Induction et inhibition Flashcards
Quelles sont les trois (3) façons d’influencer l’activité pharmacologique d’un médicament avec la BIOTRANSFORMATION?
- inactivation
- activation
- potentialisation
Lorsque la biotransformation INACTIVE un médicament:
- C’est la ____ qui est entièrement reponsable de l’activité pharmacologique. En d’autre mots, le métabolite est _____
- Donc dans ce cas-ci, la biotranformation représente une voie ____ et ______ du Médicament
- molécule mère, inactif
- d’élimination, d’inactivation
V/F. Les métabolites inactifs ne causent pas d’effets indésirables.
Faux, même s’ils sont inactifs, ils peuvent s’accumuler et être toxique pour le corps,
mais la majorité du temps ils sont éliminés
surtout si patient en IR (prurit, etc)
C’est quoi un pro-médicament?
Médicament d’origine doit être biotransformé en métabolite actif qui, lui, possède l’activité pharmacologique
Médicament d’origine n’a pas d’activité pharmaco
Comment calcule-t-on la BioD d’un pro-médicament?
Il n’y a pas de consensus (pas de méthode universel), des fois c’est inclu dans les monographies, des fois non
mesuer ASC en fonction d’une dose iV
C’est quoi la potentialisation?
Lorsque le Rx possède une activité pharmacologique et que le métabolite (Actif) a aussi une ctivité pharmacologique
V/F. Lors d’une potentialisation, le métabolite est plus actif que la molécule mère.
Faux. pas nécessairement, peuvent avoir la même activité ou une activité différente
Voir
effet de potentialisation
Comment appelle-t-on le mécanisme qui permet de diminuer la toxicité d’un médicament par la biotransformation?
Détoxification
V/F. La nicotine est moins toxique que son métabolite (Nicotine N-oxyde)?
Faux, la lethal-dose 50 (LD-50) de la nicotine est de 43 et celle du Nicotine N-oxyde est de 940.
nicotine tue en moins de temps / dose les souris
C’est quoi la réactivation?
Processus par lequel le métabolite formé par biotransformation est plus toxique que le Médicament administré.
réactivation = contraire de détoxification
Lors de réactivation les métabolites réactifs sont des ____ ____ ce qui les rend extrêmement toxique et réactif.
radicaux libres
Lire: Les radicaux libres sont des molécules ou des atomes qui possèdent un ou plusieurs électrons non appariés, ce qui les rend extrêmement réactifs.
Quelles types de métabolites réactifs sont les plus impliqués dans les complexes avec les macromolécules biologiques? (2)
époxydes
hydroxylamines
Quelles macromolécules biologiques peuvent former des liens avec des métabolites réactifs? (4)
ADN
ARN
protéines membranaires
hémoglobine
À quel réactions toxiques sont associées la liaison des métabolites réactifs (radicaux libres) aux macromolécules? (4)
nécrose hépatique
dyscrasie sanguine (trouble des élments figuérés dans le sang)
carcinogénèse
réactions hypersensibilité
tylenol à haute dose sur longue période de temps peut causer nécrose hép
Voir
…
V/F. Lorsqu’une molécule (médicament) est biotransformé, il va garder 50% de ses propriétés PHARMACOCINÉTIQUE et PHYSICOCHIMIQUES.
Faux, modification de la structure du médicament = TOUTES les propriétés PK et physicochimique sont moidifiés.
Quelles sont les modifications qui ont le plus d’importance dans la PHARMACOCINÉTIQUE d’un Rx? (2)
pKa
Solubilité
La modification de quel paramètre de la molécule mère promouvoit l’ionisation du métbolite au pH physiologique?
pKa
En général, la molécule est (ionisée/non ionisée) à la suite de sa biotransformation.
ionisée = polaire = hydrosoluble = plus facile à être éliminée dans urine
métabolite + hydrsoluble donc moins liposoluble que molécule mère
En général, les molécules conjuguées (phase 2) sont _____
inactives
Où se situent principalement les enzymes qui métabolisent les médicaments?
F I R P
Foie
intestin
reins
poumons
Le ____ est celui qui est le plus important, étant donné qu’il
est le plus ______ et qu’il contient plus de ______ par
gramme de tissu que n’importe quel autre organe (activité
spécifique).
foie
volumineux
protéines
À quoi est associé et dans quoi est impliqué le RE rigueux?
à des ribosomes et impliquée dans la synthèse de protéines
Où (a/n cellulaire) retrouve-ton la majorités des enzymes
responsables des biotransformations médicamenteuses?
REL
REL est comme un boule de spaghetti
QSJ? La partie la plus LIPOPHILE du REL.
membrane
V/F. La lumière du REL est liposoluble comme la membrane.
Faux, la lumière est hydrosoluble
Où est intégré le CYPP450 dans le REL?
Dans sa membrane
dans membrane du REL
Donc, si la membrane du REL est liposoluble, comment est-ce que les molécules liposolubles se rendent vers le CYPP450?
Les molécules liposolubles voyagent donc dans ses « murs » de lipides directement vers le système CYP450.
Dans le REL, les molécules liposolubles sont transformées en molécules _____ , ces dernières sont donc rejetées dans la ______ du REL ou dans le _______ (milieu aqueux).
hydrosolubles
lumière ou cytoplasme
Qu’est-ce qui continue è faire entrer les molécules liposolubles dans le REL?
gradient de concentration entre les molécules hydrosolubles qui sortent par la lumière ou cytoplasme et les molécules liposolubles qui entrent via la membrane
Le CYP450 est une sorte de quoi?
hémoprotéine dont le site actif contient une structure de type porphyrine (groupement héminique) dans lequel est incorporé un atome de fer.
Cette structure est la colonne vertébrale ou le noyau de l’enzyme qui catalyse l’oxydation des substrats.
Qu’est-ce qui est incorporé dans la structure porphyrine des CYP450?
atome de fer
Quels sont les cinq (5) atomes qui maintiennent le fer dans le CYPP450?
4 atomes d’azote en horizontal
1 atome de soufre sur le plan vertical
Quel groupement du CYPP450 est CRUCIAL?
groupement héminique du site actif qui contient le fer
Pourquoi dit-on que le groupement héminique du site actif qui contient le fer (groupemet crucial) représente la «partie conservée» des structure des CYPP450?
car il s’agit d’une structure commune et stable/RIGIDE dans toutes les enzymes de la famille des cytochromes P450
La région rigide du CYP450 est entouré par des parties beacoup plus (rigide/flexible). Ces parties flexibles permettent au site actif de ___ différentes molécules.
flexible
recevoir
V/F. Chaque CYP contient 1 site de fixation.
Oui, mais peut en avoir plus qu’un
1 ou +
Différents CYP ont différents nombre de sites de fixations. Qu’est-ce que cela implique?
ceci constitue la source majeure de leur variabilité et de leur habilité à métaboliser les groupes de médicaments.
Qu’est-ce qui permet de catalyser l’oxydation ou réduction des substrats par les CYP?
La capacité du fer a gagner ou perdre des électrons
Les CYPs sont toujours associés à quels partenaires
«REDOX» (oxydoréduction)
soit des P450 oxydoréductase (POR) et cytochrome B5
V/F Le POR est relié au CYP.
Faux, c’est une entité entièrement séparé, mais qui est indispensable
Quelle est l’activité du POR?
réduction du NADPH
POR = RÉDUCTASE NADPH
À quoi sert le POR?
transfert électrons
Le NADPH est formé par quoi?
Consommation de glucose
Le NADPH sert à quoi?
améliorer (to power) les réactions de réduction du CYP.
La réductase est un complexe de ______ qui se lie à quelles deux composantes. Lesquelles?
flavoprotéine
FAD et FMN
Où se trouve le système POR?
dans la membrane près du CYP
Le FAD est (oxydé/réduit) par le NADPH et donc est transformé en ____
réduit
NADP+
Combien d’électron transporte de FAD?
2 –» sous forme de FADH2
À qui sont transférés les électrons du FADH2
FMN
qui devient FMNH2
À qui sont transférés les électrons du FMNH2
au CYP
Plus le système est effiace à transférer des _____, plus les CYP sont ___ et ____
Important
électrons
efficaces et puissants
= plus la capacité est grande
QSJ? 2eme partenaire REDOX
Cytochrome B5
Le cytochrome B5 est quel type de protéine
hémoprotéine
Quel est le rôle du cytochrome b5?
transporteur d’électrons
ressemble bcp au CYP
La structure du cytochrome b5 est AUSSI faite atour d’un groupement _____
Héminique
Où se trouve le cytochrome b5?
dans la membrane du REL
À quel système le cytochrome b5 est-il associé et quelle est sa participation à la biotransformation?
POR
fournit 1 électron au cycle catalytique
Pourquoi est-ce que l’électron transféré au cycle catalytique par le cytochrome b5 est-il important?
Il serait l’étape limitante de la vitesse à laquelle le CYP450 fait sa réaction
V/F. Le CYP b5 transfert son électron plus lentement que le système POR/NADPH
Faux, pourrait probablement le faire aussi rapidement et peut être meme plus rapidement que le système POR/NADPH
Qu’arrive-t-il a la biotransformation si je n’ai pas de POR ou de Cytochrome b5 (système de transport d’électron) ?
Diminution de la vitesse
Est-ce que les systèmes de transfert d’électrons sont spécifiques envers les substrats?
NON
Quel est LE SEUL CRITÈRE pour être transformé par un cyp450?
liposolubilité
Étant donné que la plupart des médicaments sont des composés organiques plus solubles dans les lipides que dans l’eau, ils sont donc préférablement métabolisés par ces enzymes
Concernant les microsomes hépatiques:
1. Existent-ils vraiment?
2. C’est quoi les microsomes hépatique?
3. V/F. Les microsomes hépathiques sont des organites cellulaire.
4. De quoi sont composés les microsomes?
5. V/F. Le microsome ne constitue PAS une enzyme pure, ni même un système enzymatique pur.
6. Que retrouve-t-on dans les microsomes?
- Non
- Particules de réticulum endoplasmique (lisses et rugueuses) obtenues par centrifugation différentielle d’homogénats d’organes.
- Faux
- de matières protéiques et de phospholipides à parts égales, et les deux fractions doivent être associées ensemble pour l’activité enzymatique
- Vrai
- La plupart des systèmes enzymatiques dégradant les médicaments.
Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450
Quels sont les deux (2) éléments essentiels au CYP450 pour catalyser les réactions d’OXYDATION
- Apport en NADPH (cofacteur enzymatique)
- oxygène atmosphérique
Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450
Flemme d’expliquer ça frl:
Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450
Suite
…
Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450
Bilan des schémas
…
test
Le substrat interagit avec la forme _____ du CYP450 pour former un complexe avec dont l’atome de fer est _____ par le transfert d’électron provenant du ______
oxydée
réduit
NADPH+
test
Quelle molécule réagit ensuite avec le complexe formé par le CYP450 et le substrat?
O2
test
Qu’arrive-t-il au complexe qui a réagit avec le O2
autre réduction au niveau de l’atome d’oxygène par le cypb5
test
La dernière étape de la métabolisation implique successivement:
- l’incorporation de quelle molécule
- la formation de la forme oxydée de quoi
- la formation d’un substrat …
- atome d’oxygène dans une molécule d’eau
- NADP
- hydroxylé
test
La dernière étape est faite de façon …
spontanée
Plus un médicament est _____ , plus il est métabolisé RAPIDEMENT.
liposoluble
En quoi le pKa influence-t-il la biotransformation?
influence la fraction du médicament qui est ionisé ou non (donc hydrosoluble ou liposoloble)
QSJ? Je permet de déterminer la nature des métabolites qui seront formés.
La structure chimique d’un médicament.
Un exemple du fait que la structure chimique d’un Rx déterminer la nature des métabolites qui seront formés est le métabolisme de la ______ (pour diabète) et la _____ chez l’homme.
tolbutamide
chlorpropramide
La tolbutamide est principalement métabolisé par quoi et comment?
CYP 2C9 et par oxydation du groupement méthylique substitué sur le cycle aromatique pour donner l’alcool correspondant qui subit également une oxydation en acide carboxylique.
Les deux métabolites oxydés du tolbutamide sont ensuite conjugués à l’___ ____ et excrétés dans les ______.
acide glucuronique
urines
V/F. La tolbutamide et le chlopropramide sont métabolisée par les CYP.
Faux,
tolbutmide: CYP
Chlorpropramide: Hydrolyse
Remplacer le groupement méthyle (tolbutamide) par un atome de _____ pour donner la chlorpropamide résulte en une modification du métabolisme de ce dernier, c’est-à-dire par ____ au lieu des CYP.
chlore
hydrolyse
Une caractéristique importante d’une enzyme est sa (spécificité/sélectivité) pour un substrat particulier.
sélectivité
À quoi est due la sélectivité des enzymes?
La configuration du site de fixation du substrat et du site actif de l’enzyme.
Nommer un médicament qui est un stéréoisomère.
Warfarine
Qu’est-ce qui fait que la WARFARINE peut être métabolisée par le 2C9 ou le 1A2/3A4?
stéréochimie
Bien analyser la photo
QSJ diminution plus ou moins drastique de la biotransformation d’un rx par un autre composé présent au MÊME MOMENT
inhibition
L’inhibition dépend de quels phénomènes? (2)
- Affinité du rx et de l’agent inhibiteur pour l’enzyme
- Concentration de l’inhibiteur au site actif
doses ont une importance = on occupe plus de place
V/F. L’inhibition n’est jamais voulu.
Faux
souvent indésirable tho
Pour quelle raison pourrait on vouloir une inhibition?
réduire la posologie d’un rx couteux
V/F. L’inhibtion de de la biotransformation d’un médicament cause une augmentation des concentrations plasmatiques de celui-ci..
Vrai
l’inhibition (réversible/irréversible) est celle la plus souvent impliquée lors d’interaction
réversible
les inhibitions sont souvent (permanentes/transitoires)
transitoires
à quel moment débute l’inhibition
dès le premier contact entre l’inhibiteur et l’enzyme
l’inhibition se produit (lentement/rapidement) et disparait (lentement/rapidement)
rapidement
rapidement
comment appelle-t-on l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme et quel symbole la représente
potentiel inhibiteur
Ki
comment détermine-t-on le potentiel inhibiteur
in vitro
utilise-t-on le Ki en clinique
oui fullllllll
Les inhibiteurs puissants ont des Ki (faibles/élevés)
faibles
quelle est la valeur de Ki à partir de laquelle on dit que tous ceux qui se trouvent en bas sont des inhibiteurs puissants
2um
quels facteurs peuvent influencer la compétition entre 2 substrats
affinité
concentration
comment appelle-t-on le type d’inhibition lorsque l’inhibiteur se lie à un autre site d’action (allostérique)
non compétitive
QSJ augmentation de la concentration d’une enzyme impliquée dans la biotransformation
induction
lorsqu’il y a une induction, la concentration plasmatique du rx (diminue/augmente) et son temps de demi vie (diminue/augmente). on dit également que la clairance hépatique (diminue/augmente)
diminue
diminue
augmente
quels 3 facteurs biochimiques peuvent être impliqués dans une induction
1-augmentation de la transcription du gène codant pour le CYP
2- stabilisation de l’ARNm
3-Diminution de la dégradation de l’ARNm ou du CYP
V/F Lors d’une induction, la capacité de l’enzyme augmente
non, elle reste la même, c’est plutôt la concentration de l’enzyme qui augmente
L’induction apparait (lentement/rapidement) sauf si …
lentement
sauf si l’inducteur est administré en premier
l’induction est un phénomène (réversible/irréversible)
réversible
dans l’organisme, la concentration des enzymes dans un site particulier est … pour un meme individu
constante
plus Km est petit, plus l’affinité est (petite/grande)
grande
quelle est la relation entre Km et Vmax
Km=Vmax/2
comment appelle-t-on le Km
constante de michaelis
comment appelle-t-on l’équation qui relie Km et Vmax
michaelis-menten
Vmax est (directement/inversement) proportionnel à la concentration d’enzymes
directement
Km est (directement/inversement) proportionnel à l’affinité du rx pour l’enzyme
inversement
comment appelle-t-on la clairance reliée à la capacité enzymatique
intrinsèque
quelle est la formule pour trouver la clairance intrinsèque pour les rx qui suivent l’équation michaelis-menten
Cl=Vmax/Km
Lors d’une inhibition compétitive, qu’arrive-t-il a Km et Vmax
Km augmente
Vmax reste le meme
Qu’arrive-t-il a km et vmax lors d’une inhibition non compétitive
Km reste le meme
Vmax est diminué
v/f les effets d’une induction partent rapidement lors de l’arrêt de l’inducteur
faux
si j’augmente le Km, (je diminue/j’augmente) la clairance
diminue
