Imunologia Flashcards
1
Q
Qual a função fisiológica do sistema imune?
A
Defender o corpo de micro-organismos infecciosos, mas atua também defendendo o corpo de substâncias estranhas não infecciosas e de células danificadas.
Reagir à micro-organismos estranhos, sejam infecciosos ou não, sem se preocupar com dano fisiológico ou patológico.
2
Q
O que é a imunidade e quais seus dois tipos e onde ela atua?
A
A imunidade é o conjunto de respostas coordenadas e sequenciais para defender o organismo contra micro-organismos estranhos. Ela pode ser inata ou adaptativa e é local e sistêmica (iniciada em um local mas distribuída por vários outros)
3
Q
O que é a imunidade inata e adaptativa?
A
A imunidade inata (natural, nativa) é aquela que é usada nas primeiras horas da infecção, quando a imunidade adaptativa não foi adquirida. Ela é mediada por fatores que já existiam antes da infecção (fagocitos, células dendriticas, células NK, mastócitos)
A imunidade adaptativa (específica, adquirida) é estimulada por agentes infecciosos, aumentando as capacidades defensivas após a exposição sucessiva à um microorganismo particular.
4
Q
O que é o antígeno e como ele se divide?
A
Antígeno é o corpo estranho causador da doença. Ele pode desencadear resposta imune (imunógeno) ou não.
5
Q
Como as células associadas à resposta imune se classificam (2 tipos)?
A
Quase todas as células imune derivam da medula óssea, e se classificam de acordo com sua linhagem: células mieloides (células dendriticas e fagocitos) e células linfoides (linfócitos)
As células mieloides dão origem ao neutrófilo, macrófago (monócito como precursor), plaquetas e eritrócitos
6
Q
Quais células formam os fagocitos e qual a principal diferença entre elas?
A
Os fagocitos são formados por neutrofilos e macrofagos, e são muito importantes na resposta inata.
Os neutrofilos tem meia vida mais curta (1-2 dias), atuam apenas na fase aguda da doença e tem atividade enzimática de curta duração. Isso só é possível por rearranjo do citoesqueleto e montagem de enzimas.
Os macrofagos duram por dias, semanas ou até anos e tem resposta mais lenta pois fazem isso por transcrição genica.
7
Q
Como é a estrutura e o funcionamento dos neutrofilos?
A
Também conhecidos como células polimorfonucleares (PMN), tem núcleo segmentado com 3-5 lóbulos conectados, além de terem 2 tipos de grânulos: os grânulos específicos, repleto de enzimas, e os azurofilicos, com enzimas e substâncias microbicidas.
Os humanos produzem trilhões de neutrofilos por dia, que vão para o sangue, durando horas ou dias. Caso eles vão para os tecidos, atuam por 1-2 dias e morrem. Eles fagocitam micro-organismos ou produzem substâncias antimicrobianas que matam micro-organismos extracelulares, o que acaba danificando tecidos sadios. Os neutrófilos são sempre a primeira célula à ser chamada, mas nem sempre a primeira à responder (pele e célula de langerhans). ATUAM APENAS NA FASE AGUDA e SÃO AS CÉLULAS MAIS ABUNDANTES NO SANGUE SAUDÁVEL
8
Q
Como os monocitos se transformam em macrofagos?
A
Os monocitos (mononucleares) são criados por células precursoras, e começam então a circular no sangue e migram para os tecidos em reações inflamatórias, amadurecendo ainda mais e se transformando em macrófagos. São células ativadas localmente e podem ser tornar a população mais abundante em caso de infecção
9
Q
Quais são alguns locais do corpo habitados por macrofagos e de onde derivam?
A
Encéfalo com as células da glia, células de Kupffer no fígado e macrofagos derivados do pulmão. Eles derivam do saco vitelínico ou de precursores do fígado fetal.
10
Q
Quais são os dois tipos de monocitos e quais suas funções?
A
Monócito clássico/inflamatorio: são os mais numerosos e produzem mediadores inflamatórios, fazem fagocitose e são rapidamente recrutados para o sítio de lesão ou inflamação, são MAIS INFLAMATÓRIOS
Monócito não clássico: ele é recrutado após a lesão e faz um processo chamado patrulhamento: se arrasta ao longo das células endoteliais, são MENOS INFLAMATÓRIOS e fazem mais reparo (angiogenese, por exemplo).
11
Q
O que seriam os macrofagos M1 e M2? Por que eles são diferentes?
A
Macrofagos tem diferentes funções dependendo do tipo dos estímulos ativadores.
M1: algumas citocinas produzidas pela subpopulacao T ativam os macrofagos para que eles sejam mais eficientes no killing de organismos. Monocitos clássicos e macrofagos M1 tem semelhanças funcionais.
M2: outras citosinas produzidas pela subpopulacao T ativam os macrofagos para que eles tenham função de remodelamento tecidual. É uma ativação alternativa.
12
Q
Como mais os macrofagos podem ter sua conformação alterada?
A
Dependendo do estímulo externo, como micro-organismos, os macrofagos podem alterar sua morfologia, criando um grande citoplasma, células multinucleares e etc.
13
Q
Quais são as características comuns entre mastocitos, eosinófilos e basofilos? Eles atuam em qual tipo de imunidade?
A
Se originam na medula óssea, possuem grânulos citoplasmaticos com mediadores inflamatórios e antimicrobianos e atuam em reações alérgicas e na proteção contra helmintos (vermes), ATUAM NA RESPOSTA INATA E ADAPTATIVA
14
Q
Onde os mastocitos estão localizados e porque eles não são vistos no leucograma?
A
Os mastocitos maduros não estão na circulação, mas sim adjacente à vasos e nervos. Dessa forma, ele não é visto no leucograma.
15
Q
Como os mastocitos são ativados?
A
Eles possuem receptores com alta afinidade por IgE, logo, esse anticorpo reveste o mastócito e ativa o mesmo quando encontra com um antígeno. Os mastocitos também são ativados ao entrar em contato com algum produto microbiano, independentemente do IgE
16
Q
O que os mastocitos liberam e qual sua função?
A
Histamina - defesa contra helmintos e atua em alergia
17
Q
Os basofilos são semelhantes aos mastocitos? Qual a principal diferença?
A
Os basofilos são muito parecidos com os mastocitos, mas eles são vistos no leucograma (apesar de serem minoria nos leucócitos) e tem grânulos com afinidade à corantes básicos.
18
Q
Onde os eosinofilos estão localizados?
A
Tecidos perifericos, como mucosa respiratória, gastrointestinal e genitourinaria
19
Q
O que está presente nos grânulos dos eosinofilos?
A
Substâncias capazes de quebrarem a parede células de parasitas, mas que podem lesar tecidos do hospedeiro
20
Q
Qual a função das células dendriticas na resposta inata e adaptativa?
A
Resposta inata: as DC são células circulantes que passam pelo sangue e percebem a presença de micro-organismos.
Resposta adaptativa: as DC capturam as proteínas microbianas e as exibem para células T, iniciando a resposta adaptativa.
21
Q
Qual é a função das DCs clássicas e cite um exemplo e uma célula semelhante.
A
As DCs clássicas capturam todos os tipos de antigenos que entram pelo epitélio e os apresentam para as células T. No intestino, elas emitem prolongamentos que entram no lúmen do órgão capturando antígenos. Uma célula semelhante é a célula de Langerhans.
22
Q
Qual a função das DCs plasmacitoides.
A
Elas produzem uma citocina antiviral que captura o vírus e o apresenta para a célula T.
23
Q
Como as células dendriticas são formadas?
A
A célula tronco hematopoietica dá origem à uma célula precursora de monócito/célula dendritica. Ela se diferencia em precursor de célula dendritica, originando a pré-DC clássica e plasmacitoide. Quando elas chegam aos tecidos, se efetiva,e completamente.
Entretanto, a célula precursora de monócito e de célula dendritica pode dar origem à um monócito, que forma a célula dendritica INFLAMATÓRIA
24
Q
Em qual tipo de imunidade os linfócitos atuam e como seus receptores antígenicos funcionam?
A
Os linfócitos são células ímpares da resposta imune adaptativa e cada um deles possui um receptor antigênico único e específico para um antígeno específico,
25
Quais são os dois principais tipos de linfócitos e quais as diferenças entre eles?
Linfócitos B: São linfócitos derivados da medula óssea e são células produtoras de anticorpos
Linfócitos T: Derivam da medula óssea e amadurecem no timo, sendo células mediadoras de imunidade celular.
26
Qual a diferença entre os linfócitos T auxiliares CD4 e os linfócitos T citotoxicos CD8?
Os linfócitos T CD4 secretam citocinas que atuam em diferentes células, dentre elas os macrofagos.
Os linfócitos T citotoxicos CD8 matam células infectadas por vírus, outros micro-organismos e células cancerígenas
27
Como é feita a formação de linfócitos T e B?
Ambos se originam de um precursor linfoide comum, que se compromete com a linhagem desejada.
Se ele se comprometer com a linhagem de linfócito B, ele vai amadurecer na medula, e sair como um Iinfocito B imaturo (não foi sensibilizado por antígeno)
Se ele se comprometer com o linfócito T, o precursor linfoide comum vai amadurecer no timo e sair como um linfócito T imaturo
28
Como é feita a maturação dos linfócitos?
Esses linfócitos naives saem para a corrente sanguínea e vão para os órgãos linfoides secundários, onde entram em contato com o antígeno (por receptores BCR e TCR) e sofrem muitas alterações, passando por um processo de expansão clonal. Durante esse processo, os linfócitos se diferenciam em células efetivas e células de memória.
29
Como os linfócitos de memória são gerados, como eles se diferenciam das células T efetoras e qual sua relação com o débito timico?
Eles são gerados durante a infecção, mas podem sobreviver mesmo com a eliminação do microorganismo.
Eles se diferenciam dos linfócitos T efetores pois possuem moléculas na superfície que permitem sua migração para os sítios inflamatórios em qualquer parte do corpo.
Essas células são 5% no sangue de bebê e 50% no sangue adulto, então esse acúmulo gradativo de células de memória compensa o débito timico
30
Quais são os principais linfócitos efetores?
TCD4 e TCD8.
31
Como o timo é dividido e qual a função das células epiteliais corticais e medulares?
O timo é um órgão linfoide primário lobulado, com córtex e medula. As células epiteliais corticais produzem uma interleucina IL-7 que matura os linfócitos T. As células epiteliais medulares produzem antígenos próprios.
32
O que é a síndrome de DiGeorge e em que ela resulta?
É uma síndrome causada por uma deleção no cromossomo 22, causando má formação do timo e imunodeficiência.
33
Como o linfonodo se organiza e quais linfócitos estão em cada área?
O córtex do linfonodo é formada por um centro germinativo (foliculos) repletos de células B, já o paracórtex, que envolve esse centro, é repleto de linfócitos T e células dendriticas.
34
Qual a importância das quimiocinas nos linfonodos?
Elas são citocinas que determinam onde os linfócitos B e T ficarão no linfonodo. Isso é possível pois elas se ligam aos receptores dos linfócitos naives.
35
O que é o hoaming leucocitário, a migração/recrutamento e a recirculacao?
O hoaming leucocitário é a migração do leucócito para fora do sangue em direção à um tecido/ local de infecção.
Migração é o processo geral do movimento do leucócito do sangue para o tecido.
Recirculacao é a capacidade do sangue de ir para os órgãos linfoides secundários, resisdir lá temporariamente e depois voltar para o sangue
36
Qual a parte principal do processo de inflamação?
Recrutamento de leucócitos e de proteínas plasmáticas para o sítio inflamatório
37
Qual a diferença entre a migração dos linfócitos naives e dos linfócitos previamente ativados?
Os linfócitos naives migram mais para os órgãos linfoides secundários, e essa migração contínua é importante para aumentar a chance de encontro com o antígeno.
Os linfocitos previamente ativados migram mais para sítios de infecção (linfócitos efetores) ou para mucosas (linfócitos de memória)
38
O que o hoaming e o recrutamento de leucócitos demandam?
Que haja adesão entre os leucócitos e o endotélio de vênulas pós capilares. Isso só é possível por receptores de quimiocinas nos leucócitos e por quimiocinas no endotélio
39
O que causa o aumento da adesão entre as células endoteliais e os leucócitos?
Citocinas secretadas por mastocitos, macrofagos e células dendriticas nos sítios de inflamação, resultando em um aumento de expressão de quimiocinas e moléculas de adesão.
40
Quais classes de moléculas mediam a adesão de leucócitos nas células endoteliais vasculares?
Selectinas e integrinas
41
Quais são os diferentes tipos de selectina, onde estão localizadas, que tipo de adesão fazem e quem as ativa?
P-selectina: presente em grânulos das células endoteliais vasculares, vista pela primeira vez em plaquetas e ativada pela histamina de mastócitos e trombonina da coagulação.
E-selectina: presente na superfície das células endoteliais, ativadas por interleucinas e fatores de necrose tumoral (produzidas por DCs e macrofagos).
L-selectina: localizada nos leucócitos.
Se ums selectina está no leucócito, seu ligante estará no endotélio, e vice versa
AS SELECTINAS FAZEM ADESÃO DE BAIXA AFINIDADE
42
Onde as integrinas estão localizadas, como funciona sua afinidade, ela geralmente está em qual estado e em que processo atua?
As integrinas são proteínas de superfície celular presente apenas nos leucócitos. Um ligante externo (quimiocinas e antígenos) aumenta a afinidade entre a integrina e seu ligante já que muda seu domínio extracelular
Normalmente, a integrina está no estado de baixa afinidade, se ligando e soltando. Entretanto, quando ela deve chegar ao sítio de inflamação, ela alcança o estado de alta afinidade. FAZ DIAPEDESE
43
O que é o “sinal de dentro pra fora”?
A série de mudanças no domínio extracelular das integrinas que resulta das quimiocinas e antígenos
44
O que são as quimiocinas e o que elas regulam?
São uma grande família de citocinas que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração de leucócitos do sangue para tecidos. Existem cerca de 50
45
Quais são as 4 principais funções das quimiocinas?
Aumenta a adesão de leucócitos aos endotélios (alta e baixa afinidade da integrina)
Migração de leucócitos para tecidos danificados
Desenvolvimento de órgãos linfoides
Migração das DCs para sítios de infecção.
46
O que é a recirculacao de linfócitos T?
As células T naive maduras saem do órgão linfoide primário e vão para o órgão linfoide secundário. Entretanto, se ele não achar o antígeno lá, ela continua no estado naive e vai para outros órgãos linfoides secundários, até achar um antígeno, se replicar e ir para sítios de infecção.
47
Qual a ação do fármaco fingolimod e quando ele é útil?
Esse fármaco bloqueia a saída de linfócitos dos órgãos linfoides, o que é muito útil em doenças autoimunes (esclerose múltipla), já que ele atua como imunossupressor.
48
Por meio de qual vaso as células T naive chegam aos linfonodos?
Vênulas pós capilares de endotélio alto. A célula dendritica reconhece um antígeno e o apresenta para o linfócito T, que é direcionado para o sítio de inflamação pelas quimiocinas
49
O que a célula progenitora linfoide comum origina?
Células natural killers
Células linfoides inatas (ILCs)
Linfócitos T e B
50
O que são as células NK?
São células T associadas à mucosa que reconhecem uma baixa de MHC-1, resultando no killing dessas células lesadas ou infectadas
51
Quais são os 3 tipos de células linfoides inatas (ILC) e de onde derivam?
ILC1- atuam contra bactérias intracelulares
ILC2- atuam contra helmintos
ILC3- atuam contra patógenos extracelulares, especialmente na barreira intestinal
São células que derivam de um progenitor linfoide comum.
52
Com qual velocidade a imunidade inata atua? Se a exposição é repetida, como é a resposta? Como receptores da imunidade inata diferenciam antígenos?
Alta velocidade, de 0-4 horas. Se a exposição é repetida, a resposta imune é praticamente idêntica. Os receptores da imunidade inata não diferenciam pequenas diferenças entre os micro-organismos, mas identificam apenas as similaridades.
53
Quais são os 3 principais componentes da imunidade inata?
Barreiras químicas e físicas (epitélio e mucosas): isolam um patógeno e impedem que ele entre, já que as células estão muito coladas e algumas produzem peptídeos antimicrobianos, que podem matar o patógeno. Podem existir células da imunidade adaptativa lá também, como linfócitos intraepiteliais
Fagocitos, células NK, células dendriticas, mastocitos, eosinofilos, basofilos e ILCs, TODAS ESSAS CÉLULAS DA IMUNIDADE INATA PRODUZEM CITOCINAS
Proteínas sanguíneas (sistema complemento)
54
Quais são as duas principais reações do sistema imune inato?
Inflamação: recrutamento de fagocitos e outros leucócitos que destroem micro-organismos
Bloqueio de replicação viral e killing de células inflamatórias: não faz inflamação
55
A imunidade inata e adaptativa interagem diretamente?
Apenas indiretamente, pois todas as células da imunidade inata produzem citocinas (mediadores solúveis) que influenciam a imunidade adaptativa.
56
Quais são as 4 principais características da resposta inata?
É a resposta inicial, sempre com a mesma magnitude, reconhece padrões nos antígenos e estimula a resposta adaptativa.
57
Quais são alguns exemplos de barreiras físicas e químicas no ser humano e qual célula produz os peptidios antibióticos? O que são as APCs?
BHE, lágrimas, bile, mucosa respiratória, mucosa gastrointestinal. As células de Paneth produzem peptídeos antibióticos. As células epiteliais unidas por junções ocludentes estão em todos os locais.
APCs são as células apresentadoras de antígenos, as células dendriticas, os macrofagos e os linfócitos B. As células dendriticas são as melhores
58
Qual a relação entre a ILC-3 e a imunidade da mucosa?
A ILC-3 é influenciada por mediadores IL para produzirem citocinas importantes para a manutenção da barreira epitelial, mantendo a imunidade da mucosa.
59
Qual a relação entre a NK e a ILC-1 e o que a última produz?
A NK é uma ILC-1 que produz interferon (IFN). Por ser uma natural killer, ela mata células lesadas.
60
O que acontece caso a célula NK se encontre com uma célula infectada por vírus?
Ela terá de fazer o killing da célula, já que o vírus está usando a maquinaria da célula.
61
O que acontece se a célula NK se encontrar com um macrófago que fagocitou um microorganismo?
O macrófago começará a produzir citocinas, o que ativa a célula NK, que começa a produzir interferon gama e vai facilitar a morte do microorganismo pelo macrófago. A MORTE AINDA SERIA FEITA SEM INTERFERON
62
Qual outra função do IFN-gama?
Ele é capaz de auxiliar na diferenciação de células T naive em células Th1
63
O que são os PAMPs? Cite um exemplo
Estruturas moleculares produzidas por patógenos que são compartilhadas por classes de micro-organismos.
Ex: uma bactéria gram-positiva possui ácido lipoteitoico, já se ela possui lipopolissacarídeo, é gram negativa. As células reconhecem isso
64
O que são DAMPs e cite um exemplo?
Moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células que estão danificadas ou morrendo. São padrões associados ao dano. Um exemplo são as proteínas induzidas por estresse
65
Quais são as duas estruturas usadas no reconhecimento de PAMPs e DAMPs?
O sistema imune inato usa receptores celulares e moléculas solúveis no sangue e na mucosa para reconhecer essas estruturas
66
Quem codifica os receptores do sistema imune inato?
Eles são codificados por genes herdados, garantindo uma baixa diversidade, de aproximadamente 100 receptores distintos.
67
Quem codifica os receptores da imunidade adaptativa?
Eles são gerados por recombinação somática nos linfócitos maduros, garantindo alta diversidade nesses receptores, criando milhões de variações que identificam milhões de antígenos.
68
O que são os TLR e onde eles podem ser expressos?
Receptores do tipo toll, podem ser expressos na superfície celular (reconhecem padrões de patógenos) ou na membrana endossomica (reconhecem ácidos nucleicos de micro-organismos fagocitados). Eles vão é conhecer diferentes damps e pamps
69
Quais são os 3 tipos de receptores que temos nas células?
Receptores na membrana, citosolicos e endossomicos.
70
Qual a principal maneira do sistema imune inato lidar com infecção/lesão tecidual? Ela é boa?
Pela inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas (proteínas do complemento, anticorpos) e líquidos do sangue no local da infecção/lesao. A inflamação é boa e necessária, mas em excesso se torna ruim
71
Qual é uma das primeiras respostas do sistema imune inato? Descreva a substância produzida
Produção de citocinas, principalmente pelas células dendriticas e pelos macrofagos (Por serem células que estão amplamente espalhadas ), sendo que elas atuam principalmente perto da célula de origem (ação paracrina) mas podem atuar a distância no sangue caso seja muito produzida (ação endocrina). Algumas citocinas da imunidade inata podem ser produzidas na imunidade adaptativa.
72
Quais os dois tipos de respostas do sistema imune inato e descreva-as.
Inflamatória
• Leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidos para o local da
infecção e é a principal reação às células danificadas/mortas e aos acúmulos de substâncias anormais. Isso proporciona uma barreira física (coagulação microvascular) e promove o reparo tecidual.
Antiviral
• Previnem a replicação viral e aumentam a suscetibilidade à morte pelos linfócitos. Tem o IFN tipo um como a principal citocina antiviral
73
Qual uma característica especial da resposta antiviral e como ela atua?
A resposta antiviral possui células especializadas, como as células DC plasmocitoides. Ela previne a replicação viral e aumenta a suscetibilidade de morte por linfócitos.
74
Qual a relação do TNF, IL6 e IL1.
A TNF e a IL1 aumentam a expressão de IL6 pelos leucócitos, induzindo a febre, produção de proteínas pelo fígado e aumento da produção de leucócitos
75
Qual a principal maneira do sistema imune inato bloquear infecções virais? Qual receptor detecta a importância da produção do IFN-1
A partir da produção de interferon tipo 1 (IFN-1) pela célula afetada, que inibe a replicação viral. Os principais IFN-1 são os IFN-alfa (produzido principalmente pelas DC plasmocitoides) e IFN-beta. Os receptores TLR intracelulares sinalizam a necessidade de produção do IFN-1
76
O interferon tipo 1 tem qual tipo de ação confere qual tipo de estado à célula?
O IFN-1 aumenta a transcrição de genes que aumentam a resistência à infecção viral por parte da célula, o que é chamado de ESTADO ANTIVIRAL. Ele tem ação paracrina, protegendo as células perto da sua célula de origem
77
Como o IFN-1 atua sobre o linfonodo, sobre a citotoxidade e sobre o MHC-1?
O IFN-1 causa o sequestro de linfócitos no linfonodo, aumentando sua chance de se encontrar com um antígeno
O IFN-1 aumenta a citotoxicidade sobre células NK e TCD8, intensificando a imunidade inata e adaptativa. O Linfócito t CD8 e o NK conseguem causar apoptose, porém, a melhor resposta para matar é a adaptativa, por isso a CD8 é a escolhida para atuar.
O IFN-1 aumenta a expressão de MHC-1 pelas células viralmente infectadas, aumentando a chance de reconhecimento dessas células e resultando no killing aumentado das mesmas pela TCD8.
78
O que é o sistema complemento e como ele se ativa?
É um conjunto de proteínas plasmáticas e é responsável pela opsonizacao de micro-organismos, recrutamento de Fagocitos para o sítio de infecção ou destruição dos microorganismos. Ele é ativado por uma cascata de enzimas proteolíticas onde o zimogenio é ativado
79
Quais as 3 vias do sistema do complemento?
Via clássica (relação com anticorpo)
Via alternativa
Via da lectina (relação com manose):
80
Qual a principal função do sistema complemento e em qual imunidade atua?
Opsonizar, ou seja, se concentrar ao redor do patógeno, sinalizando que ele é um microorganismo maléfico e deve ser fagocitado. Ele é fundamental na imunidade inata. FACILITA A FAGOCITOSE
81
Quais outras funções o sistema complemento tem e como ele se difere das citocinas?
Eles promovem resposta inflamatória recrutando mais Fagocitos e podem matar diretamente os microorganismos (citocinas não fazem isso pois são mediadores solúveis.
82
Após a ativação por qualquer das 3 vias, qual proteína é produzida e como ela atua?
A C3 é produzida, que é clivada em C3a e C3b, sendo que a primeira estimula inflamação (recruta Fagocitos, parece com as citocinas) e a segunda opsoniza, facilitando a fagocitose.
83
IR PARA A AULA IMUNO 2
OK
84
Quais as 3 principais características da resposta imune adaptativa e quem a comanda?
A resposta imune adaptativa é mediada por células chamadas linfócitos e seus produtos. Suas principais características são:
Especificidade e diversidade: Respostas imunes são específicas para antígenos distintos
Memória: A exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua capacidade de responder novamente àquele antígeno. As respostas a uma segunda exposição ou exposições subsequentes ao mesmo antígeno, respostas imunes secundárias, são mais rápidas, de maior magnitude e quantitativamente diferentes da primeira resposta imune (ou primária) àquele antígeno.
Não reatividade ao próprio (autotolerância): Capaz de reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos estranhos (não próprios) enquanto não reage prejudicialmente aos antígenos do próprio indivíduo.
85
Quais são os tipos de células envolvidas na resposta adaptativa?
86
Quais são os diferentes tipos de imunidade adaptativa do sistema imune e quais células as realizam?
Existem dois tipos de respostas imunes adaptativas, denominadas imunidade humoral e imunidade mediada por células, as quais são induzidas por diferentes tipos de linfócitos e atuam para eliminar diferentes tipos de microrganismos.
87
Como atua e quem regula a imunidade humoral? Contra quem ela atua principalmente? Quem a ativa?
A imunidade humoral é mediada por anticorpos (MEDIADORES SOLÚVEIS), os quais são produzidos pelos linfócitos B. Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos e marcam microrganismos para sua eliminação pelos fagócitos e pelo sistema complemento. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra os microrganismos localizados fora das células (p. ex.: no lúmen dos tratos gastrintestinal e respiratório, e no sangue),
A resposta das células B aos antígenos proteicos requer sinais de ativação (auxílio) das células T CD4+ (esta é a razão histórica pela qual chamamos essas células T de células auxiliares). As células B podem responder a vários antígenos não proteicos sem a participação de células T auxiliares.
88
Quem realiza e como atua a imunidade mediada por células?
A imunidade mediada por células, também denominada imunidade celular, é mediada pelos linfócitos T. Muitos microrganismos são ingeridos e sobrevivem dentro dos fagócitos, e também infectam e se replicam em células do hospedeiro (vírus). Nesses locais, os microrganismos são inacessíveis aos anticorpos, então a defesa contra tais infecções é uma função da imunidade mediada por células, a qual promove a destruição de microrganismos dentro dos fagócitos e a morte das células infectadas.
89
Como os linfócitos B e T naive podem entrar em contato com os atingenos?
A iniciação das respostas imunes adaptativas requer que os antígenos sejam capturados e expostos aos linfócitos específicos nos órgãos linfoides secundários. As células que realizam essa função são chamadas células apresentadoras de antígeno (APCs). As APCs mais especializadas são as células dendríticas, as quais capturam antígenos microbianos e os apresentam para os linfócitos T naive. O linfócito B não precisa que antígeno seja apresentado pra ele, apenas o linfócito T, pela MHC 1
90
O que é o processo de expansão clonal e qual sua consequência?
A ativação desses linfócitos pelo antígeno leva à proliferação dessas células, resultando em um aumento de clones antígeno-específicos, denominado expansão clonal. Esse processo é seguido pela diferenciação dos linfócitos ativados em células capazes de eliminar o antígeno, as quais são chamadas células efetoras e em células de memória.
91
Quais as diferenças e os exemplos de receptores clonais e não clonais?
Receptores não clonais: Os receptores inatos não são clonais, pois eles não tem vários clones com especificidades diferentes, todos tem o mesmo receptor. O receptor toll no macrófago receonhece PAMPS e é não clonal
Receptores clonais: Tem vários clones diferentes com especificidades a antígenos diferentes, por exemplo, BCR e TCR
92
Como a célula naive pode virar efetora ou de memória?
A célula T pode adquirir forma efetora em caso de presença de antígeno ou forma de memória
OU
A célula T adquire forma efetora e se torna posteriormente de memória quando o antígeno some (em casos de Chagas, continuamos com o antígeno e as células de memória são formadas).
93
Qual a principal característica das células dendriticas na apresentação de antígenos para os linfócitos T?
A DC tem tanto o MHC classe 1 quanto o MHC classe 2, então o antígeno pode se ligar ao linfócito TCD4 (MHC II) e ao linfócito TCD8 (MHC I).
94
Quais são os tipos de células T efetoras e como as células T helper atuam?
As células T efetoras incluem os linfócitos T citotóxicos CD8+ e as células T auxiliares CD4+. As células T auxiliares abrangem as subpopulações Th1, Th2 e Th17, cada qual expressando diferentes tipos de citocinas e protegendo contra diferentes tipos de microrganismos.
As células T auxiliares:
• Expressam TCD4 na sua superfície
• Orquestram a resposta imune
• TCR interage com o complexo MHCII-peptideo
95
Como cada tipo de células T helper atua?
TH 1- atua contra patógenos intracelulares
TH 2 - atua contra helmintos
TH17 - atua contra patógenos extracelulares.
96
Quais as características do linfócito TCD8 e como ele atua?
O linfócito TCD8 expressa CD8 na sua superfície e o seu receptor TCR interage com o complexo MHCI-peptideo. Ele precisa do MHC1 para reconhecer- alguns vírus diminuem a expressão da MHC1, e ai o TCD8 não consegue reconhecer e atacar.
Ele Libera grânulos fazendo a cascata de caspase resultando na apoptose da célula.
A Perforina cria um poro na célula alvo e a Granzima entra pelo poro e ativa uma cascata de ativação que vai promover a apoptose
97
Como funciona a imunidade humoral e a resposta à sucessivas infecções?
Antígenos X e Y induzem a produção de diferentes anticorpos (especificidade). A resposta secundária ao antígeno X é mais rápida e maior do que a resposta primária (memória). Os níveis de anticorpos declinam com o tempo após cada imunização. As mesmas características são vistas nas respostas imunes mediadas por células.
98
Quem faz a resposta de memória ser rápida? Qual a diferença entre plasmocitos e linfócitos B de memória?
O plasmócito tá sempre produzndo anticorpo, já a célula B de memória demora poucos dias pra ser ativada. A resposta de memória é rápida por causa das células B De memoria (quando ativada, uma célula de memória se torna efetora). Alguns plasmocitos continuam (de vida longa) que fica produzindo anticorpo
99
Qual a diferença entre imunidade ativa e passiva?
A imunidade ativa é conferida pela resposta do hospedeiro a um microrganismo ou antígeno microbiano (vacina), enquanto a imunidade passiva é conferida pela transferência adotiva de anticorpos ou de linfócitos T específicos para o microrganismo (soro e leite materno). Ambas as formas de imunidade conferem resistência à infecção e são específicas para antígenos microbianos, mas somente as respostas imunes ativas geram memória imunológica
100
AULA 3
101
O que são os plasmocitos e quais seus tipos?
Plasmocitos são linfócitos B que foram ativados e produzem anticorpos. Eles podem ser de vida longa (plasmócito de memória) ou de vida curta.
102
Quais os dois tipos de ativação dos linfócitos B? O que elas geram?
Timo independente: não geramos muito plasmócitos de vida longa e linfócitos B de memória, então teremos mais plasmócitos de vida curta.
Timo dependente: Os linfócitos TCD4 auxiliam no estímulo ao linfócito B, então esses plasmócitos de vida curta podem se transformar em plasmocitos de vida longa
103
Como ocorre a expressão de BCR nos estágios da maturação?
No início, há uma célula tronco, uma célula pré- B e uma célula pró-B, começando a formar o receptor: temos um pré BCR (IgM de membrana) nessa etapa. Nesse pré receptor a gente tem uma cadeia formada e uma provisória, que será substituída depois.
Essa célula vai então para o órgão linfoide secundário e vai mudar um pouco o receptor, passando a expressar IgD também - apresenta agora dois BCRs
104
Qual o mecanismo básico de ativação dos linfócitos B?
Para o linfócito B ser ativado, ele precisa de dois estímulos, sendo o primeiro o encontro do BCR com o antígeno. O segundo estímulo pode ser timo dependente ou independente, e a diferenciação do LB está diretamente relacionada ao segundo estimulo recebido pelo LB.
105
Como é feita a ativação timo independente do LB?
Primeiro, um antígeno se conecta ao BCR (primeiro sinal). O segundo sinal pode ser pela ligação de um microorganismo com um receptor inato (receptor do tipo toll) ou pela ligação cruzada entre BCRs (A maioria dos antígenos tem múltiplos epítopos (locais de ligação do antígeno), então quando vários BCRs se ligam a diferentes epítopos do mesmo antígeno, ocorre a ligação cruzada). Isso resulta na proliferação e diferenciação do linfócito.
106
Como é feita a ativação dos LB timo dependente?
Como primeiro sinal, o BCR se conecta à um antígeno. O antígeno capturado é internalizado pela célula B e processado em fragmentos antigênico, que são apresentados na superfície da célula B por meio do MHC-II. As células T auxiliares CD4+ reconhecem o complexo antígeno-MHC-II na superfície das células B, liberando então citocinas e ativando/diferenciando os LB.
107
Qual tipo de ativação é melhor?
A timo dependente é melhor, pois é uma célula que auxilia o LB, é uma célula que é feita para ser auxiliar, então ela é boa em auxiliar
108
Que tipo de ativação está relacionada com a resposta primária e secundária?
A resposta primária do anticorpo pode ter sido tanto pela reposta timo dependente ou independente. Já a resposta secundaria ocorre somente com a reposta timo dependente, já que as células de memória só são formadas pela reposta timo dependente
109
Qual a diferença entre o BCR e o anticorpo?
A estrutura do BCR e do anticorpo são as mesmas, a diferença é que o primeiro está ancorado na membrana da célula enquanto o outro é secretado.
110
Quais são as semelhanças e diferenças entre os anticorpos?
Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam alta variabilidade nas regiões que se ligam ao antígeno, o que explica a capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um enorme número de antígenos estruturalmente diversos.
111
Como é a estrutura central básica de um anticorpo? Como as cadeias se unem?
Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura central simétrica composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas, formando então 4 cadeias polipeptidicas. As cadeias de unem por ligação dissulfurica
112
Como é a estrutura de uma cadeia leve de um anticorpo e o que uma mudança nelas confere?
As cadeias leves vão ser sempre lambda ou capa (40% lambda- + 60% capa, proporção determinada na medula óssea). Se o indivíduo apresenta alteração nessa proporção auxilia a fazer diagnóstico relacionado com alguns linfomas (tumores de células B).
113
Como as cadeias pesadas se diferenciam entre si?
As cadeias pesadas vão depender do isotipo da imunoglobulina (IgG, IgM, IgA, IgE e IgD), podendo ter então 5 tipos diferentes, uma para cada imunoglobulina.
114
O que é a porção Fab e a região Fc?
A porção de ligação ao antígeno de uma molécula de anticorpo é a região Fab, formada pela região variável e por parte da região constante.
A região Fc está envolvida nas regiões efetoras. Formada apenas por cadeia pesada.
A região cinza ilustra a região variável, demonstrada por VH (V de variável e H de pesado – heavy) e VL (V de variável e L de leve – light). Ademais temos a CH (cadeia constante pesada) e CL (cadeia constante leve). As regiões variáveis são gêmeas nos dois lados.
115
Quais enzimas estão relacionadas com a clivagem proteolítica do anticorpo e qual seu resultado?
Essas clivagens foram usadas para estudar a estrutura do anticorpo. Esse tipo de clivagem é usado na imunoterapia, para construir anticorpos. A papaína pode clivar o anticorpo em 3 pedaços, dois são chamados de Fab e um Fc. Esse Fab é o local onde o antígeno vai ligar, sobrando para o Fc apenas cadeia constante, tendo uma estrutura de cristalização diferente. A clivagem pela pepsina, a Fab fica ligada às duas (F(ab)2) e a Fc é clivada em pedacinhos.
A CLIVAGEM PODE SER FEITA POR PAPAÍNA E PEPSINA
116
O que é a região variável do anticorpo, onde ela é definida e qual sua relação com a maturação de afinidade?
A FAB (região variável) é onde vai estar o local de ligação do antígeno, então essa região vai estar relacionada com o reconhecimento do antígeno, a especificidade e a diversidade dessa resposta. Ela é definida na medula óssea e permite a maturação de afinidade (a ligação se torna mais forte – torna o anticorpo mais afim para se ligar ao antígeno).
117
O que são as regiões hipervariaveis, como elas também podem ser chamadas, como elas são distribuídas pelos segmentos e qual sua função?
A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes anticorpos está restrita a três trechos curtos na região V da cadeia pesada e a três trechos na região V da cadeia leve. Esses segmentos de maior diversidade são conhecidos como regiões hipervariáveis (CDRs). Essas sequências formam uma superfície complementar ao antígeno.
118
Temos quantas regiões hipervariaveis por anticorpo?
Em cada Fab temos 6 regiões hipervariáveis, mas cada anticorpo possui duas Fabs, totalizando uma quantidade de 12 regiões hipervariáveis. A especificidade é a mesma em ambas, reconhecem a mesma coisa.
119
Explique essa imagem
O anticorpo vermelho reconhece uma determinada região do antígeno, enquanto o azul reconhece outra. É o mesmo antígeno, dentro de um mesmo antígeno existem várias regiões diferentes que os anticorpos podem reconhecer, mas cada uma com a sua especificidade. Ou seja, dentro de um mesmo antígeno existem vários epítopos, eles que são correspondentes para o reconhecimento dos anticorpos. Existem epítopos que são melhores para induzir a resposta imune, que são mais favoráveis, em caso de vacina são eles os escolhidos.
120
Os epitopos são todos proteicos? Qual sua relação com os receptores BCR e TCR nos linfócitos?
Nem todos os epítopos são proteicos, porque o BCR consegue reconhecer outras estruturas que não são proteicas, ao contrário do TCR que só reconhece proteína.
121
Qual a região do anticorpo que se liga ao epitopo do antígeno?
Paratopo, ele é formado pelos 6 CDRs na parte variável do anticorpo.
122
Os epitopos podem sofrer mudanças conformacionais?
Sim, eles podem sofrer mudanças no nosso corpo e adquirir 3 formas distintas:
Epitopos conformacionais/descontinuos
Epitopos contínuos/lienares
Novo determinante/neoantigeno
123
O que é o epitopo conformacional/descontinuo?
O antígeno tem a estrutura toda enovelada e o anticorpo reconhece esse epitopo quando está dessa forma, se ele sofrer desnaturação é como se “pegasse um cordão e esticasse”, você separa essas partes que antes estavam enoveladas.
Então, o anticorpo não vai conseguir reconhecer. Esse epítopo é chamado de conformacional, pois depende da conformação para que ele tenha o reconhecimento.
124
O que são os epitopos contínuos/lineares? Há mudança conformacional?
Ao contrario do conformacional, nesse epitopo a desnaturação na verdade deixou o epitopo acessível, livre para o paratomo se ligar. Antes ele estava enrolado e inacessível, o anticorpo não conseguia ligar. Depois da desnaturação ele consegue ligar, mas nao houve mudança conformacional, ele so ficou mais acessível
125
Como ocorre o neoantigeno / novo determinante?
Após uma proteólise ou outras modificações como glicosilação, fosforilação, ubiquitinação e acetilação ocorre uma alteração na estrutura e uma consequente formação de um novo epítopo, um novo determinante.
126
As moléculas do anticorpo são flexíveis? Quem permite isso e em que isso resulta?
As moléculas de anticorpo são flexíveis, permitindo que se liguem a diferentes matrizes de antígenos. Essa flexibilidade é atribuída principalmente às regiões da dobradiça localizadas entre os domínios CH1 e CH2.
127
Quais são os diferentes tipos de ligação feitas pelo Fab?
Você tem um Fab se ligando à um epítopo, isso é uma ligação movovalente. Se os dois Fab forem ocupados, é uma ligação bivalente. Por fim, tem anticorpos que possuem muito mais Fab, o IgG por exemplo possui apenas um tipo, mas o IgA e o IgM (é um pentâmero) possuem muitos monômeros, o que caracteriza uma ligação polivalente.
128
Nos diferentes tipos de ligação do epitopo, como é a avidez da interação?
Na ligação monovalente a avidez da interação é baixa, quando bivalente aumenta para alta e na polivalente é muito mais alta.
129
O que determina uma ligação polivalente e explique essa imagem?
Na última imagem, esse anticorpo pode fazer ate 10 ligações pois ele tem 10 Fabs, e 5 anticorpos, por isso ele é polivalente. Mas, mesmo assim, ele pode fazer essas ligações monovalentes ou bivalentes. Polivalente é ligar mais de 2 Fab
130
O que são imunocomplexos e por quem são formados? Por que são importantes?
Existem regiões no nosso corpo que vão ter muito antígeno sendo produzido formando uma zona de excesso de antígeno e vai ter regiões onde vai ter muito anticorpo, formando uma zona de excesso de anticorpo. Ademais, também tem a zona de equivalência. Isso forma imunocomplexos (anticorpo ligado ao antígeno), apenas na zona de equivalência tem a formação de complexos grandes. Isso é importante e faz diferença, pois é muito mais fácil e um fagócito enxergar um Imuno complexo grande do que um pequeno
131
Onde a região Fc está localizada, com que está relacionada e como ela pode variar?
A Fc está somente na região constante, está relacionada a função do anticorpo e muda de acordo com o isotipo das imunoglobulinas (IgA, IgE, IgD, IgM, IgG). A mudança ocorre apenas na cadeia pesada constante (tirando a parte variável), determinando esses isótopos diferentes
132
Por que diferentes isótopos de anticorpos realizam funções diferentes?
Pois a maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada aos receptores Fc (FcRs) nas diferentes células. Os isotipos e subtipos de anticorpos diferem em suas regiões C e, assim, onde eles se ligam e quais funções efetoras realizam.
133
Onde cada classe de imunoglobulina está mais distribuída?
IgG e IgA-predominam no plasma
• IgA–mucosa, leite materno.
• IgG-transporte transplacentário.
• IgE-associada a mastócitos
134
Já que as cadeias pesadas determinam o tipo de Ig, qual a cadeia pesada de cada imunoglobulina?
135
Durante a maturação do linfócito B, quais cadeias vão surgir como receptores BCR?
A primeira cadeia já foi formada, uma cadeia pesada que permanece e está ligada a IgM, ou seja, de acordo com a nomenclatura, essa é uma cadeia pesada Mu. Depois, é que vai ter uma outra etapa no órgão linfoide secundário que vai mudar essa cadeia e, esse linfócito B ainda naive, passa a expressar uma outra cadeia pesada, a delta. Ele passa a ter a IgM e a IgD atuando como BCR.
IgA, IgD, IgE e IgG são monômeros
IgA pode ser monômero, dímero ou trímero. A maior parte encontrada vai ser dímero, é a mais frequente.
A IgM secretada é pentamérica (é secretada porque antes ela atua como BCR e não tem como ela ser pentámerica, somente monomérica)
136
Como o IgD atua e qual sua porcentagem no soro?
IgD: atua como BCR no linfócito B naive e é pouquíssimo secretada (Menos de 1% das Ig do Soro).
137
Quais as formas da IgM, quando ela é formada e quais são suas outras funções?
IgM: quando secretada é pentamérica e quando atua como BCR é monomérica. Ela é cerca de 5 - 10% no soro, consegue neutralizar toxinas, ativa a via clássica do complemento e é a primeira Ig a ser formada na fase aguda, porque ela atua como BCR e já está no linfócito B. Tem uma meia vida de 3 dias.
138
Qual é a porcentagem de presença da IgA e qual sua função?
IgA: é a segunda imunoglobulina mais predominante no nosso corpo, está muito
relacionada com a imunidade da mucosa. Neutralizam toxinas.
139
O IgE está muito presente no soro? Quais suas principais funções e a quem ele se liga?
IgE: baixa quantidade no soro, tem papel envolvido na resposta contra helmintos (liga-se à eosinofilos) e na alergia (liga-se à mastócitos)
140
O IgG está em alta porcentagem no sangue? Quais são suas principais funções? Como é sua meia vida?
IgG: é a mais abundante no soro, tem 4 subclasses (IgG 1, 2, 3 e 4), é a imunoglobulina que tem maior meia vida (30 dias) permitido pelo seu receptor, ela faz opsonização, ativa as vias do complemento. Opsonização (IgG1 e IgG3); Via clássica do complemento (IgG1, IgG2 e IgG3); Os únicos a atravessar a placenta (IgG1 > IgG4 > IgG3 > IgG2).
141
A ligação da IgG a qual receptor permite sua longa meia vida? O receptor é estruturalmente semelhante com quem? O que ele faz?
A longa meia-vida da IgG é atribuída à sua capacidade em se ligar a um receptor Fc específico chamado receptor Fc neonatal (FcRn), semelhante estruturalmente com MHC - 1, o qual também está envolvido no transporte da IgG da circulação materna através da barreira placentária.
142
Como o FcRn atua na reciclagem do IgG?
FcRn não tem como alvo a IgG ligada nos lisossomos (o destino comum de muitas moléculas ingeridas), mas a recicla para a superfície celular e a libera em pH neutro, retornando a IgG para a circulação. Esse sequestro intracelular da IgG para longe dos lisossomos previne sua degradação rápida, como ocorre com a maioria das outras proteínas plasmáticas, incluindo outros isotipos de anticorpo, e como resultado, esse isotipo tem uma meia-vida longa.
143
Explique essa imagem.
As moléculas de IgG micropinocitadas nas células endoteliais se ligam ao FcRn, um receptor ligante de IgG no ambiente acídico dos endossomos. Nas células endoteliais, o FcRn direciona as moléculas de IgG para longe da degradação lisossomal e as libera quando as vesículas se fundem com a superfície celular, expondo os complexos FcRn-IgG ao pH neutro.
144
Como o IgE se liga ao eosinófilo, basófilo e mastócito?
O IgE consegue ligar no eosinófilo, basófilo e mastócito porque eles possuem receptores que conseguem se ligar pela região Fc.
145
Como os anticorpos ajudam a ação dos fagocitos?
Por exemplo o macrófago, que é um fagócito, tem sua fagocitose facilitada pelo anticorpo que opsoniza (a IgG) e, para que o macrófago enxergue esse anticorpo ele tem que ter um receptor, que vai ser o Fc gama, para sinalizar para aquela célula e avisar que ela precisa ser ativada.
Mas existem algumas regras, você precisa primeiro ter um anticorpo ligado ao antígeno, o anticorpo não faz sua ação se ele não tiver reconhecido e, para você ativar a célula é preciso pelo menos dois receptores Fc adjacentes sendo ligados para que consiga sinalizar. Ou seja, a imunoglobulina tem que estar ligada ao patógeno e dois Fc adjacentes devem sinalizar. Assim, para ativar esse mastócito é a mesma coisa, tem que ter pelo menos dois receptores Fc e um anticorpo ligado ao antígeno
146
O que diferencia a função dos anticorpos?
Os diferentes isotipos de imunoglobulinas não possuem a mesma função, por isso considera-se que a região Fc está relacionada com a função.
147
Como ocorre a mudança de isótopo nos anticorpos?
Essa mudança de isotipo vai ocorrer devido a alteração de cadeia pesada. Isso ocorre pois há a ativação do linfócito B e dentro dele vai acontecer um evento que faz com que ele passe a expressar a cadeia pesada do novo isotipo.
148
Como ocorre a maturação de afinidade no anticorpo?
Essa maturação de afinidade não ocorre no anticorpo que está sendo secretado, mas sim no linfócito B. Assim, você vai ter mutações na região que liga ao antígeno, e isso só vai acontecer depois que tiver a ativação do linfócito B. Essas mutações vão causar mais afinidade, sem que o anticorpo pare de reconhecer e sem modificar a função efetora, já que nada da região constante está sendo alterada.
149
Quais mudança causam mudança de função e não causam mudança de reconhecimento?
Quando ocorre a mudança da forma membranar para secretada ocorre mudança de função, não consegue mais sinalizar nem opsonizar, a função efetora muda, no entanto, o reconhecimento não sofre alteração. O mesmo acontece com troca dos isotipos: vai continuar com o mesmo reconhecimento, mas as funções efetoras modificam, já que os isotipos desencadeiam funções diferentes.
150
As alterações nos anticorpos alteram a especificidade dos isótopos?
Não se altera a especificidade dos isótopos, ela continua a mesma, pois ela já foi definida na medula ossea
151
O que é um anticorpo monoclonal e qual doença é formada por esses anticorpos?
Um anticorpo monoclonal é uma coleção pura de moléculas de anticorpo idênticas e com a mesma especificidade. Um tumor de plasmócitos (mieloma ou plasmacitoma), assim como a maioria dos tumores de qualquer origem celular, é monoclonal e, dessa maneira, produz anticorpos de uma única especificidade.
152
Como a baixa quantidade de células T e a incapacidade de elas estarem em vários locais ao mesmo tempo são superadas?
O número de células T específicas para determinado antígeno é pequeno, por isso é necessário uma molécula facilitadora como o MHC, para apresentar os antígenos às células T. Dessa forma, as APCs patrulham os tecidos periféricos e quando encontram antígenos vão para os órgãos linfoides secundários, onde ocorre predominantemente a ativação do sistema imune.
153
Os linfócitos T devem reconhecer antígenos sempre na mesma parte da célula? O que isso afeta?
As células T devem ser capazes de reconhecer Ag em diferentes compartimentos celulares. O vírus, por exemplo, infecta a célula e parte dele fica presente no citoplasma; tudo isso precisa ser reconhecido. Além disso, as células podem fagocitar, e assim o antígeno vai estar dentro da vesícula do fagossomo, não vai estar solto no citoplasma. Isso determina se o processamento vai ser feito via MHC classe 1 ou 2, daí vai resultar também na ativação de um LTCD8 ou um LTCD4.
154
Por onde os antígenos entram e para onde são levados?
Os antígenos microbianos geralmente entram através da pele e tratos gastrointestinal e respiratório, onde são capturados pelas células dendríticas e
transportados para os linfonodos. Os antígenos que entram na corrente sanguínea são capturados pelas APCs no baço.
155
Explique essa imagem.
Os receptores antigênicos das células T CD4+ e CD8+ são específicos para os antígenos peptídicos exibidos pelas moléculas do MHC. A função das moléculas do MHC é se ligar e exibir peptídeos para o reconhecimento pelas células T CD4+ e CD8+. As moléculas do MHC só podem exibir peptídeos, já que as células TCD4 e TCD8 só reconhecem proteínas.
156
O que é a restrição do MHC? Com que exemplo prático ela está relacionada?
Um fenômeno no qual uma única célula T pode reconhecer um peptídeo específico exibido por apenas uma em meio a um amplo número de diferentes moléculas do MHC existentes.
Ela esta relacionada com a rejeição de transplantes: um LTCD8 reconhece uma célula transplantada que tem um MHC diferente. A tipagem de HLA é realizada antes de transplantes, de maneira que a compatibilidade deve ser a maior possível. O HLA é o MHC humano. O MHC também está relacionado com a artrite reumatoide.
157
Por que as APCs são importantes na ativação dos linfócitos T?
O LT não responde à antígenos solúveis, precisando da apresentação via MHC. As APCs possuem MHC II
158
Como as APCs são reconhecidas pelos LT e o que são as moléculas coestimuladoras?
As células apresentadoras de antígeno exibem complexos peptídeo-MHC para serem reconhecidos pelas células T e também fornecem estímulos adicionais que são requeridos para respostas integrais de células T.
As moléculas ligadas à membrana das APCs que atuam junto com os antígenos para estimular células T são chamadas coestimuladores.
159
O que pode intensificar a função das APCs?
A função de apresentação de antígeno das APCs é intensificada pela exposição aos produtos microbianos. DCs e macrófagos expressam receptores do tipo Toll e outros sensores microbianos, e respondem aumentando a expressão de moléculas do MHC e coestimuladores, melhorando a eficiência da apresentação antigênica
160
Além de mandar sinais para os LT, as APCs também recebem sinais do LT?
As APCs que apresentam antígenos para células T também recebem sinais de volta desses linfócitos, os quais intensificam a função de apresentação antigênica das APCs.
161
Qual a relação entre expressão do MHC e citocinas?
O aumento da expressão do MHC pode ser mediado por estímulo proporcionado por citocinas, principalmente IFN-gama.
162
Qual o processo completo da captura e apresentação de antígenos pelas células dendriticas?
As células dendríticas residentes nos epitélios e tecidos capturam antígenos proteicos por meio de receptores que capturam microrganismos ou proteínas microbianas e, então, processam as proteínas ingeridas em peptídeos capazes de se ligar a moléculas do MHC.
163
Os receptores da DC ativada e da DC inativada são os mesmos?
A DC Inativada (residente nos tecidos), tem função de encontrar o antígeno; expressa mais receptores relacionados ao reconhecimento desses antígenos (PAMP e DAMP) e a facilitação da fagocitose, por exemplo, o receptor Fc interage com a porção Fc do anticorpo, como quando o anticorpo faz a opsonização, que facilita a fagocitose, além de receptores do tipo Toll
A DC Ativada possui a função de apresentar os antígenos para as células T via MHC, que agora possui um pedaço de antígeno em sua fenda, ocorre aumento da expressão do MHC (cerca de 7x) e ele se torna mais estável. Ela também aumenta a quantidade de moléculas coestimulatorias, que se relacionam a ativação do LT e diminui receptores Fc e receptores do tipo Toll
164
Explique a imagem. Em que tipo de situação isso pode ocorrer?
O receptor TCR precisa reconhecer o peptídeo e o MHC, e o TCR já teve contato com esse MHC lá no timo. Em caso de transplantes de órgão, o MHC do órgão muda, podendo resultar em rejeição
165
O que é a restrição do MHC e quando isso foi descoberto?
Restrição do MHC é o reconhecimento do TCR tanto do peptídeo quanto do MHC. Foi descoberto em um exame com ratos
166
Qual a função completa do LTCD4 na imunidade adaptativa?
-O LTCD4 interage pelo seu TCR com o MHC classe 2 presente nas APCs, o que também está relacionado com a sua função de auxiliar. Ele auxilia o LB, e é assim que teremos LB de memória (timo dependente; na timo independente podemos ter em alguns casos), secreta citocinas que ativam mais LTCD8, atuam nos LB e células da imunidade inata, que não deixa de ser importante depois que a adaptativa foi ativada (ex: inflamação).
167
Como o MHC humano é chamado e quais os seus tipos?
O MHC humano é chamado de HLA. O HLA A, HLA B, HLA C corresponde ao MHC classe 1 (lembrar que é 1 letra, por isso é 1), já o HLA DP, HLA DQ, HLA DR é o MHC classe 2
168
Explique essa imagem
Vemos o Locus do MHC 1 e 2, além de proteínas do complemento que, mesmo estando no mesmo cromossomo, não tem nenhuma relação com MHC.
A ESPRESSAO DO MHC É CODOMINANTE
169
Quais as 3 características que todos MHC tem em comum?
Cada molécula de MHC consiste em uma fenda de ligação ao peptídeo extracelular, seguida de um domínio tipo imunoglobulina (Ig) e de domínios transmembrana e citoplasmático.
Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizados adjacentes à fenda de ligação ao peptídeo.
Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas do MHC de classes I e II contêm sítios de ligação para as moléculas CD4 e CD8 da célula T, respectivamente
170
Qual a estrutura básica de um MHC 1 e como o TCD8 se liga a ele?
As moléculas do MHC de classe I consistem em duas cadeias polipeptídicas (alfa e beta) unidas por ligação não covalente. Temos α1, α2, α3 e β2-microglobulina, de forma que o CD8 se liga na α2 e α3.
171
Como é a estrutura básica do MHC 2 e como ele se liga no TCD4?
As moléculas do MHC de classe 2 consistem em duas cadeias polipeptídicas (alfa e beta) unidas por ligação não covalente. Temos de um lado α1 e α2 e do outro β1 e β2, assim, CD4 interage com β1 e β2.
172
Quais são 3 características básicas do complexo peptídeo MHC?
Cada molécula MHC tem uma única fenda de ligação peptídeo mas pode se ligar a diversos peptídeos diferentes. O que é específico para o peptídeo é o TCR.
Os complexos peptídeo-MHC são estáveis e possuem meias-vidas longas que variam de horas a dias. O MHC só é estável quando tem um peptídeo ligado a ele.
Além disso, um número pequeno de peptídeo-MHC é capaz de ativar os LT.
173
O antígeno precisa passar por algum processo antes de entrar na fenda com o MHC?
É necessário o processamento do antígeno.
174
De que a via de processamento do antígeno depende?
O processamento depende do compartimento da célula onde o antígeno está, se ele está no citoplasma ou dentro da vesícula. Se proteínas citosólicas são processadas, elas são apresentadas via MHC classe 1, que é o que chamamos de fonte endógena. Se essa proteína estava do lado de fora, foi endocitada para dentro da célula, dentro de uma vesícula, e foi processada e apresentada via MHC classe 2, chamamos isso de fonte exógena
175
Como é feita a apresentação de proteínas citosolicas para o MHC 1?
A fonte é endógena (vírus, bactérias e parasitos invasivos que infectaram a célula diretamente, deixando proteínas citosólicas). Temos a proteína no citoplasma que deve ser processada em peptídeos, o que ocorre graças ao proteassomo, entrando no retículo endoplasmático via TAP (porção no RE para entrada dos peptídeos citosólicos). O MHC está sendo formado no RE, assim o peptídeo entra no RE para se encaixar na fenda do MHC classe 1 – HLA A, HLA B, HLA C. Cada peptídeo se encaixa em um HLA. Depois isso sai por vesícula exocítica via complexo de Golgi para ser apresentado na superfície da célula, para que assim, o LTCD8 via TCR consiga reconhecer esse complexo MHC-peptídeo.
176
Na apresentação de proteínas citosolicas, onde o MHC é formado, fica ancorado e quem permite isso? O que a ausência de TAP causa?
O MHC é formado no RER (está faltando a β2-microglobulina). tapasina (tipo de chaperona) ancora o MHC ao lado da TAP porque é onde os peptídeos que ficarão na fenda do MHC entrarão. Os peptídeos no citoplasma são processados via proteassomo, e daí entram no RE via TAP. A ERAP ajuda para que os peptídeos tenham um tamanho adequado e se encaixem na fenda do MHC. O MHC com o peptídeo, fica estável e se desliga das chaperonas, saindo via complexo de Golgi para ser expresso na superfície celular.
O indivíduo com deficiência da TAP tem dificuldade de formar o MHC classe
1, tendo uma resposta imunodeficiente.
177
Explique essa imagem.
Temos a proteína citosólica (fonte endógena). Na imagem, temos uma
proteína em um fagossomo, que normalmente não é processada via MHC
classe 1, mas um antígeno proteico endocitado pode escapar da vesícula
(parasitos, vírus, bactérias podem romper essa vesícula como mecanismo
de escape do sistema imunológico), se o antígeno foi para o citoplasma é
processado via MHC classe 1.
Essa proteína citoplasmática é processada no proteassomo, sai dele como
peptídeos que entram no RE via TAP. O MHC está sendo formado no RE,
onde temos as chaperonas que auxiliam nessa formação (calnexina, Erp57,
calreticulina, tapasina – ancora ao lado da TAP). O peptídeo passa via TAP;
temos a ERAP ajudando a processar o peptídeo num tamanho que caiba na
fenda do MHC. O peptídeo que cabe na fenda se liga a ela, assim, o MHC
fica estável e sai via complexo de Golgi por vesícula exocítica, sendo
expresso na membrana celular para que o TCR do LTCD8 o reconheça. O
CD8 se liga ao lado do MHC (α2 e α3) e o TCR interage tanto com o MHC
quanto com o peptídeo.
178
Como é o início da apresentação de antígenos extracelulares para o MHC 2 e como ele está durante o processo e durante sua saída da vesícula?
A primeira coisa que ocorre é a fagocitose e endocitose do microorganismo. Quando fagocita temos as vesículas e o fagolisossomo com as enzimas lisossomais que processam o antígeno dentro dessas vesículas. O MHC classe 2 também está sendo formado no RE, e na sua fenda temos um molécula chamada cadeia invariante que ocupa a fenda do MHC classe 2 quando ele está dentro do RE, o que é importante porque temos muitos peptídeos citosólicos que entraram via TAP e que queremos que se liguem só no MHC classe 1. O MHC classe 2 então sai do RE em uma vesícula, com essa cadeia invariante ligada a sua fenda.
179
Como é o processo de retirada da cadeia invariável do MHC 2?
Dentro da vesícula, a cadeia invariante começa a ser degradada por proteases, sobrando uma pequena molécula ocupando essa fenda (CLIP), que é retirada posteriormente. A vesícula se funde com o endolisossomo, onde se encontram os peptídeos. O MHC sai também com outra molécula (HLA DM), que consegue retirar o CLIP da fenda para que outros peptídeos se liguem. A HLA DO que está grudada no HLA DM impede que ela atue corretamente, por um mecanismo desconhecido. Indivíduos com uma expressão muito alta dessa HLA DO tem dificuldade de processar e apresentar via MHC classe 2. O CLIP é retirado, o peptídeo se liga à fenda do MHC classe 2, que vai para a superfície para ser apresentado para o TCR do LTCD4.
180
Onde o MHC 2 se liga com o antígeno?
. O MHC 2 se liga ao antígeno no fagolissosomo.
181
O que é a apresentação cruzada de antígenos no MHC?
Uma célula ou molécula fagocitada, que esperaríamos que fosse apresentada via MHC classe 2 pode fugir da vesícula para o citoplasma e ser apresentada via MHC classe 1, ou seja, ocorrer uma apresentação cruzada.
182
O que é a imunodominancia de peptídeos?
Existem vários epítopos dentro do mesmo antígeno e alguns possuem
resposta imunogênica melhor. Assim, podemos dizer que alguns peptídeos
induzem uma resposta imune mais efetiva do que outras. Um mesmo
antígeno é processado em peptídeos diferentes, e alguns induzem uma
resposta imune maior do que outros, se ligam mais as moléculas de MHC
classe, e o LT é mais ativado.
183
O que ocorre no processo de maturação dos linfócitos?
Formação de receptores dos linfócitos
184
Qual a diferença de imunodeficiência primária e secundária?
Imunodeficiência primária- a pessoa nasceu com a imunodeficiência
Imunodeficiência secundaria- causada por uma infecção que atingiu o sistema imune
185
Explique os estágios comuns para maturação dos linfócitos T e B.
Começa como célula tronco, passa a ser pró-linfócito (ainda não tem nenhum receptor); vai ter a formação de um pré-receptor e com isso passamos a ter um pré-linfócito; chegando a um linfócito imaturo, depois por subpopulações de linfócitos e assim o linfócito maduro (maduro em relação de ter completado os estágios de maturação desses receptores).
186
Onde os receptores dos linfócitos T vão ser formados e em que estágio ele decide se vai ser um linfócito T ou B?
Os receptores do LT vão ser formados no timo, e o pró-linfócito já vai estar marcado como B ou T
187
Quais são os estágios da formação dos receptores dos linfócitos?
Uma célula tronco vai se comprometer com a linhagem linfoide B. Para a formação dos receptores, precisamos ter o rearranjo, então na primeira etapa da formação desses receptores (formação do pré-receptor), a gente tem a formação de uma cadeia do receptor, demandando rearranjo. Esses receptores na sua formação possuem pontos de controle, a gente vai precisar ver se esses receptores estão funcionais e, quando eles estiverem formados, se estão reconhecendo ou não o que é próprio, ou seja, o antígeno próprio. E a gente tem, por fim, uma diferenciação nas subpopulações em subpopulações fenotipicamente distintas.
188
O que os pré-linfócitos fazem e qual tipo de cadeia é formado no Pré-BCR e no Pré-TCR? O que ocorre se não ocorrer a formação dos pré receptores no pré linfócito?
Os Pré receptores dos pré linfócitos formados enviam sinais de sobrevivência para as células
• Pré BCR: cadeia pesada (Mu - IgM)
• Pré TCR: cadeia beta (β)
Se não for possível formar a cadeia desse pre linfócito, ele vai sofrer apoptose
189
O que essa imagem representa e qual sua estrutura?
Nessa imagem vemos um receptor TCR, com uma cadeia alfa e uma cadeia beta, que se unem por ligação dissulfirica.
190
Que tipo de cadeia já temos no pré linfócito? Qual a próxima etapa da maturação dos receptores com relação aos antígenos?
No pré linfócito, teremos uma cadeia temporária e uma madura. A próxima etapa vai ser a formação da cadeia que está faltando, já que tínhamos uma cadeia formada e aquela que iria ser substituída. O linfócito com receptores formados vai emitir sinais de sobrevivência relacionado ao reconhecimento do antígeno próprio. Ao passo que, se eu tenho fraco reconhecimento desse antígeno próprio, vamos ter a seleção positiva, ou seja, esse linfócito não reagiria com o antígeno próprio então ele pode permanecer no órgão linfoide secundário.
191
Como é feito o reconhecimento dos linfócitos T com o MHC?
O linfócito T precisa também ter o reconhecimento para o MHC. Para o receptor permanecer e sofrer uma seleção positiva, ele precisa reconhecer o MHC próprio e ter um fraco reconhecimento desse antígeno próprio. Na seleção negativa, ao contrário, vamos ter uma ligação forte ao antígeno próprio (com isso, esses linfócitos vão sofrer uma deleção clonal)
192
Qual uma especificidade da ligação MHC e BCR que não ocorre no linfócito T?
No LB (não ocorre para o T), pode ter ainda uma edição desse receptor, ou seja, se ele ligou fortemente ao antígeno próprio ainda pode ter uma edição desse BCR e ele ser testado novamente, no entanto, se ele continuar com essa ligação forte, vai sofrer deleção clonal.
193
O que é a tolerância central?
O mecanismo de testar os antígenos próprios nos órgãos linfoides geradores. É o reconhecimento positivo ou negativo no órgão linfoide secundário.
194
Qual o primeiro ponto de controle na formação dos linfócitos?
Quando há uma célula pró-B ou pró-T, cujo próximo estágio é de pré-B e pré-T e, para chegarem nesse estágio, primeiro precisam de ter a formação do pré-BCR e pré-TCR. Se ela falha em expressar esse receptor então essa célula vai sofrer apoptose, ou seja, não conseguiu ir para o próximo estágio. Esse pré-receptor vai sinalizar para essa célula quando ele for formado adequadamente, então se houver uma falha também nessa expressão desse receptor, ou seja, mesmo que ele tenha sido expresso mas tenha um problema na formação desse receptor essa célula também vai sofrer apoptose.
195
Se a formação do pré linfócito for adequada, o que acontece?
Toda vez que a formação do pre linfócito da certo, vai ocorrer a proliferação dos pré linfócito.
196
Qual o segundo ponto de controle na formação dos linfócitos T?
Depois, o próximo ponto de controle já está relacionado com esse receptor completamente formado e relaciona-se com o reconhecimento do antígeno próprio. Se o reconhecimento desse antígeno próprio é fraco, então a seleção é positiva, se esse reconhecimento é forte, por sua vez a seleção é negativa e aí essa célula vai sofrer apoptose.
197
Qual o tipo de rearranjo de genes que temos nos receptores de antígenos?
Ha uma recombinação que é V(D)J, porque temos essas três regiões: V de
variabilidade, D de diversidade e J de junção. E, para a formação do BCR e do TCR, a organização dessas linhagens germinativas são fundamentalmente semelhantes, ou seja, acontece tanto pra o BCR quanto para o TCR, em regiões diferentes das cadeias deles
198
Explique essa imagem. Para que a recombinação acontece?
Temos a região variável, que é a região V e a região constante que está representada pela letra C na figura. Primeiro, na letra A estamos falando do BCR, que tem a formação da cadeia pesada Mu, relativa a IgM, e temos aí as regiões V, D e J para a cadeia pesada. Na cadeia leve, teremos região V e J, ou seja, na primeira cadeia que é formada nós temos região V, D e J, enquanto na outra cadeia, a segunda a ser formada, temos somente região V e J. No TCR vai acontecer a mesma coisa, a primeira cadeia formada é a Beta que possui as regiões V, D e J, ao passo que, a segunda cadeia a ser formada, a cadeia alfa, vai ter apenas V e J. Essa recombinação acontece para que você tenha um repertório grande desses receptores e, como esse repertório está relacionado à especificidade desses receptores, essa recombinação acontece na região variável.
199
Explique essa imagem e sua relação com a linhagem germinativa da Ig humana.
No locus da cadeia pesada possui regiões relativas a V, D e J, o restante que está aí na figura é relacionado a região constante. Nessa região constante então, temos primeiro a região que vai ser relativa a formação da cadeia Mu, da parte constante, tem também da Delta, da Gama, da Épsilon, da Alfa, isso são as regiões constantes. Em relação à cadeia leve, temos kappa e lambda, são a segunda cadeia a ser formada, e como dito anteriormente, a segunda cadeia a ser formada possui somente regiões V e J.
A REGIÃO CONSTANTE NÃO RECOMBINA
200
Explique essa imagem e sua relação com os LT
Para o TCR vai acontecer similarmente, a primeira cadeia a ser formada é a Beta e vai ter região V, D e J. Claramente temos as regiões constantes também. A segunda cadeia a ser formada é a Alfa com suas regiões V e J.
201
O que essas recombinações aleatorias VDJ permitem?
Essas combinações são aleatórias e vão produzir diferentes receptores BCR e TCR. O limite teórico que nós temos de BCR e TCR diante de todas combinações é enorme, mas a diversidade real vai ser na ordem de 107 a 109. Esses receptores vão ter que ser formados adequadamente e aqueles que tiveram uma recombinação devem ser testados, e os que ficaram reconhecendo o próprio antígeno vão ser deletados.
202
Como é feita a recombinação aleatoria nos receptores BCR e TCR?
Existem proteínas que estão presentes só nos linfócitos, são proteínas linfócito-específicas que vão ter o reconhecer sequências de DNA chamadas de sequência sinal de recombinação (RSSs). Estas, por sua vez, são sequências conservadas que possuem 7 ou 9 nucleotídeos e vão ter espaçadores entre elas de 12 (uma volta) ou 23 (2 voltas) de nucleotídeos não conservados.
Ha uma regra chamada de 12/23 que estão relacionadas com esses espaçadores que tem 12 ou 23 nucleotídeos. Ela permite a diferenciação do V e do J
203
Explique essa imagem e os eventos sequenciais durante a recombinação V(D)J.
Temos aqui região V e J, a aproximação das RSSs, a regra 12/23, ou seja, há a combinação de um espaçador 12 de uma região com outra região que tem um espaçador de 23, as enzimas RAG1 e RAG2 são chamadas de recombinase V(D)J que possuem um papel importante nessa etapa de recombinação. Ao passo que também vão ser importante para a clivagem, para que eu retire todo o restante, então essa alça vai ser descartada, todo o restante que não é mais importante vai ser deletado porque já foi escolhido qual região queremos.
Como foi clivado, vai ficar formado esses grampos e vamos ter a ação de outras enzimas, que são a DNA PK – enzima de reparo de DNA e que fosforila e ativa Artemis; Artemis – endonuclease que abre os grampos; TdT – adiciona nucleotídeos. Ou seja, essa Artemis vai ser importante para abrir esses grampos que ficaram presentes quando teve essa clivagem proporcionada pela RAG1 e RAG2, o que queremos agora é unir esses grampos, então vão ter enzimas ligadas para que una esses grampos, aí a TdT vai adicionar nucleotídeos e vai proporcionar uma diversidade ainda maior, pois são adicionados nucleotídeos diferentes.
204
Quais as etapas de maturação do linfócito T e onde a recombinação VDJ ocorre?
O TCR tem a cadeia alfa e a cadeia beta, essa recombinação V(D)J acontece na região variável. Nos estágios de maturação temos a célula tronco, a pró-T, pré-T, a célula duplo positiva e a simples positiva (célula T imatura), por fim, a célula T madura.
205
Qual a ordem de recombinação na cadeia alfa e beta do TCR?
Para a recombinação no TCR, primeiro vamos formar a cadeia Beta, vai ter a recombinação D e J primeiro e depois V com D-J. Na cadeia Alfa é só V-J e depois vai ter a formação desse TCR.
206
O que são as moléculas duplo-positivas e como elas saem do timo?
A molécula duplo positiva apresenta tanto CD4+ e CD8+, além da molécula CD3. Só que ao sair do timo ela seleciona se vai ser CD4 ou CD8, saindo simples positiva.
207
O que está presente em todos complexos TCR de todos os linfócitos T?
O complexo TCR de todos linfócitos T apresentam o CD3 e a cadeia zeta, independente da especialidade do linfócito. Eles possuem um motivo de ativação, ITAM, motivo de ativação à base de tirosina e, vão sinalizar para a célula toda aquela cascata de ativação que acontece dentro da célula para que ela faça a sua função.
208
Explique essa imagem.
Chega uma célula no timo (PRO-T) sem nada, ou seja, sem CD4, sem CD8 e sem TCR, assim, para tudo isso ela é negativa. Então, o que está chegando é esse pró-T que não tem nada, é apenas uma célula que comprometeu com a linhagem de linfócito T e vai ter agora a formação desse receptor, assim essa próxima célula que está representada já tem o CD4, o CD8 e o TCR formados, se ela não reconhece o MHC tem a morte por negligência e ainda, se reconhece o antígeno próprio de maneira forte ocorre a seleção negativa.
Se acontecer de ainda ter uma interação do MHC classe 1 apresentando o antígeno próprio, então essa célula que era dupla-positiva agora vai ser CD8, no entanto, se é o MHC classe 2 que está apresentando o antígeno próprio essa célula vai ser CD4 e vai deixar de expressar o CD8.
No mais, essa célula ainda pode ser uma T-reg e isso ainda não está muito bem estabelecido, mas acredita-se que é por causa de uma interação intermediária, ou seja, se eu teria uma interação forte é seleção negativa, se a interação é fraca a seleção é positiva, assim, se eu tenho uma interação intermediária seria então a formação dessa T-reg (T-reg é CD4, então MHC classe 2).
209
Quando o LT sai de uma célula duplo positiva pra uma célula simples positiva? Onde isso ocorre?
Depois dessa apresentação do antígeno próprio, qual MHC que está apresentando pra ela é que vai determinar se será linfócito TCD8 ou TCD4. Isso tudo acontece na medula do timo, após a seleção positiva
210
Explique essa imagem e como ocorre a estimulacao de LT e LB.
Primeiro, uma célula naive (linfócito TCD4 e linfócito TCD8) vai ser ativada e vai passar a produzir citocinas que estimulam a ele próprio (a IL-2 é uma citocina que estimula a expansão clonal). Essa diferenciação vai ser em linfócito TCD4 efetor e TCD4 de memória, mesma coisa acontece para o linfócito TCD8 e cada um tem a sua função efetora.
211
Qual o primeiro é o segundo sinal na ativação do LT quando ele já está formado?
1 sinal LT: MHC
2 sinal- LT: B7 (esta na APC) com CD28 (esta no LT)
Para que tenhamos a ativação do linfócito T é preciso de dois sinais, primeiro sinal TCR e o segundo sinal vai vir desse coestimulador.
212
Como os coestimuladores atuam na ativação dos LT?
A molécula que está no linfócito T é o CD28, e a molécula que vai estar na APC é B7, então, temos a interação aí de B7 e CD28 que são o segundo sinal, ou seja, essa coestimulação para que eu tenha a ativação do linfócito T. E, se tem somente a interação do TCR com o complexo peptídeo-MHC, mesmo que seja específico para ele, se eu não tenho esse segundo sinal esse linfócito T vai ficar não responsivo ou tolerante àquele antígeno. De maneira que, quando ocorrem os dois sinais, vamos ter a sobrevivência dessa célula T, a proliferação e diferenciação.
213
O que acontece se só o complexo MHC peptídeo agir e se só a coestimulacao ocorrer?
Se temos somente o coestimulador interagindo, não temos nenhum efeito nessa célula e, sentemos só o TCR interagindo com o complexo peptídeo-MHC, essa célula fica anergia.
214
Explique essa imagem?
O LT efetor não precisa da coestimulação novamente, precisa da interação TCR com MHC e peptídeo para reconhecer que aquela célula é o seu alvo, mas não precisa novamente da interação do B7 com o CD28.
215
Qual a diferença de tolerância central e periferica?
Tolerância periferica: Você reconhece o antígeno mas nao luta contra ele devido à falta de B7. Essa tolerância pode deixar de existir ou nao, etc. Ex: a pessoa era tolerante a lactose e depois começa a ser intolerante.
Tolerancia central: ocorre no órgão linfoide secundário.
216
Com quem a CTLA-4 também pode interagir e como ela atua?
A célula B7 pode interagir também com o CTLA-4, que tem um papel oposto ao CD28 já que faz uma regulação negativa da resposta imune, ao passo que enquanto o CD8 vai estar atuando na coestimulação, o CTLA-4 vai estar atuando na regulação dessa célula. Então quando tiver a interação desse CTLA-4 com o B7 é como se eu falasse para essa célula que ela não precisa mais ficar ativada.
O CTLA4 se liga com mais avidez ao B7 do que o CD28
217
Qual outra estrutura tem função similar ao CTLA 4?
O PD-1 tem o mesmo papel que o CTLA-4, também faz a regulação negativa.
218
Qual a ação da CTLA 4 Ig e da anti CTLA 4?
O CTLA-4-Ig se liga nesse B7 e aí vai bloquear essa coestimulação fazendo com que a célula não seja ativada. Podemos bloquear também o CTLA-4, então quando eu uso esse CTLA-4-Ig estou querendo bloquear o B7, quando quiser bloquear o CTLA-4 vamos usar um anti-CTLA-4, um anticorpo que se ligue na molécula CTLA-4.
219
Explique essa imagem.
Quando eu quero que o sistema imune fique mais ativado usamos a molécula anti CTLA-4.
Essa CTLA-4 Ig finge que é o CTLA-4 e se liga no B7, para impedir deles se ligarem para seu sistema imune ficar menos ativado. Estimula a regulação negativa
220
Explique a via do CD40 e qual a sua função.
A CD40 que interage com o CD40 ligante (estáNno linfócito T), significa que o CD40 vai estar presente por exemplo na célula dendrítica, presente nas APCs. Então temos aí a primeira célula representada com a interação TCR e o complexo peptídeo-MHC, sinalizamos para essa célula, ela vai passar a expressar mais esse ligante de CD40 (essa célula que estamos falando é o linfócito T). Quando esse ligante de CD40 interagir com a CD40 que está presente na célula dendrítica, ele sinaliza para essa célula dendrítica para que ela expresse mais B7, expressando mais B7 ela vai conseguir interagir com o CD28 presente no linfócito T, tendo um aumento da proliferação e diferenciação dessas células T.
Essa via de CD40 vai amplificar indiretamente essa resposta de linfócito T, sozinho não vai funcionar como coestimulador, coestimulador vai ser o CD28 interagindo com o B7.
221
De acordo com essa imagem, como ocorre a expressão de IL-2?
Nessa expressão maior que vai ter do receptor de IL-2, o que acontece é que inicialmente a gente tem esse IL-2Rβ nessa célula T naive, quando temos a ativação dessa célula e vai ter a produção de IL-2, ela vai começar a expressar uma cadeia desse receptor que é a Rα que vai ter mais afinidade com essa IL-2, então vai ter uma proliferação dessa célula T.
A IL-2 vai estimular a proliferação e a diferenciação das células T tanto em efetores quanto em memória, além de estimular a manutenção e a proliferação de células T-reg.
222
Quando pedir teste de antígenos ou de anticorpo?
Antígenos: quando estamos apresentando sintomas, mas há poucos dias, durante a resposta inicial.
Anticorpo: após recuperação do vírus ou exposição sabida ao vírus.
223
Onde existem CDRs?
3 em cada cadeia leve e pesada (12 nos anticorpos)
3 na cadeia alfa e 3 na cadeia beta
224
Em uma infecção bacteriana, quem causa os sintomas?
Não são os DAMPS, mas sim moléculas solúveis liberadas no sangue.
225
Quem tem deficiência de tapasina apresenta quais sintomas?
Maior suscetibilidade à quadros virais. O MHC NÃO É INATO
226
Onde a seleção positiva, negativa e morte por negligência ocorrem no LT?
No timo
