Aminozuurmetabolisme Flashcards
(85 cards)
1
Q
Wat zijn aminozuurneurotansmitters?
A
Neurotransmitters die afgeleid zijn van de structuur van een aminozuur of zelf een aminozuur zijn.
Ze worden vrijgegeven in de synaps van neuronen.
2
Q
Welke 2 types aminozuurneurotransmitters (AZNT) zijn er? Geef voorbeelden:
A
- Inhiberende AZNT zoals GABA, glycine en taurine
- Exciterende AZNT zoals glutaminezuur en aspartinezuur
3
Q
Welke 2 types aminozuurneurotransmitters (AZNT) zijn er? Geef voorbeelden:
A
- Inhiberende AZNT zoals GABA, glycine en taurine
- Exciterende AZNT zoals glutaminezuur en asparaginezuur
4
Q
Wat is de belangrijkste inhiberende AZNT en wat is de volledige naam?
A
GABA
= Gaba-aminoboterzuur
5
Q
Wat is de belangrijkste exciterende AZNT?
A
Glutaminezuur
6
Q
In hoeveel % van het CZS zien we in de synapsen receptoren voor GABA?
A
30 - 50%
7
Q
Welke aandoeningen worden gekenmerkt door een verstoring van de GABA-neurotransmissie?
A
Depressie
Huntington
Epilepsie
Alzheimer
Parkinson
8
Q
Herhaal de structuur van GABA
A
9
Q
Wat zijn belangrijke functionele groepen in de structuur van GABA?
A
- aminegroep
- carbonzure groep
—> verbonden met 3 koolstoffen!
10
Q
Wat is de pKa-waarde van de carbonzure functie van GABA? Hoe is deze geladen bij een fysiologische pH?
A
4 —> bij fysiologische pH => 7,4 > 4: gedeprotoneerd: NEGATIEF GELADEN
11
Q
Wat is de pKa-waarde van de aminefunctie van GABA? Hoe is deze geladen bij fysiologische pH?
A
10,7 —> bij fysiologische pH: 7,4 < 10,7: geprotoneerd => POSITIEF GELADEN
12
Q
In welke vorm komt GABA vooral voor bij fysiologische pH? Wat is het gevolg hiervan?
A
Zwitterion: GABA geraakt niet makkelijk door de BHB
13
Q
Wat is er nadelige aan de aminefunctie?
A
Het zorgt ervoor dat GABA snel gemetaboliseerd zal worden en dus een kort halfleven heeft.
14
Q
Welke parameter toont het aandeel zwitterionvorm aan van GABA? Hoeveel bedraagt deze? Interpreteer
A
De zwitterionconstante: 800 000
—> bij een fysiologische pH zullen er 800 000 moleculen GABA zich in zwitterionvorm bevinden tov 1 neutrale molecule.
15
Q
Beschrijf de biosynthese van GABA
A
Uit de krebscyclus zal er ketoglutaarzuur gevormd worden. Deze gaat via het Transaminase omgezet worden tot glutaminezuur.
Dit glutaminezuur zal via het glutamaatdecarboxylase omgezet worden tot GABA: dit is een decarboxylatie waarbij CO2 afgesplitst wordt.
16
Q
Welke prodrug is er gemaakt van GABA zodat deze doorheen de BHB kan? Herhaal de structuur
A
Progabid
17
Q
Wat is de LogP van GABA?
A
- 0,7: hydrofiel
18
Q
Wat is er typisch aan de structuur van progabid?
A
Het heeft een iminefunctie + een amidefunctie
19
Q
Bespreek de afbraak van GABA:
A
GABA wordt door het GABA-TRANSAMINASE omgezet tot barnsteenzuur semi-aldehyde - hierbij zal de aminefunctie omgezet worden tot een aldehydefunctie.
Dan zal via het barnsteenzuur semi-aldehyde dehydrogenase het barnsteenzuur semi-aldehyde omgezet worden tot barnsteenzuur.
Dit kan dan via de krebscyclus opnieuw opgenomen worden.
20
Q
Welke molecule is een inhibitor van barnsteenzuur semi-aldehyde dehydrogenase? Herhaal de structuur
A
Valproïnezuur
21
Q
Van welke cofactor maakt GABA-TRANSAMINASE gebruik?
A
Pyridoxalfosfaat
22
Q
Wat is de functie van de GABA-T inhibitoren?
A
Als we het enzym GABA-T inhiberen zal er minder afbraak zijn van GABA. Op die manier zal de concentratie GABA in de synaps stijgen.
23
Q
Welk onderscheid wordt er gemaakt bij de GABA-T inhibitoren?
A
- C4-gemodificeerde GABA-analogen
- Cyclische GABA-analogen
24
Q
Geef een voorbeeld van een C4 gemodificeerde GABA-T inhibitor: herhaal de structuur
A
Vigabatrine
25
Wat is er typisch aan de structuur van vigabatrine?
Het heeft op de 4de C een vinylgroep
26
Hoe ziet een vinylgroep eruit?
CH=CH2
27
Hoe noemt men inhibtoren zoals vigabatrine? Leg uit
Het zijn suïcide-inhibitoren: ze zullen initieel optreden als een vals substraat voor het enzym. Dan gaan ze irreversibel binden aan het enzym.
28
Leg het mechanisme uit hoe vigabatrine het GABA-T inhibeert:
Initieel zal GABA optreden als een vals substraat en dus herkent worden door het enzym-cofactor complex.
Vigabatrine zal met zijn NH2-functie binden op de cofactor en het enzym verdrijven, op die manier wordt er een iminiumion gevormd: er is een dubbele binding tussen NH2 en cofactor met een positieve lading op N.
Vervolgens zal het basische enzym een H onttrekken, waardoor er een dubbele binding gevormd wordt tussen C en NH van vigabatrine zelf omdat het H van de initiële dubbele binding opgevangen wordt door het enzym.
Op die manier wordt er een zeer elektrofiele component gevormd. Het enzym zal nu een nucleofiele aanval doen.
Als resultaat zal er een irreversibel covalent complex gevormd worden tussen vigabatrine, het enzym en de cofactor. Op die manier zal het enzym inactief zijn en zal er verminderde afbraak zijn van GABA.
29
Welke 2 voorbeelden kan je geven van cyclische GABA-T inhibitoren? Herhaal hun structuur
Gabaculine en isogabaculine
30
Wat is het mechanisme hoe de cyclische GABA-T inhibtoren werken?
Ze zullen omgezet worden tot pyridoxamine-5-fosfaatadducten die op zijn beurt geassocieerd blijven aan het enzym.
—> we zien algemeen hetzelfde begin als bij vigabatrine: vorming van iminiumion + onttrekken van H van NH2.
Maar de laatste stap is anders: het enzym zal een H onttrekken van de cyclische structuur van de inhibtor waardoor er een aromatische ring gevormd wordt.
Het enzym wordt niet covalent gebonden, maar er zal een modificatie ontstaan met de cofactor waardoor het enzym zijn cofactor niet meer heeft en dus niet meer actief kan zijn.
De afbraak van GABA wordt op die manier geinhibeerd en GABA concentratie zal stijgen.
31
Wat is de ziekte van Huntington en wat is er typerend aan?
Het is erfelijke neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door afbraak van zenuwcellen in bepaalde delen van de hersenen.
—> de patienten zullen onvrijwillige, ongecontroleerde bewegingen uitvoeren met ledematen en het gezicht.
32
Wat is de indicatie van alproinezuur en vigabatrine?
Anti-epileptica
33
Waarom kan vigabatrine wel gebruikt worden als geneesmiddel en GABA niet?
De LogP van GABA is -0,7: dit wil zeggen dat het een hydrofiele molecule is en dus niet goed vetoplosbaar. Het zal moeilijk door de BHB gaan.
De LogP van vigabatrine in 0: dit is dus beter vetoplosbaar en zal beter door het BHB gaan.
34
Welke 2 types GABA receptoren bestaan?
GABA - A
GABA - B
35
Waar komen GABA-A receptoren voor?
Zowel pre-als postsynpatisch:
Presynaptisch zullen ze reguleren als autoreceptoren.
Postsynaptisch zijn het inotrope receptoren gekoppeld aan een chloorkanaal.
36
Wat gebeurt er indien een postsynaptische GABA-A receptor geactiveerd wordt?
Deze is gekoppeld aan een ionenkanaal en bestaat uit 5 subeenheden die telkens 4 keer door de celmembraan gaan.
Binding van GABA aan deze receptor zal zorgen voor opening van de chloorkanalen en dus influx van chloor. Hierdoor zal de binnenkant van de celmembraan nog negatiever worden dan in rust en zal er dus een hyperpolarisatie ontstaan.
—> de treshhold voor een depolarisatie zal dus stijgen.
37
Welke soorten bindingsplaatsen heeft een GABA-A receptor?
Het heeft zowel een orthostere bindingsplaats als een allostere bindingsplaats.
Op de allostere bindingsplaatsen kunnen barbituraten, benzodiazepines, picotoxines en alcohol binden.
ZE ZULLEN HET EFFECT VAN GABA VERSTERKEN!
38
Welke cellen zijn verantwoordelijk voor de reuptake van GABA? Wat is het gevolg?
Zowel presynaptische neuronen als gliacellen kunnen GABA heropnemen. Dit zorgt voor gedaalde concentraties van GABA in de synaps.
39
Wat zijn gliacellen?
Het zijn ondersteunde cellen van neuronen in het zenuwstelsel: ze zullen de neuronen voeden, beschermen, ondersteunen en repareren.
40
Wat gebeurt er met GABA indien het heropgenomen wordt in de presynaptische neuronen?
Het zal opnieuw in de krebscyclus gaan
41
Wat gebeurt er met GABA indien het opgenomen wordt door gliacellen?
Het wordt afgebroken tot barnsteenzuur semi aldehyde
42
Door welke 2 neurotransmitters wordt de algemene activiteit in de hersenen geregeld?
GABA - hyperpolarisatie van neuronen
en glutaminezuur - depolarisatie van neuronen
43
Welke stoffen worden gebruikt als GABA reuptake inhibitoren? Herhaal de structuut
Nipecotinezuur —> Tiagabine
Guvacine
THPO —> DPB-THPO
44
Wat is er verschillend aan de structuur van de GABA reuptake inhibitoren in vergelijking met GABA agonisten?
De carbonzure functie en de aminefunctie zullen bij een GABA reuptake inhibitor maar 2 koolstoffen verwijderd zijn van elkaar.
Bij de GABA en GABA agonisten is de afstand met 3 koolstoffen.
45
Welke GABA reuptake inhibtoren werken thv zowel het presynaptisch neuron als thv de gliacellen?
Nipecotinezuur
Guvacine
Tiagabine
DPB-THPO
46
Welke functionele groep kan gebruikt worden als bio-isosteer voor de carbonzure functie?
Hydroxyl-isoxazolfunctie
47
Herhaal de structuur van hydroxy-isoxazolfunctie
48
Welke GABA reuptake inhibitor werkt selectief thv gliacellen?
THPO
49
Geef voorbeelden van GABA-agonisten en herhaal de structuren
Muscimol, dihdyromuscimol, thiomuscimol, methylmuscimol
Isoguvacine
THIP
P4C
50
Geef een voorbeeld van een GABA-antagonist
Bicuculinemethochloride
51
Welke agonisten zijn potenter dan GABA, maar metabool onstabiel?
Muscimol, dihydromuscimol en thiomuscimol
52
Welke agonisten zijn minder potent dan GABA maar wel metabool stabiel?
THIP en P4C
53
Door welke reden zijn sommige GABA agonisten nog gevoelig voor afbraak?
De aminefunctie is nog vrij beschikbaar om omgezet tot worden tot een aldehyde.
54
Waar komen GABA-B receptoren voor?
Zowel pre als postsynaptisch
55
Welk type receptor is GABA-B receptor?
GPCR
56
Hoe werkt een presynaptische GABA-B receptor?
Het zal zorgen voor een verminderde Ca-geleidbaarheid die nodig is voor de depolarisatie van het neuron en dus vrijstelling van de NT.
57
Hoe werken postsynaptische GABA- B receptoren?
Zullen Kaliumkanalen openen waardoor er efflux is van kalium en er hyperpolarisatie is.
58
Geef een voorbeeld van een GABA-B agonist en herhaal de structuur
Baclofen
59
Op welke manier werkt baclofen?
Het inhibeert de vrijstelling van glutaminezuur
60
Wat is de indicatie voor baclofen?
Gebruikt voor spastische aandoeningen
61
Geef een voorbeeld van een GABA-B antagonist
Phaclofen
62
Welke klasse van geneesmiddelen zal het effect van GABA stimuleren?
Benzodiazepines
63
Geef het prototypisch Benzodiazepine
Diazepam
64
Hoe is Diazepam opgebouwd?
Een fenylring waarbij er een elektronegatief atoom op staat.
Deze fenylring is gefuseerd aan een diazepinering.
Op deze diazepinering staat een carbonyl die kan optreden als een H-brug acceptor.
Meestal is deze diazepinering nog eens gesubstitueerd met een fenylring.
65
Welke klasse van geneesmiddelen/ moleculen fungeren als inverse agonisten van benzodiazepines?
Carboline-esters
66
Hoe werken inverse agonisten van benzodiazepines?
Ze zullen ervoor zorgen dat de inverse conformatie van GABA receptor gestabiliseerd wordt waardoor GABA moeilijker kan binden.
67
Welke 2 effecten hebben de inverse agonisten van benzo’s?
Anxiogeen
Proconvulsief: ze zullen epilepsie/ convulsies uitlokken
68
Hoe werken benzo-agonisten in functie van GABA?
Een Benzodiazepine agonist zal binden op de allostere bindingsplaats van de GABA receptor waardoor de affiniteit voor GABA voor de receptor vergroot. Het zal de agonistische conformatie van de receptor stabiliseren waardoor GABA makkelijker zal binden.
(Ook omgekeerd: binding van GABA aan de receptor zorgt voor een verhoogde affiniteit voor de Benzodiazepine agonist).
69
Welke effect (proconvulsief of anticonvulsief) hebben benzodiazepine agonisten?
Anticonvulsief
70
Wat zijn gewenste effecten van de benzodiazepines?
Anxiolytisch
Spierrelaxerend
Anticonvulsief
Sefatief
71
Wat zijn neveneffecten van benzodiazepines?
Potentialiserend/ versterkend effect van alcohol
Amnesie = geheugenverlies
Ataxie
Tolerantie
Verslaving
Excessieve sedatie
72
Wat zijn indicaties voor benzodiazepines?
Anxiolytica: angststoornissen
Anticonvulsief: status epilepticus, myoclonic epilepsie
Anestheticum pre-operatief
Spierrelaxant
Slaapstoornissen
Alcohol afkick
73
Verklaar hoe het komt dat we sommige benzodiazepines voorschrijven als anxiolyticum/ anticonvulsief en andere voor spierrelaxand/ slaapmiddel?
We veronderstellen dat er een kleinere bezetting nodig is van de receptoren voor een anxiolytisch effect/ anticonvulsief effect dan voor sedatief en spierrelaxant effect.
We vermoeden ook dat er verschillende benzodiazepinereceptoren zijn.
74
Welke benzodiazepines (lang of kort T1/2) gebruiken we voor welke indicatie?
- lang halfleven: anxiolyticum/ anticonvulsief
- kort halfleven: sedatief/ spierrelaxerend
75
Hoe ziet de structuur eruit van een TYPISCH benzodiazepine?
Zoals dat van Diazepam
—> een fenylring met een EN-element gefuseerd aan een diazepinering dat gesubstitueerd is met een fenylring. Op de diazepinering staat een atoom dat een H-brug acceptor is.
76
Wat is de minimale farmacofoor voor benzodiazepines?
De fenylring (A) met 2 koolstoffen verder een atoom dat als H-brug acceptor kan dienen met daartussen ergens een dubbele binding.
77
Hoe groot is de afstand tussen de fenylring (A-ring) en de H) brug acceptor in een benzodiazepine?
4 tot 5,5 A
78
Wat is er typisch aan de structuur van een benzodiazepine antagonist?
Heeft naast de agonist farmacofoor nog een 2de H-brug acceptor op 7A verwijderd van de A ring.
79
Geef voorbeelden van benzodiazepine agonisten:
Midazolam
Medazepam
Nordiazepam
Oxazepam
Bromazepam
Tetrazepam
Chlordiazepoxide
Alprazolam
Triazolam
Clotiazepam
Ketazolam
80
Geef 2 voorbeelden van Z-producten
Zopiclon
Zolpidem
81
Geef een voordeel van de Z-producten
Ze geven minder aanleiding tot hangover omdat ze een kort halfleven hebben
82
Geef de fysiologische verklaring van de allostere bindingsplaats van benzodiazepines
Normaal zal er op de allostere bindingsplaats van de GABA receptor het Diazepam binding inhibitor binden.
Dit is een allostere inhibitor dat bestaat uit 105 AZ’en.
Als het gaat binden op de allostere bindingsplaats, zal het zich gedragen als een inverse agonist en ervoor zorgen dat GABA minder goed bindt.
Het werkt anxiogeen.
—> het zorgt ervoor dat we onszelf beschermen van sommige dingen door gezonde angst te hebben.
83
Wat is het probleem met medazepam? Waarom is dit geen probleem?
Het bevat niet de minimale farmacofoor om te kunnen interageren met de allostere bindingsplaats van GABA. Het heeft geen H-brug acceptor.
En zijn CYP enzymen in de lever die via metabolisatie het medazepam kan omzetten tot Diazepam.
84
Hoe kunnen we ervoor zorgen dat een benzodiazepine kortwerkend wordt? Leg uit:
We gaan een -OH functie introduceren om de diazepinering. Dit zorgt ervoor dat het kan conjugeren met een glucuronzuur. Het zal een fase 2 reactie zijn waardoor de oplosbaarheid stijgt en het benzodiazepine veel sneller gemetaboliseerd/ uitgescheiden wordt via de nieren.
85
Wat is de finale reactie die ervoor zorgt dat bij de afbraak de benzodiazepines inactief worden?
Een hydrolyse van de amidefunctie/ lactamfunctie.
De diazepinering zal openen met vorming van een amine en carbonzure functie.
