocytose van thyroglobuline naar follikel colloid
3. Oxidatie van I- naar I
4. Jodinatie
5. Conjugatie
6. Endocytose van complex naar follikelcel
7. Protease activiteit in de cel = proteolyse
74
Welk hormoon wordt door de hypofyse gesecreteerd om de thyroidsynthese te reguleren?
Thyroistimulerend hormoon
75
Welke klassen van geneesmiddelen zullen zorgen voor een inhibitie van jodide transport uit de bloedbaan? Wat is het gevolg?
Perchloraten en thiocyanaten
—> er zal minder actief transport zijn van joodionen vanuit het bloed naar de schildkliercellen. Hierdoor zal er te weinig jood beschikbaar zijn voor de jodering van de tyrosineresiduen en zal er minder schildklierhormoon aangemaakt worden.
76
Welke stof bevat veel thiocyanaten?
Sigarettenrook
77
Welk geneesmiddel zal zorgen voor de inhibitie van peroxidase en dus voor inhibitie van I- naar I?
Thiouracil
78
Op welke manier wordt T3 en T4 vervoerd in het bloed?
Ze zijn beiden hydrofoob dus ze zullen in het bloed binden aan plasmaproteinen en op die manier vervoerd worden naar de thryoidreceptoren.
79
Hoeveel keer groter is de affintiet van T3 voor de nucleaire thyroidreceptor in vergelijking met T4?
10 keer groter
80
Welke ziekte wordt geassocieerd met een deficiëntie in schildkllierhormonen? Leg de ziekte uit
ziekte van Hashimoto = auto-immuundoeningen waarbij cellen van het immuunsysteem de schildklier aanvallen waardoor er destructie optreedt van de schildklier.
81
Wat is cretinisme?
Een medische aandoening waarbij er teweinig synthese is van schildklierhormonen waardoor het kind problemen heeft met groei en ontwikkeling.
82
Wat is een typisch kenmerk voor patiënten met een hypothyroidie?
Myxoedeem = afzetting van vloeistoffen onder huid vooral in de handen en aangezicht
83
Welke aandoening wordt gekenmerkt door een hyperthyroidie? Leg deze aandoening uit
Ziekte van graves
= auto-immune aandoening waardoor er een stijging is van productie van schildklierhormonen
84
Wat zijn 2 typische kenmerken voor patienten met ziekte van graves?
- goitre
- exoftalmie = uitpuilende ogen
85
Wat is de behandeling van een hypothyroidie?
Substitutietherapie met T4
86
Geef een aantal modicifacties die men uitvoeren op thyroidhormonen? (SAR)
1. Methyl op positie 5 en 3 ipv jood-atoom: behoud van activiteit
2. Op 3’ een lipofiele alkyl of arylsubstituent —> stijging van activiteit IDEAAL = ISOPROPYL
3. 5’ substitueren gaat gepaard met verlaagde activiteit omdat ze intereferen met de H-brug die gevormd wordt op positie 4’
87
Welk deel van de zijketen van thyroidhormoon is cruciaal voor de interactie met de receptor? Welke interactie is nog belangrijk?
De negatieve lading van de carbonzure groep —> ionische interactie
+ OH functie op positie 4’ van de 2de ring —> H-brug van de receptor
88
Wat is de functie van aminefunctie op de zijketen van de thyroidhormonen?
Het zorgt ervoor dat de verbindingen een langer halfleven hebben.
89
Welke thyroid agonisten selectief voor B-receptor bestaan er?
Sobetirome
Resmetirome
VK-2809
90
Wat is de indicatie van resmetirome en Sobetirome?
NASH = niet-serotische non-alcoholische steatohepatitis: inflammatie van de lever
91
Welke behandelmethoden bestaan er bij hyperthyroidie?
1. Chirurgie
2. Behandeling met 131I2 = radioactief jood = B-straler
3. Thyreostatica
4. Perchloraten en thiocyanaten
92
Wat Inhiberen thyreostatica?
Het enzym peroxidase waardoor de jodering geinhibeerd wordt
93
Geef voorbeelden van thyreostatica
Propylthiouracil
Thiamazol
Carbimazol
94
Hoelang duurt het tegen je effect zal zien van thyreostatica?
8 dagen
95
Welk bijkomend effect heeft propylthiouracil?
Inhibeert de omzetting van T4 naar T3
96
Wat is het natuurlijke ligand voor de vitamine D3 receptor? Geef de chemische naam
1,25-dihydroxycholecalciferol
97
Wat is het natuurlijke ligand voor de oestrogeenreceptor?
Oestradiol
98
Wat is het natuurlijke ligand voor de androgeenreceptor?
Dihydrotestosteron
99
Wat is het natuurlijke ligand voor de progesteronreceptor?
Progesteron
100
Wat is het natuurlijke ligand voor de mineralocorticoidreceptor?
Aldosteron
101
Wat is het natuurlijke ligand voor de glucocorticoidreceptor?
Corticosterone
102
Wat is het natuurlijke ligand voor de RAR?
All-trans retinoinezuur
103
Wat is het natuurlijke ligand voor de RXR?
Cis-retinoinezuur
104
In de buurt van welke regio in het DNA bevindt het HRE zich?
In de buurt van de promotorregio
105
Wat is het HRE?
Hormoonresponselement: sequentieel deel in het DNA waarop een geactiveerde intracellulaire receptor zal binden.
106
Op welke 2 manieren kan de transcriptie beïnvloed worden na binding van receptordimeer op HRE?
- transcriptie stimuleren = transactivatie
- transcriptie inhiberen = transrepressie (onderdrukken)
107
Welke steroidreceptor heeft een balans tussen transactivatie en transcriptie?
De glucocorticoidreceptor
108
Welke vorm van de beïnvloeding van transciptie komt het meest voor bij de meeste steroidreceptoren?
Stimulatie van de transcriptie = transactivatie
109
Welke nucleaire receptoren zullen binden onder de vorm van een homodimeer?
GR, AR, OR, MR, en PR
110
Welke nucleaire receptoren zullen er binden onder de vorm van een heterodimeer op het DNA? Met welke receptor vormen ze dit dimeer?
RAR, TR en VitDR met RXR receptor
111
Welke steroidreceptor is de best bestudeerde receptor en is aanwezig in bijna alle cellen?
De glucocorticoidreceptor
112
Aan welke moleculen (specifiek) zijn de geinactiveerde glucocorticoid receptoren gebonden?
Heatshockproteinen (HSP) - nr 90, 70 en 59
113
Welke transcriptie zullen de GC receptoren onderdrukken? Waarvoor is deze verantwoordelijk en wat is het gevolg van deze repressie?
Nucleaire factor-kappa B: deze speelt een belangrijke rol in inflammatieproces = er is een daling van de pro-inflammatoire ctyokinen
—> indien we deze gaan onderdrukken zal dit de belangrijkste pathway zijn voor anti-inflammatoire effect van de glucocorticoiden.
114
Welke transcriptie zullen de GC receptoren stimuleren? Waarvoor is deze verantwoordelijk en wat is het gevolg van deze repressie?
Stimulatie van genen voor metabole en endocriene eiwitten die betrokken zijn bij de gluconeogenese: dit zorgt voor verhoogde glucosespiegels en kan leiden tot diabetes mellitus en metabool syndroom.
115
Welke vorm van transcriptie door GC is verantwoordelijk voor de negatieve effecten? En welke voor de positieve effecten van GC?
- Repressie voor de positieve effecten = anti-inflammatoir effect
- Stimulatie voor de negatieve effecten = stijging van de glucoselevels in het bloed door stimulatie van de gluconeogenese
116
Verklaar aan de hand van 2 VOORBEELDEN waarom transcriptie en transactivatie door GC niet strikt geschieden verantwoordelijk zijn voor de gewenste werking en de bijwerkingen?
1. GC zullen ook een invloed hebben op het bot —> ze zorgen voor botafbraak!
—> dit mechanisme zou komen door een TRANSREPRESSIE
2. TRANSACTIVATIE is verantwoordelijk voor de productie van inhibitor-kappaB: deze zal NF-KB Inhiberen en dus een anti-inflammatoir effect hebben.
+ ook verantwoordelijk voor de productie van lipocortine: dit is verantwoordelijk voor de inhibitie van fosfolipase C waardoor je minder vrijstelling hebt van arachidonzuur uit de fosfolipiden. Ook een gewenst anti-inflammatoir effect
117
Wat zijn SEGRA? wat is het idee hierachter?
Het zijn selectieve GC receptor agonisten die specifieke de transrepressie zullen stimuleren en niet de transactivatie.
De bedoeling hiervan is om het gewenste anti-inflammatoire effect te verkrijgen zonder veel bijwerkingen.
118
Wat is het endogeen glucocorticoid?
Cortisol
119
Uit welke 5 domeinen bestaan de nucleaire receptoren? Geef ze in volgorde
1. N-terminale domein
2. DNA bindingsdomein DBD
3. Hinge region
4. Ligand bindingsdomein LBD
5. C-terminaal domein
120
Met welke delen van het DNA zal het DBD interferen?
Met de major grooves van DNA
121
Wat is de functie van de hinge region?
Het verbindt het DBD met het LBD
122
Zijn steroidhormonen hydrofoob of hydrofiel? Wat is het gevolg hiervan op de binding met het LBD?
Ze zijn hydrofoob: ze zullen typisch binden met hydrofobe aminozuren die aanwezig zijn in de alfa-helices van het LBD
123
Uit hoeveel helices bestaat het LBD? En welk type helices zijn het?
12 alfa-helices = hydrofoob!
124
Welk element is onderdeel van het DBD? Wat gaan ze doen?
2 zinkvingers met elk 4 cysteine residuen: elke vinger zal zorgen voor geleren van 2 zink-atomen; op deze manier zorgen ze voor een geschikte conformatie van het DBD voor optimale interactie met de major grooves.
125
Wat is de gemeenschappelijk precursormolecule van alle steroidhormonen? Herhaal de structuur
Cholesterol
126
Wat is de meest gebruikelijke conformatie van de A en B-ring bij cholesterol?
TRANS conformatie
127
Hoe noemt men de zijketen op de D ring bij de corticosteroïden?
Hydroxyactyl + hydroxyl
128
Hoe noemt men de zijketen op de D - ring van androgenen en oestrogenen?
Hydroxylgroep
129
Hoe noemt men de zijketen op de D-ring bij gestagenen?
Acetyl
130
Wat is het verband tussen testosteron en oestradiol?
Testosteron is de precursor is de aanmaak van het vrouwelijke geslachtshormoon oestradiol.
Het heeft dezelfde zijketen op de D-ring
131
wat is de precursor molecule van testosteron en progesteron?
Pregnenolon
132
Tot welke molecule kan progesteron verder gemetaboliseerd worden? Maw voor welke moleculen is het een precursor?
Corticosteron en aldosteron
133
Wat is de precurose molecule waaruit testosteron en oestradiol gemaakt worden?
Dehydroepiandrosteron
134
Uit welke pathway wordt cholesterol aangemaakt?
Mevalonzuurpathway
135
Wat is de startmolecule in de synthese van cholesterol? Hoeveel heb je ervan nodig?
2 moleculen acetylCoA
136
Welke 2 isomeren worden er gevormd in de mevalonzuurpathway die belangrijk?
IPP = isopentylpyrofosfaat
DMAPP = dimethylallylpyrofosfaat
137
Uit hoeveel koolstoffen bestaan IPP en DMAPP?
Elk uit 5 koolstoffen
138
Welke molecule wordt er gevormd indien je reactie krijgt tussen IPP en DMAPP?
Een GPP = geranylpyrofosfaat
139
Welke molecule verkrijg je indien je een geranylpyrofosfaat laat reageren met een IPP?
Farnesylpyrofosfaat
140
Welke molecule is de eindmolecule in de mevalonzuurpathway die de precursor vormt voor steroïden? Welke reactie moet er nog gebeuren om omgezet te worden tot een steroid?
Squaleen —> epoxidatie: dubbele binding moet opgezet worden tot een epoxide
141
Welke 3 geneesmiddelenklassen zullen interferen met de cholesterolsynthese?
1. Cofibraten en analogen
2. Anioniuitwisselaars
3. Statines
142
Wat is de bedoeling van de geneesmiddelenklassen die interageren met de cholesterolsynthese? Waarom?
Cholesterolgehaltes verlagen omdat hoge concentraties cholesterol geassocieerd zijn met een verhoogd cardiovasculair risico’s
143
Welk enzym zullen statines inhiberen? Geef de volledige naam ook
HMG-CoA reductase: hydroxy-methylglutarylCoA
144
Op welke receptoren zullen de fibraten binden? Wat is hun effect?
Het zijn PPAR-alfa agonisten: ze zullen de triglyceridenspiegels doen dalen en eventueel ook het cholesterol.
145
Wat is het natuurlijke ligand van de PPAR-alfa receptor?
Vetzuur
146
Welke andere stof zal ook inwerken op de PPAR receptor? Welk substype specifiek?
Prostaglandines met de PPAR-gamm
147
Geef 4 voorbeelden van fibraten:
Ciprofibraat
Clofibraat
Bezofibraat
Fenofibraat
148
Hoe werken de anionuitwisselaars?
Het zijn polymeren dat galzuren uit het lichaam zal verwijderen door vorming van onoplosbare complexen in de darm.
Op die manier zal er meer cholesterolomzetting zijn naar galzuren in de lever ter compensatie en zal er een lager cholesterolgehalte zijn.
149
Wat is de monomere bouwsteen van de anionuitwisselaars?
Colestyramine
150
Geef 5 voorbeelden van statines
Rosuvastatine
Simvastatine
Atorvastatine
Pravastatine
Fluvastatine
151
Wat is de functie van de farmcofoor van de statines?
Dit zorgt ervoor dat de geneesmiddelen zich naar de lever migreren waar ze de cholesterolsynthese inhiberen.
152
Welk statine heeft niet de typische farmacofoor? Welke functie heeft deze in de plaats? Leg uit
Simvastatine —> heeft ipv de farmacofoor een LACTON (= een esterfunctie in een ring-structuur). Het wordt gevormd door een interactie tussen de carboxylfunctie en de OH groep. Het zal gehydrolyseerd worden in Vivo naar de open vorm
153
In welk orgaan worden oestrogenen gevormd?
In de follikels van de eierstokken
154
In welk type cellen worden oestrogenen gevormd? Uit welke 2 lagen bestaat het?
In de epitheelcellen die rond de follikelcel liggen.
Deze heeft 2 lagen: theca-cellen (buitenste laag) en granulosa cellen (binnenste laag)
155
Welke 2 hypofysehormonen zijn betrokken bij de aanmaak/ regulatie van de oestrogenen?
LH = luteiniserend hormoon
FSH = follikelstimulerend hormoon
156
Wat gebeurt er in de theca cellen?
Omzetting van cholesterol tot mannelijke geslachtshormonen zoals testosteron.
157
Wat gebeurt er in de granulosa cellen?
Deze gaan testosteron omzetten tot oestradiol
158
Onder invloed van welk hormoon staan de theca-cellen?
LH
159
Onder invloed van welk hormoon staan de granulosa cellen?
FSH
160
In welke fase van de menstruatiecyclus zal de productie van oestrogenen plaatsvinden?
Folliculaire fase
161
Wat zijn de fysiologische effecten van oestradiol?
- groei en maturatie van de vrouwelijke geslachtsorganen
- secundaire geslachtskenmerken
- regulatie van de geslachtscyclus
- verdeling van vet
- botmetabolisme
162
Geef 3 afgeleide moleculen van oestradiol:
Estrone
Estriol
Estetrol
163
Hoeveel keer minder actief is estrone tov oestradiol?
10 keer
164
Hoeveel keer minder actief is estriol dan oestradiol?
25 keer
165
Leg uit hoe je uit testosteron, oestrogenen kan bekomen?
De methylgroep die zich bevindt tussen de A en de B ring zal geoxideerd worden tot een alcohol, vervolgens tot een aldehyde en ten slotte verder geoxideerd worden tot een carboxylfunctie.
Deze carboxylfunctie kan dan via een decarboxylatiereactie als LG optreden waarbij mierenzuur uitgestoten zal worden en waarbij er een aromatische ring gevormd wordt.
166
Welk enzym zal verantwoordelijk zijn voor de oxidatiereacties bij de omzetting van testosteron naar oestrogenen?
Aromatase
167
Op welke 2 manieren kan het effect van de oestrogenen tegengewerkt worden?
1. Oestrogeenreceptor antagonisten
2. Aromatase inhibitoren
168
Geef 2 voorbeelden van geneesmiddelen die vallen onder de aromatase inhibtoren:
1. Anastrozol
2. Letrozol
169
Welke farmacofoor hebben de aromatase inhibitoren?
Triazolring
170
Leg het werkingsmechanisme uit van de aromatase inhibitoren:
1 van de 2 vrije N in de triazolring zal zorgen voor het complexeren van ijzer dat aanwezig is in de heam groep.
171
Wat is het grootste probleem met oestradiol waardoor men probeert om analogen te maken door modificaties aan te brengen aan de structuur?
Oestradiol heeft een zeer lage biologische beschikbaarheid - indien het oraal opgenomen wordt zal het intensief gemetaboliseerd worden.
Door modificaties aan te brengen probeert men oraal beschikbare oestrogenen te bekomen.
172
Bespreek de SAR van oestrogenen
1. De OH op positie 3 is belangrijk voor een H-Brug vorming met de receptor
2. Een ethinyl op positie 17 plaatsen zorgt voor een verhoogde affiniteit en voor het verhinderen van de oxidatie van de OH op C17, dus het wordt minder snel afgebroken en dus beter oraal beschikbaar.
3. De methylgroep op positie 13 mag niet vervangen worden door grotere substituenten
4. Op positie 11 kan je een introductie doen van B-MeO of B-EtO wat zorgt voor een verhoogde affiniteit -
5. Op positie 7 kan je een introductie doen van een a-MeO
6. NOOIT een combinatie van de 7-MeO en de 11-MeO
7. Combinatie van een MeO of EtO op de C11 en de ethinyl op positie 17 geeft een verhoogde binding aan de receptor
173
Geef een voorbeeld van een prodrug van oestradiol:
Mestranol
174
Hoeveel heb je nodig van ethinyloestradiol om hetzelfde effect te bekomen als oestradiol?
0,5 - 2 microgram
175
Hoe noemt de klasse van oestrogeen agonisten zonder een oestrogeenstructuur? Herhaal de structuur
Di-of trifenylethyleenderivaten
176
Geef een voorbeeld van een di- of trifenylethyleenderivaat en herhaal de structuur
Diethylstilboestrol
177
Wat is de indicatie van Diethylstilboestrol? Waarom is het van de markt verdwenen
Gebruikt om vroeggeboorte tegen te gaan
—> men zag bij vrouwen die zwanger waren van een meisje dat ze abnormaliteiten en kankers ontwikkelden thv de vulva
178
Geef 4 voorbeelden van oestrogeenreceptor antagonisten zonder een steroidstructuur
Tamoxifen
Raloxifen
Clomifen
Toremifen
179
Op welke manier kan je makkelijk van een oestrogeenAGONIST naar een oestrogeenANTAGONIST?
1 van de hydroxylgroepen op de arylsubstituent gebruiken om via een esterbinding een basische aminegroep te introduceren.
180
Wat is de indicatie van tamoxifen?
Hormoongevoeligborstkanker
181
Wat is de indicatie van clomifen?
Infertiliteit
182
Verklaar waarom clomifen gebruikt kan worden voor de behandeling van infertiliteit
De hypothalamus zal gonadotropine releasing hormoon produceren dat op zijn beurt zorgt voor een stimulatie van de hypofysaire hormonen LH en FSH. Deze zijn via een negatief feedback mechanisme gekoppeld.
Indien er een antagonist bindt op de receptor zal dit ervoor zorgen dat er meer gonatropine en bijgevolg meer LH en FSH geproduceerd zal worden.
Dit zal zorgen voor het uitlokken van de ovulatie
183
Welke oestrogeen is geen tri-aryletheen meer?
Raloxifen
184
Hoe wordt raloxifen beter genoemd? Wat houdt dit in?
Een SERM = selectieve oestrogeen receptor modulator: het effect van raloxifen zal afhankelijk zijn van het type weefsel.
185
Op welk orgaan/ weefsel heeft raloxifen geen invloed?
Uterus/ baarmoeder
186
Op welk weefsel gaat het zich gedragen als een agonist?
Beenderen en vetmetabolisme
187
Op welk weefsel gaat het zich gedragen als een antagonist?
Borstweefsel
188
Op welke 3 manieren zorgen oestrogeenantagonisten voor een anti-kankereffect
1. Blokkade van de oestrogeenreceptor
2. Inhibitie van proteinekinase C
3. Bescherming van membranen tegen oxidatieve beschadiging
189
Leg uit welke interacties er plaatsvinden tussen de oestrogenen en oestrogeenagonisten
De OH op de C3 zal een H-brug vormen met water, arginine en glutamaat.
De OH op de C17 zal een H brug vormen met een Histidineresidue
190
Leg uit welke interactie er bijkomend zal plaatsvinden tussen de oestrogenenantagonisten
Een ionische interactie van de basische aminefunctie met een aspartaat
191
Wat is de functie van progesteron?
Het instand houden van de zwangerschap
192
Door wie of wat wordt progesteron geproduceerd?
De eerste 3 maanden door het corpus lutheum dat gevormd wordt na de ovulatie.
Daarna wordt de productie overgenomen door de placenta
193
Door wie of wat wordt progesteron geproduceerd?
Het corpus lutheum dat gevormd wordt na de ovulatie
194
Wat zijn de effecten van progesteron?
1. Zorgt ervoor dat het baarmoederslijmvlies overgaat van prolifererende status naar secreterende status. Dit is belangrijk voor de innesteling van het bevruchte eitje
2. Het onderdrukt de productie van gonadotropines en op die manier ook de vorming van LH en FSH. Op die manier voorkom je de ovulatie en follikelmaturatie
3. Verlagen de motiliteit van de uterus
4. Verantwoordelijk voor de productie van melksecreterende cellen
195
Wat gebeurt er met de oestrogeenspiegels indien er geen bevruchting optreedt?
De oestrogeenspiegels zullen dalen in de 2de helft van de cyclus waardoor je de menstruatie vormt
196
Wat is een nadeel van progesteron?
Het is weinig oraal actief - het wordt snel gemetaboliseerd in de lever!
197
Geef 2 voorbeelden van progestagenen die gevormd worden door modificaties uit te voeren aan testosteron - herhaal de structuur
Ethisteron en norethisteron
198
Op welke manier kan men prodrugs maken van de norethisteron? Zijn deze nog op de markt?
De OH op positie 13 vervangen door een acetaat (-O-C=O)
—> deze zijn niet meer op de markt
199
Geef voorbeelden van progestagenen die afgeleid zijn van norethisteron - herhaal de structuren
1. Destogeen
2. Levonorgestrel
3. Desogestrel
4. Etonogestrel
5. Norgestimaat
200
Welke 2 types spiraal heb je?
1. Koperspiraal: zal enkel mechanisch werken
2. Hormoonspiraaltje - bevat een progestageen
= intra-uterien device
201
Wat is het werkingsmechanisme van een spiraaltje?
Het zal zorgen voor een endometriumatrofie waardoor het niet meer optimaal ontwikkeld wordt voor de innesteling van een bevruchte eicel.
202
Wat zijn 2 indicaties voor (LEGO)norgestrel?
Gebruikt in spiraaltje (IUD) en als morning afterpil
203
Wat zijn de indicaties van etonogestrel?
Subcutaan implantaat
Vaginalering
204
Hoelang werkt een implantaat?
3 jaar
205
Welk progestageen wordt er in de menopauze gebruikt?
Desogestrel
206
Op welke 3 manieren zal de orale contraceptiva zijn werking uitvoeren?
1. Zal de productie van LH en FSH onderdrukken - negatieve feedback onderdrukken waardoor de ovulatie verhinderd wordt.
2. Verdikking van het baarmoederslijmvlies zodat de spermacellen moeilijker kunnen doordringen
3. Baarmoederslijmvlies zal een ongunstige vorm aannemen
207
Welke klassen van orale contraceptiva bestaan er?
Monofasische pillen
Bifasische pillen
Trifasische pillen
Sequentiële pillen
Langwerkende preparaten
Minipil
208
Welke geslachtshormoon zal een wisselende concentratie hebben bij de bi- en trifasische pillen?
Progestageen
209
Welke geslahctshormoon bevat de minipil?
Progestageen
210
Tot welke stof wordt testosteron omgezet? Welk enzym wordt hiervoor gebruikt? Waarom gebeurt deze omzetting?
Testosteron wordt via het 5-alfa-reductase omgezet tot dihydrotestosteron: deze is veel actiever dan testosteron
211
Geef een voorbeeld van een veelgebruikte 5-alfa-reductase inhibitor:
Finasteride
212
Wat zijn de indicaties voor finasteride?
Prostaathypertrofie en Alopecie
213
Wat zijn de substraten van 5-alfa reductase?
Zowel testosteron als progestagen zijn substraat hiervoor
214
Wat gebeurt er met betrekking tot de affiniteit indien een testosteronafgeleid progestageen omgezet wordt door 5-alfa reductase?
De dihydrovorm van het progestageen zal een daling in affiniteit vertonen thv de progestageenreceptor maar GEEN VERANDERDE affiniteit voor de androgeenreceptor.
215
Geef 2 voorbeelden van 5-alfa reductase inhibitoren
Finasteride
Dutasteride
