Inhibitions et inductions Flashcards
Nommer 3 manières que les réactions de biotransformation peuvent influencer l’activité pharmacologique d’un médicament
- activation (pro médicament, c’est le métabolite qui est actif)
- inhibition
- potentialisation (même activité que la molécule mère, mais encore plus puissante)
Qu’est-ce que l’effet d’inactivation?
Le métabolite qui est créé n’a pas d’activité pharmacologique, c’est donc la molécule mère qui est responsable de l’effet du médicament. C’est une voie d’élimination
Qu’est-ce que l’effet d’activation?
C’est une pro-drogue, c’est-à-dire que c’est le métabolite qui possède une activité pharmacologique et la molécule mère en a pas. L’activité pharmacologique est donc obtenue après la biotransformation
Qu’est-ce que l’effet de potentialisation?
Le médicament possède une activité pharmacologique et son métabolite aussi (peut être la même activité ou une activité différente)
Expliquer l’effet de potentialisation avec la procaïnamide et son métabolite actif le NAPA et son implication clinique
La procainamide est un anti-arythmique de la classe 1a et son métabolite actif est le NAPA, qui bloque les canaux calciques et peut mener à un allongement de l’intervalle QT. Il y a beaucoup de polymorphisme concernant l’activité de cette enzyme et on ne sait pas si les gens sont métabolisateurs rapides ou lents. Par conséquent, si les gens sont métabolisateurs rapides, ils feront beaucoup de ce métabolite et ils seront plus à risque d’allonger leur intervalle QT. Il faut donc mesurer les concentrations de la molécule mère et du métabolite actif très régulièrement
La nicotine a une DL de 43 alors que son métabolite, la nicotine N-oxyde, a une DL de 940. Est-ce que le métabolite est + ou - toxique?
le métabolite a une DL de 940 = prend vraiment une plus grosse dose pour atteindre la dose létale, donc il est moins toxique
Comment certains médicaments peuvent être plus toxiques que la molécule mère?
Les médicaments sont métabolisés en métabolites réactifs qui peuvent complexer avec des macromolécules biologiques comme l’hémoglobine, des protéines membranaires, ARN ou ADN. C’est ce qui peut mener aux effets toxiques des médicaments comme la nécrose hépatique, certaines dyscrasie sanguine, la carcinogénèse et les réactions d’hypersensibilité
Est-ce que les médicaments qu’on sait qui ont des métabolites actifs sont souvent commercialisés?
non, rarement. on les commercialise seulement si les bénéfices dépassent les risques
Les réactions de biotransformation impliquent une modification de la __________ __________, ce qui a pour conséquence que toutes les propriétés ___________ sont modifiées
structure chimique
physicochimiques (Vd, clairance, ke)
Quelles sont les 2 modifications des propriétés physicochimiques qui sont les + importantes lors de la biotransformation? Pourquoi?
modification du pKa et de la solubilité. On veut rendre les molécules à un pKa qui favorise l’ionisation afin de rendre le métabolite plus hydrosoluble et donc plus solubles dans le plasma et les urines pour qu’il puisse être éliminé plus facilement. Favorise l’excrétion urinaire. En étant plus hydrosoluble, il ne voudra pas aller dans les tissus non, donc pas effet pharmaco résiduel
Nommer des réactions de phase 1. Réversible ou irréversible?
oxydation, réduction et hydrolysation. IRRÉVERSIBLE
Nommer des réactions de phase 2. Réversible ou irréversible?
conjugaison (on ajoute un groupement plus polaire par exemple sur la molécule). RÉVERSIBLE
Quels sont les organes principaux où on retrouve les enzymes de métabolisation?
foie, intestin, reins et poumons
Quel est l’organe le plus important dans la biotransformation? POurquoi et quel organite de cet organe est particulièrement impliqué?
C’est le foie puisque c’est lui qui contient le plus d’enzyme par gramme de tissu. C’est aussi lui le plus volumineux.
C’est le réticulum endoplasmique lisse qui contient la majorité des enzymes responsables de la biotransformation des médicaments
Est-ce que c’est le réticulum lisse ou rugueux qui contient le d’enzyme de métabolisation des médicaments
LISSE
rugueux contient les ribosomes pour faire
QSJ? je suis l’organite qui comprend le plus d’enzymes responsables de la métabolisation des médicaments
le réticulum endoplasmiques lisse
quelle est la partie du REL qui est la plus lipophile?
la membrane
Dans le REL, les molécules _______ sont transformées en molécules ______ et sont rejetées dans la ________ du REL (milieu aqueux) ou dans le _________
lipophiles
hydrophiles
lumière
cytoplasme
V ou F? il y a un gradient de concentration qui se forme dans le REL entre les molécules hydrophiles et lipophiles et c’est ce qui favorise l’entrée des molécules liposolubles dans la membrane du REL
vrai
Les cytochromes 450 sont intégrés où dans le REL?
dans la membrane directement
Le CYP450 est une ___________ dont le site actif contient une structure de type __________ dans lequel est incorporé un atome de _________
hémoprotéine
porphyrine
fer
QSJ? je suis le noyau des CYP450 qui permet de faire la catalyse de l’oxydation des substrats
porphyrine
L’atome de fer est maintenu par 5 autres atomes. Lesquels?
4 atomes d’azote sur le plan horizontal
1 atome de soufre sur le plan vertical
QSJ? je suis le groupement dans la structure des cytochromes qui permet de contenir le fer
le groupement héminique
Nommer 1 site qui ne change pas peu importe le cytochrome et 1 site qui est responsable de la variabilité des cytochromes
change pas: groupement héminique
variable: site de fixation
afin de catalyser l’oxydation ou la réduction du substrat, le CYP exploite quoi?
la capacité du fer à perdre ou à gagner des électrons
Nommer les 2 partenaires REDOX des cytochromes
- P450 oxydoréductase (POR)
- cytochrome b5
V ou F? le POR est une entité qui est incluse dans le cytochrome
faux, elle est complètement séparée
Nommer l’entité qui essentielle du POR
la réductase NADPH
Par quoi est formé le NADPH et quel est son rôle?
formé par le glucose et son rôle est d’améliorer les réactions de réduction des cytochromes
Nommer 2 composantes à laquelle se fixe la réductase NADPH
- FAD
- FMN
À quoi servent les 2 composantes à laquelle se fixe la réductase NADPH?
À faire le transport d’électron de manière efficace, ce qui favorise les réactions de réduction du CYP
Nommer 3 caractéristiques qui font en sorte que le cytochrome b5 ressemble beaucoup aux autres cytochromes
- hémoprotéine qui est un transporteur d’électrons
- contient aussi une structure faite autour du groupement héminique
- il est aussi intégré dans la membrane du REL
quel est le rôle du cytochrome b5?
fournir un électron au site catalytique. C’est cet électron qui serait l’étape limitante à la métabolisation. Par conséquent, si le cytochrome b5 se met à power, alors la vitesse de métabolisation pourrait être vrm plus rapide ou le contraire
V ou F? le fait d’avoir le système de reductase permet de voir un réel impact sur les concentrations plasmatiques de la molécule mère
vrai, en ayant ce système les concentrations plasmatiques de la molécule mère sont moins élevée pour le même moment puisque la métabolisation se fait plus rapidement
V ou F? Si j’ai un métabolisateur lent et j’ajoute un système de réductase super efficace, forcément je vais avoir plus de métabolites produites que la normal parce que mon réducatse va aider mon lent
FAUX!! mon cytochrome restera lent même avec le système de réductase puisqu’il ne saura pas plus quoi faire avec mon électron supplémentaire, donc il ne va pas métaboliser plus rapidement
Nommer une caractéristique importante des cytochromes et expliquer son impact
leur non spécificité. Cela veut dire que les cytochromes ne sont pas spécifiques à un médicament en particulier uniquement. Le seul critère apparent des cytochromes en général est la liposolubilité parce que le médicament doit traverser les membranes du REL pour leur parvenir. Par conséquent, les médicaments liposolubles ont une plus grande affinité pour les cytochromes
Qu’est-ce que les microsomes? Qu’est-ce qu’ils contiennent?
Ce sont des structures obtenues en laboratoire composé du RE lisse et rugueux avec des protéines et des phospholipides en part égale. On y retrouve la plupart des systèmes enzymatiques nécessaires à la dégradation des médicaments
Nommer 2 éléments essentiels à l’activité de catalysation des cytochromes P450
- NADPH comme cofacteur enzymatique
- oxygène atmosphérique
Nommer 4 molécules qui sont produites à la fin de la réaction d’oxydation catalysée par le cytochrome P450
- H20
- O2
- NADP+
- R-OH
Nommer 2 propriétés physicochimiques du médicament qui influencent la biotransformation
- liposolubilité
- pka
Plus un médicament est liposoluble, plus ________ il sera métabolisé
rapidement
Donner un exemple de molécule qui démontre que la structure chimique détermine le métabolite qui est formé (influence par le fait même par quoi il sera métabolisé)
La tolbutamide et le chlorpropamide. La tolbutamide est métabolisée par le CYP2C9 alors que le chlorpropamide est métabolisé par une réaction d’hydrolysation simplement pcq le groupement méthyl de la tolbutamide est remplacé par le chlore.
QSJ? caractéristique importante d’une enzyme qui est due à la configuration du site de fixation de l’enzyme auquel le substrat doit se lier pour que la réaction ait lieu
la sélectivité
V ou F? en raison de la sélectivité des cytochromes 2 stéréoisomères pourraient être biotransformés par 2 cytochromes différents
VRAI
La s-warfarine est métabolisée par le CYP 2C9. La R-warfarine est métabolisée par le CYP1A2 et CYP3A4. Laquelle est la plus susceptible de subir les effets d’une métabolisation lente? Qu’est-ce que sa peut avoir comme effet?
C’est la s-warfarine puisqu’elle est métabolisée par le CYP2C9 et c’est lui qui présente le plus haut taux de polymorphisme comparativement aux 2 autres CYP. Par conséquent, si le pt est métabolisateur lent du 2C9, il risque d’être moins biotransformé donc les concentrations plasmatiques seront augmentées et le pt sera plus à risque de saignement
Nommer 2 enzymes qui métabolisent la warfarine et expliquer l’impact que cela a sur l’ajustement de la warfarine
- CYP, dont le CYP2C9
- VKORC1, qui est aussi une enzyme avec du polymorphisme lent et rapide
il est donc difficile d’ajuster la warfarine parce qu’on ne sait pas si le pt est métabolisateur lent de l’une des 2 enzymes
L’inhibition est fonction de quoi? (2)
- affinité du médicament et de l’inhibiteur pour le cytochrome
- la concentration de l’inhibiteur vs le médicament
Le médicament A a une grande affinité pour le CYP
L’inhibiteur B est en plus grande concentration que le A, mais présente une affinité moindre pour le CYP
Lequel risque de se fixer sur le CYP? Quelle conséquence sa aura?
L’inhibiteur B puisqu’il est en plus grande concentration. Même s’il a moins d’affinité que le A, il est en plus grand nombre, donc il va déplacer le A.
Ceci aura comme impact d’augmenter la concentration plasmatique du médicament A et donc augmente le risque d’avoir des EI
V ou F? L’inhibition peut seulement être non voulue comme dans le cas des interactions médicamenteuses
faux, elle pourrait être voulue comme dans le quand où on voudrait créer une inhibition afin d’augmenter les concentrations plasmatiques d’un médicament qui coute cher pour diminuer les moments de prises ou les doses.
Est-ce que c’est l’inhibition irréversible ou réversible qui est la plus souvent impliquée dans les interactions?
ce sont les inhibitions réversibles
Dans une inhibition réversible, lorsque j’ai un T1/2 de fait, cela veut dire que mon inhibition a ___________
diminuée du double aussi parce que 2 fois moins d’inhibiteur qu’au départ
Est-ce que Si j’ai une biodisponibilité faible, le fait d’avoir une inhibition forte amènera un effet clinique rapidement? Expliquer le raisonnement
Oui. si j’ai un F faible cela veut dire que j’ai un coefficient d’extraction élevé et donc mes enzymes sont super puissantes. Par conséquent, en inhibant plusieurs de mes enzymes, mes concentrations plasmatiques vont augmenter soudainement, ce qui pourra mener à l’apparition d’EI dans les 24-48h suivant la prise de l’inhibiteur (effet rapide)
Est-ce que Si j’ai une biodisponibilité élevée, le fait d’avoir une inhibition forte amènera un effet clinique rapidement? Expliquer le raisonnement
Non, si j’ai une biodisponibilité élevée, cela veut dire que mes enzymes sont lentes et pas super efficace. Par conséquent, les effets de l’inhibition viendront après quelques jours voir semaines à la suite de l’inhibition. En effet, les enzymes vont moins métabolisées parce que certaines seront inhibées, d’où l’augmentation de la concentration plasmatique, mais cette augmentation surviendra plus à long terme. Il n’aura pas d’augmentation de la concentration de manière soudaine
Plus on augmente la dose de l’inhibiteur, plus l’inhibition sera _______
forte
V ou F? Je donne une dose de 100 mg d’inhibiteur et il n’y a pas vraiment d’effet de l’inhibition. Cela veut donc nécessairement dire que si j’augmente la dose à 200 mg de mon inhibiteur mon patient n’aura pas non plus les effets de l’inhibition
faux, en augmentant ma dose j’augmente les chances d’avoir une forte inhibition. De plus, si mon inhibiteur a une forte affinité pour mon cytochrome, le fait d’augmenter davantage la dose augmente plus les chances d’avoir une inhibition importante
Je donne un médicament A qui a une affinité moyenne pour le CYP 2C9 et je donne en même temps le médicament B qui a une forte affinité pour le CYP 2C9. Les 2 sont en quantité équivalente. Quel est le type d’inhibition, lequel sera inhibé et comment on peut relever l’inhibition?
C’est une inhibition compétitive parce que les 2 vont compétioner pour avoir le site actif du cytochrome. C’est le B qui gagne parce qu’il a une plus grande affinité et les 2 sont en même quantité. On pourrait donc relever l’inhibition du A en augmentant la dose du A, ce qui lui donnerait plus de chance de gagner
Dans le cas d’une inhibition compétitive, qu’est-ce qu’on peut faire pour lever une inhibition?
- on peut augmenter la dose de celui inhibé (mais on le fait rarement puisque sa risque d’augmenter les EI)
- on peut espacer la prise si l’inhibiteur a un court temps de demi vie
Dans le cas d’une inhibition non compétitive suicide, qu’est-ce qu’on peut faire?
dans ce cas, on peut diminuer la dose du substrat le temps que les cytochromes se regénèrent
QU’est-ce que l’induction enzymatique?
C’est une augmentation de la concentration d’enzymes impliquée dans une biotransformation
Quel est l’effet d’une induction enzymatique?
augmente le nombre de joueurs à métaboliser, donc diminue les concentrations plasmatiques du médicament. Le temps de demi-vie diminue aussi, donc la clairance augmente
Nommer 3 mécanismes qui sont impliqués dans l’induction
- augmentation de la transcription du gène de l’enzyne
- stabilisation de l’ARNm
- diminution de la dégradation de l’ARNm du CYP
V ou F? lors d’une induction, mon enzyme devient plus performante donc sa capacité intrinsèque à métaboliser augmente
faux, c’est juste le nombre de joueurs qui augmentent, mais la capacité intrinsèque va rester la même
Est-ce que l’induction est un phénomène immédiat?
non sa peut prendre plusieurs jours voire semaines avant que sa apparaisse
Qu’est-ce qu’on peut faire si on donne un inhibiteur en premier, puis quelques semaines après on donne un médicament qui est métabolisé par le CYP induit?
Comme l’inhibition est bien installée et on a donc plus de cytochromes de produit on pourrait augmenter la dose de l’autre médicament afin de retomber à la même proportion de médicament qui sera métabolisé
Qu’est-ce qu’on peut faire si un pt reçoit un certain médicament pour la pression, puis on rejoute un inducteur de son CYP?
On peut regarder si E du CYP est élevé ou pas. Si E est faible sa n’aura pas tellement d’impact sur la concentration plasmatique pcq à la base ils ne métabolisent pas bcq. On pourrait regarder sur quelques jours si le pt a une pression qui augmente puisqu’il aurait une moins grande concentration plasmatique de son médicament pr la pression
Est-ce que l’induction est réversible ou irréversible?
réversible puisque lorsque tout le médicament induit est éliminé, le nombre d’enzyme produits vont retourner à la normal
Normalement, est-ce que la concentration des enzymes est constante?
oui
Lorsque je ne suis pas en situation de saturation, donc ma concentration de médicament est plus faible que ma concentration d’enzyme, je suis une cinétique de quel ordre?
ordre 1
Expliquer lorsqu’on tombe en ordre 0, la clairance reste constante
En ordre 0 = la concentration de médicament est supérieure à ma concentration d’enzyme, donc mes enzymes sont saturés.
selon l’équation CL = dq/dt / concentration, lorsque ma concentration est plus grande que celle de mes enzymes j’atteint une saturation de ma vitesse. Elle ne peut plus aller plus vite que ça et elle ne varie pu. Par conséquent, la clairance va diminuer soudainement pour ensuite se restabiliser à cette nouvelle vitesse constante donc elle restera elle aussi constante. C’est ce qu’on observe en clinique bien que mathématiquement ce soit le contraire (techniquement, mes concentrations plasmatiques vont continuer à augmenter donc ma clairance devrait continuer à diminuer, puisque mon dénominateur va augmenter, mais en clinique on observe que la clairance reste pareille)
Avoir un médicament qui se distribue en ordre 0 permet quoi au niveau de la clairance?
permet d’éviter la saturation de la clairance puisque la concentration plasmatique sera constante, donc même si élimination est ordre 1 mes concentrations restent pareilles, donc la vitesse reste pareille et ma clairance aussi
V ou F? généralement que ce soit un ordre 0 ou 1, la clairance est constante
vrai
Pourquoi lorsque la clairance devient ordre 0 c’est dangereux?
sa veut dire que le corps n’est pas capable d’éliminer toutes les substances étrangères, donc les effets toxiques peuvent se faire voir
que veut dire le Km?
plus le km est petit, plus mon affinité est grande et vice-versa
À quoi est égale mon Km?
Vmax/2
À quoi correspond Vmax?
lorsque toutes les enzymes sont occupées par des médicaments (donc la concentration de médicament est supérieure à la concentration d’enzyme)
Le Vmax est directement proportionnel à quoi?
à ma concentration d’enzyme
Pour une même quantité de médicament et j’ai une induction, quel sera l’effet sur Vmax?
Le Vmax va augmenter puisque ma capacité à métaboliser sera augmentée (je vais avoir plus d’enzymes pour métaboliser la même quantité de médicament)
Si j’ai une inhibition compétitive, quel sera l’effet sur Km et Vmax?
Km: il risque d’augmenter puisque mon affinité sera moins bonne (mon médicament ne pourra pu se lier)
Vmax: j’ai encore le même nombre d’enzyme qui peut métaboliser donc mon Vmax reste pareil
Si j’ai une inhibition non-compétitive, quel sera l’effet sur Km et Vmax?
Km: ne change rien parce mon médicament peut encore aller se fixer sur mon site actif (l’affinité ne change pas)
Vmax: il va diminuer pcq je vais avoir moins de médicament qui sera en mesure de faire la métabolisation
Quel est l’effet d’une induction sur mon Km et Vmax?
Km ne change pas pcq j’ai la mm affinité pour mon CYP, mais mon Vmax risque d’augmenter pcq je vais avoir encore plus de joueurs, donc Vmax augmente
