imuno prvi deo

Question 1

Stimulansi potrebni za aktivaciju naivnih CD8+ T-Ly i CTL? (Signali za aktivaciju naivnih CD8+ T limfocita).
Unakrsna prezentacija antigena.

Answer 1

Unakrsna prezentacija :
 Za započinjanje aktivacije naivnih CD8+ T-ćelija često je potrebno da se citosolni antigeni jedne ćelije
(virusom zaražene ili tumorske ćelije) unakrsno prezentuju na DĆ.
 Za diferencijaciju naivnih CD8+ T ćelija u efektorske i memorijske ćelije često je potrebno da se istovremeno
aktiviraju i CD4+ pomoćničke T-ćelije koje stimulišu diferencijaciju CD8+ T ćelija.
 Značaj CD4+ T ćelija za aktivaciju naivnih CD8+ T ćelija možda objašnjava povećanu osetljivost pacijenata
inficiranih HIV na virusne infekcije i tumore jer ovaj virus ubija CD4+ T ćelije.
 CD4+ pomoćničke T-ćelije produkuju molekule koji stimulišu diferencijaciju CTL

Question 2

Šta su profesionalne APĆ i njihova uloga? Dendritske ćelije. Folikulske dendritske ćelije.

Answer 2

APĆ su ćelije koje imaju sposobnost preuzimanja, predaje i prikazivanja Ag limfocitima. Ako obezbeduju i drugi signal
za aktivaciju T-Ly onda su to profesionalne APĆ. To su:
Dendritske ćelije – najvažnije za započinjanje primarnog imunskog odgovora, tj. aktivaciju naivnih T ly
Makrofage – prezentuju Ag T Ly, naivnim ili efektorskim u toku ćelijskog imunskog odgovora
B limfociti – prezentuju Ag efektorskim Th Ly u toku humoralnog imunskog odgovor

Question 3

Dendritske ćelije.

Answer 3

Najvažnije APĆ za započinjanje primarnog imunskog odgovora, tj. aktivaciju naivnih T ly
Ove ćelije Imaju duge nastavke, slične dendritima. Vode poreklo iz kostne srži. Imaju ulogu u hvatanju, preradi i
prezentaciji antigena. Prisutne su u limfnim organima, u epitelu kože i gastrointestinalnog i respiratornog trakta i u
većini parenhimskih organa. Prisutne u epitelu kože, gastrointestinalnog i respiratornog trakta (uobičajena ulazna

vrata za mikroorganizme). Sakupljaju proteinske antigene mikroorganizama (internalizuju ih fagocitozom ili R-
posredovanom endocitozom) koji prolaze kroz epitelne barijere i transportuju ih do regionalnih limfnih čvorova, gde

fragmente tih proteina prezentuju T limfocitima. Dendritske ćelije (i makrofagi) prisutni u limfnim organima (limfnim
čvorovima, slezini, u zonama bogatim T limfocitima) preuzimaju antigene koji dospevaju u ove organe i prezentuju ih
T limfocitima. Ove ćelije i njihovi produkti obezbeđuju optimalne uslove za sazrevanje T limfocita i procese selekcije.
Dendritske ćelije medule učestvuju u negativnoj selekciji timocita. Dendritske ćelije i makrofagi prisutni u slezini
prihvataju i koncentrišu antigene iz krvi. One produkuju citokine koji započinju inflamaciju i stimulišu stečeni imunski
odgovor.
Postoje dve glavne populacije dendritskih ćelija: (1) klasične, konvencionalne (većina u tkivima i limfnim organima) i
(2) plazmocitoidne (u krvi i tkivima; glavni izvor IFN tipa I; imunski odgovor na virusne infekcije). Dendritske ćelije u
tkivima (koži, sluznicama, vezivnom tkivu) su nezrele. One mogu da prihvate (preuzmu) antigen, ali nisu u stanju da
aktiviraju T limfocite. Dendritske ćelije u perifernim limfnim tkivima (limfnim čvorovima, slezini) su funkcionalno
zrele, jer osim što “predstavljaju” antigen T limfocitima, one i obezbeđuju dodatne signale za aktivaciju T limfocita (2
signal, kostimulacija). Nezrela dendritska ćelija (DC) „hvata“ antigen i pod dejstvom TLR liganada i inflamatornih
citokina (TNF i IL-1) menja oblik (postaje obla), gubi adhezivnost prema epitelu i ispoljava hemokinski receptor
(CCR7) za hemotaktične faktore (hemokine). Ove promene omogućavaju da DC sa svojim antigenskim tovarom
napusti epitel i preko limfnih sudova usmeri svoje kretanje ka regionalnom limfnom čvoru. Usmeravanje kretanja DC
vrše hemokini koje produkuju ćelije endotela limfnih sudova i ćelije strome u T-ćelijskim zonama limfnih čvorava.
Tokom usmerenog kretanja (hemotakse), DC sazrevaju: 1. ispoljavaju veće količine MHC molekula i 2. ispoljavaju
kostimulatorne molekule. U limfnom čvoru, DC prikazuju antigen T limfocitima koji su specifični za taj antigen.

Question 4

Folikulske dendritske ćelije.

Answer 4

Ove APĆ prezentuju Ag aktiviranim B-Ly u u toku humoralnog imunskog odgovora, značajni za selekciju B ćelija sa
visoko-afinitetnim receptorima za antigen (vezuju antigene u obliku imunskih kompleksa Ag-At) . Nemaju MHC
molekul !. Deluju u germinativnim centrima limfnih folikula u perifernim limfnim organima (slezina, limfni čvorovi)

Question 5

Funkcije makrofaga. Aktivacija makrofaga. Klasične makrofage. Alternativne makrofage. Receptori makrofagi
(Rc makrofagi)

Answer 5

1. Ingestiraju i uništavaju mikroorganizme
2. Uklanjaju mrtve ćelije i pokreću proces reparacije tkiva
3. Produkcija citokina koji pokreću i regulišu zapaljenje
4. Važne efektorske ćelije i u stečenoj imunosti.
   Signali urođene imunosti (TLR, IFN-γ i dr.) aktiviraju makrofage putem koji se naziva klasičan. Klasično aktivirane
   makrofage (označavaju se i kao M1 makrofage) indukovane su TLR ligandima na mikroorganizmima i INF-gama i
   učestvuju u uništavanju mikroorganizama (Mikrobicidna dejstva: fagocitoza i ubijanje bakterija i gljivica; putem ROS,
   NO i enzima lizozoma) i pokretanju zapaljenja (putem IL-1, IL-12, IL-23 i hemokina).
   Postoje i M2 makrofage koje nastaju alternativnim putem aktivacije kada nema jakih signala posredstvom TLR i
   indukovana je IL-4 i IL-13 (važne u reparaciji i kontroli zapaljenja, zarastanju rana i fibrozi ; putem IL-10 i TGF-beta).
   RC MAKROFAGI:
    Glavni receptori u fagocitozi su receptori za manozu, komplement i antitela.
    TLR i NLR – prepoznaju produkte mikroba i oštećenih ćelija i aktiviraju makrofage
    Receptori za manozu i receptori “čistači” – receptori na površini ćelija, posrednici fagocitoze i direktno se
   vezuju za mikrobe
    Receptori za antitela i receptori za produkte aktivacije komplemenata – vezani za mikrobe

Question 6

Ukratko objasniti ulogu urođenoubilačkih ćelija (NK ćelija) u imunskom odgovoru (kom tipu imunskog odgovora
pripadaju, koje ćelije prepoznaju i kako, koji citokini ih aktiviraju, koje citokine luče, kako vrše funkciju, šta
prepoznaju aktivacioni, a šta inhibitorni receptori ispoljeni na NK ćelijama? )

Answer 6

NK ćelije su veliki granulirani limfociti i povezani su sa prvom grupom ILC i čine oko 10% svih limfocita u krvi.
Prepoznaju inficirane ćelije, ćelije u stresu, tumorske ćelije i ubijaju ih. Sekretuju IFN-γ koji aktivira makrofage. NK
ćelije sadrže citoplazmatske granule i ispoljavaju različite receptore za molekule na ćelijama domaćina pri čemu neki
od tih receptora aktiviraju, a neki inhibiraju NK ćelije, ali ne ispoljavaju antigenske receptore T i B limfocita. Učestvuju
u urođenoj imunosti.
FUNKCIJE NK ĆELIJA.
1) NK ćelije ubijaju ćelije domaćina koje su inficirane intracelularnim mikroorganizmima i na taj način eliminišu
rezervoare infekcije. Nakon aktivacije inficiranim ćelijama, NK ćelije prazne sadržaj svojih citoplazmatskih granula
u ekstracelularni prostor na mestu kontakta sa inficiranom ćelijom. Proteini granula ulaze u inficirane ćelije i
aktiviraju enzime koji indukuju apoptozu (smrt) te ćelije. Citotoksični mehanizmi NK ćelija su isti kao i mehanizmi
citotoksičnih T limfocita (CTL)
2) NK ćelije sintetišu i sekretuju citokin IFN-γ, koji dodatno aktivira makrofage da efikasnije ubijaju fagocitovane
mikroorganizme. Sa druge strane makrofage i dendritske ćelije koje su prepoznale mikroorganizme sekretuju
citokine (IL-15, IL-12 i interferoni tip I) koji povećavaju sposobnost NK ćelija da štite od infekcija
AKTIVACIJA NK ĆELIJA ZAVISI OD RAVNOTEŽE IZMEĐU ANGAŽOVANJA AKTIVACIONIH I INHIBITORNIH RECEPTORA.
1) Aktivacioni receptori prepoznaju površinske molekule koje su ispoljene na ćelijama inficiranim virusima i
intracelularnim bakterijama, tumorskim ćelijama, ćelijama koje su pretrpele stres. Aktivacioni receptori u svojim
citoplazmatskim delovima imaju signalne subjedinice koje sadrže imunoreceptorske tirozinske aktivacione
motive (ITAM). Prenos signala angažovanjem tih motiva na kraju dovodi do egzocitoze granula I sekrecije IFN-γ.
2) Inhibitorni receptori blokiraju prenos signala poreklom od aktivacionih receptora i specifični su za sopstvene
MHC molekule I klase koji su ispoljeni na svim zdravim ćelijama sa jedrom. Ekspresija MHC I klase štiti zdrave
ćelije da ih ne ubiju NK ćelije! Inhibitorni receptori u svojim citoplazmatskim delovima imaju signalne subjedinice
koje sadrže imunoreceptorske tirozinske inhibitorne motive (ITIM) koji će kada se aktiviraju neutralisati funkciju
ITAM-a i blokirati aktivaciju NK ćelija.
* Zdrave ćelije mogu eksprimirati ligande za aktivacione receptore ili da ih ne eskprimiraju, ali ih NK ćelije neće
napasti jer angažuju inhibitorne receptore.

Question 7

Opsonini. Uloge i primeri.

Answer 7

Opsonizacija je proces oblaganja čestica (mikroorganizama) za sledstvenu fagocitozu.
Opsonini su molekuli koji oblažu mikroorganizme i tako stimulišu njihovu fagocitozu (najčešće antitela IgG klase, i
produkti aktiviranog komplementa C3b i C4b)
Opsonizacija mikroorganizama igG antitelima je neophodna za vezivanje opsonizovanih mikroorganizama za
fagocitne Fc receptore (npr.vezivanje Fc fragmenta za FcRI aktivira fagocite pošto FcRI sadrži signalni lanac koji
pokreće brojne biohemijske puteve u fagocitima), signali od Fc receptora aktiviraju fagocite, odvija se fagocitoza
mikroorganizama i ubijaju se ingestirani mikroorganizmi.
Fc receptori:
FcRI (CD64) – visokoafinitetni za Ig, ćelijski distribuiran kao makrofag, neutrofil ili eozinofil; vrši fagocitozu i
aktivaciju fagocita
FcRIIA (CD32) – niskoafinitetni za Ig, ćelijski distribuiran kao makrofag, neutrofil, eozinofil ili trombocit; vrši
fagocitozu i neefikasnu ćelijsku aktivaciju
FcRIIB (CD32) – niskoafinitetni za Ig, ćelijski distribuiran kao B-limfocit, DĆ, mastocit, neutrofil ili makrofag; vrši
inhibiciju B-ćelija povratnom spregom i smanjuje zapaljenje
FcRIIIA (CD16) – niskoafinitetni za Ig, ćelijski distribuiran kao NK ćelije; vrši ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitela
(ADCC)
FcεRI– visokoafinitetni za Ig, ćelijski distribuiran kao mastocit, bazofil ili eozinofil; vrši aktivaciju (degranulaciju)
mastocita i bazofila

Question 8

Ciklosporini za šta se koriste, na šta utiču. Šta blokira NFAT ?

Answer 8

Inhibitori kalcineurina (ciklosporin i takrolimus) sprečavaju NFAT-zavisnu produkciju citokina. Imunosupresivni lekovi
koji se koriste u sprečavaju odbacivanja transplantata i drugim inflamatornim stanjima. Lekovi generalno deluju na
efektorske funkcije T limfocita i aktivaciju T limfocita, jer su to glavne ćelije za odbacivanje.

Question 9

Struktura i funkcija molekula glavnog kompleksa tkivne podudarnosti. – BITNO

Answer 9

MHC molekuli su membranski proteini ćelija (APĆ i drugih). Otkriće MHC molekula: povezano je sa reakcijama
prihvatanja/odbacivanja transplantiranog tkiva (molekuli tkivne (histo) podudarnosti, histokompatibilnosti).
Fiziološka uloga MHC molekula: je “prikazivanje” antigena u obliku koji je pogodan da bi ga T limfociti prepoznali.
Geni odgovorni za stvaranje MHC molekula organizovani su u MHC (Major Histocompatibility Complex) genskom
lokusu koji je kod čoveka označen i kao HLA lokus. HLA-Humani Leukocitni Antigeni jer su specifičnim antitelima
otkriveni kao antigeni koji se nalaze na leukocitima (prirodno ta antitela su nastajala kod žena koje su imale više
trudnoća i osoba koje su primale više transfuzija krvi i vezivala su se za proteine na leukocitima). MHC (HLA) lokus se
sastoji iz dve grupe visoko polimorfnih gena: geni I i II klase. Proizvodi ove dve grupe gena označeni su kao MHC
molekuli I klase i II klase. U MHC lokusu postoje i nepolimorfni geni čiji proizvodi imaju različite funkcije u prezentaciji
antigena. Skoro su otkriveni i MHC molekuli III klase.

Question 10

Napisati građu MHC I i II klase. Koja je funkcija ovih molekula u imunskom odgovoru?

Answer 10

MHC I klase:
 Alfa lanca koji ima 3 ekstracelularna domena α1, α2 i α3, i po jedan transmembranski i citoplazmatski) Beta2-
mikroglobulina koji nije kodiran MHC genima i nekovalentno je vezan za alfa lanac
 Sadrži udubljenje za vezivanje peptida (8-9 AK)
 Disulfidna veza – Ig domen
 Za alfa3 se vezuje CD8 koreceptor

MHC II klase:
2 transmembranska lanca označena alfa i beta (svaki lanac ima 2 ekstracelularna domena - α1, α2 i β1, β2 i
po jedan transmembranski i citoplazmatski)
 Sadrži udubljenje za vezivanje peptida (10-30 AK)
 Za alfa2 i beta2 se vezuje CD4 koreceptor

MHC I klase na svim ćelijama sa jedrom (označavaju se HLA-A, HLA-B i HLA-C) – CD8+ CTL mogu da ubiju
svaku virusom zaraženu ćeliju; Proteinski antigeni intraćelijskog porekla se razgrađuju do peptida u
proteazomima i povezuju sa MHC molekulima I klase. Kompleks peptid/MHC I prepoznaju CD8+ T limfociti
(put MHC I klase)
MHC II klase na profesionalnim APĆ (dendritske, makrofage i B limfociti)- označavaju se HLA-DR, HLA-DP i

DQ – CD4+ pomoćnički T-limfociuti stupaju u interakciju sa dendritskim ćelijama, makrofagima i B-
limfocitima; Proteinski antigeni ekstraćelijskog porekla se razlažu do peptida u endocitnim vezikulama i

povezuju sa MHC molekulima II klase. Kompleks peptid/MHC II prepoznaju CD4+ T limfociti (put MHC II
klase)
2 MHC geni su visoko polimorfni što znači da među jedinkama u populaciji postoji mnogo alela tj. varijanti ovih
gena/protiena (ukupan broj HLA alela veći od 14000; 10500 molekula I klase, odnosno 3500 molekula II klasu
– najpolimorfniji geni kod sisara):
 nema dve osobe koje imaju potpuno iste grupe MHC gena i MHC molekula.
 mogućnost da svaka jedinka prikaže gotovo neograničeni broj antigena u sklopu MHC molekula i da
na njih razvije imunski odgovor.
 problemi u transplantaciji tkiva/organa!
3 MHC geni se nasleđuju kodominantno: aleli nasleđeni od oba roditelja se eksprimiraju podjednako (svaka
ćelija ispoljava 6 različitih MHC molekula I klase dok je broj MHC molekula II klase mnogo veći od 6!).

Question 11

Zašto MHC molekuli mogu da vežu veliki broj peptida?

Answer 11

Vezivanje peptida za MHC
Udubljenja MHC molekula vezuju peptide razgrađenih proteinskih antigena. Drugi aminokiselinski ostaci vezanog
peptida štrče i njih prepoznaju antigenski receptori T-ćelija. Bočni lanci aminokiselina peptinih antigena ulaze u
džepove i usidruju peptid u udubljenje MHC molekula.
MHC molekuli mogu da prezentuju samo peptide, a ne i cele proteinske antigene mikroorganizama, što znači da mora
da postoji mehanizam za konverziju nativnih proteina u peptide
Generalno :
A) MHC geni se nasleduju kodominantno, što uslovljava expresiju oba roditeljska alela svakog MHC gena. To
povećava broj MHC molekula sposobnih za prezentaciju Ag peptida. (Mogu samo peptide da vežu!)
B) Građa samog MHC molekula omogućava da se peptidi vežu za isti MHC molekul. Potrebno je da imaju
odgovarajući redosled AK koji će se umetnuti u džep MHC molekula.

Question 12

Obrada i prezentacija endocitnih Ag u sklopu MHC I klase? (put MHC I klase)

Answer 12

Proteinski antigeni intraćelijskog porekla se razgrađuju do peptida u proteazomima i povezuju sa MHC molekulima I
klase pomoću transportnog proteina TAP koji se nalazi na membrani ER u ER. Stabilan kompleks peptid/MHC I
egzocitoznom vezikulom putuje do membrane gde ga prepoznaju CD8+ T limfociti.

Question 13

Obrada i prezentacija endocitnih Ag u sklopu MHC II klase? (put MHC II klase)

Answer 13

Proteinski antigeni ekstraćelijskog porekla se razlažu do peptida u endocitnim vezikulama (endozom sa
fagocitovanim MO se spaja sa lizozomom nakon čega nastaje peptid) i peptidi se povezuju sa MHC molekulima II
klase sintetisanim u ER. Stabilan kompleks peptid/MHC II prepoznaju CD4+ T limfociti.

Question 14

Objasniti obradu citosolnih antigena i prikazivanje u sklopu MHC molekula I klase. (Šta je TAP, gde se nalazi i
koja mu je funkcija).

Answer 14

Antigenski proteini u citosolu mogu da budu poreklom od: (1) virusa koji živi u zaraženim ćelijama ; (2) fagocitovanih
mikroorganizama koji su “pobegli” ili su transportovani u citoplazmu ; (3) mutiranih ili izmenjenih gena domaćina
(npr. tumori) ; (4) Istrošenih proteina same ćelije. Citoplazmatski antigeni se raspliću, za njih se vezuje više molekula
peptida ubikvitina, a oni se zatim razgrađuju u proteazomima (proteolitički enzimi složeni u niz prstenova) do
peptida. Pomoću transportnog molekula (TAP – transporter povezan sa obradom Ag koji se nalazi na membrani ER)
prenose se u ER gde se vezuju za novosintetisane MHC molekule I klase. Stabilan kompleks peptid/MHC I klase se
ispoljava na membrani ćelije gde se prikazuje CD8+ T limfocitima. MHC molekul I klase koji nije vezao peptid se
razgrađuje u vezikulama.
* Virusi su razvili brojne strategije sa ciljem da spreče put prezentacije antigena u sklopu MHC molekula I klase: -
uklanjanje MHC molekula iz ER, - inhibiciju transkripcije MHC gena i blokadu - transporta peptida pomoću TAP-a

Question 15

Opisati obradu internalizovanih antigena za prikazivanje u sklopu MHC molekula II klase.

Answer 15

Internalizacija ekstraćelijskih mikroorganizama (fagocitoza) ili solubilih proteina (pinocitoza).
Formiranjem endozomalne (fagozomalne) vezikule koja se spaja sa lizozomalnom vezikulom nastaje (fagolizozom).
Protein se razgrađuje do peptida u endozomalnim/lizozomalnim vezikulama dejtvom proteaza. MHC molekuli II klase
se sintetišu u ER i u žleb se umeće nepromenljivi lanac (Ii) preko peptidne sekvence koja se naziva peptid
nepromenljivog lanca vezan za II klasu (CLIP). MHC II + Ii se preko egzocitne vezikule transportuju do vezikula
(endozoma i lizozoma) i dovode u kontakt sa peptidom.
Citosolni rep nepromenljivog lanca usmerava to kretanje ka vezikulama. U vezikuli se nepromenljivi lanac razlaže,
uklanja CLIP (uloga DM molekula ili se označava kao HLA-DM) i žleb ostaje slobodan za vezivanje peptida. Kompleks
peptid/MHC II je stabilan i transportuje se na površinu ćelije gde se prikazuje CD4+ T limfocitima. Ako se petid nije
vezao za MHC II, ‘’prazan’’ MHC molekul se razgrađuje u vezikuli.
* Imunodominantni epitopi = peptidi koji se vezuju za MHC molekule i dovode do imunskog odgovora (od jednog proteinskog
antigena nastaje mnogo peptida od kojih samo mali broj, često 1-2 uspevaju da se vežu za MHC molekule određene jedinke)

Question 16

Unakrsna prezentacija internalizovanih antigena CD8+ t-ćelijama.

Answer 16

Dendritske ćelije mogu da prikazuju ingestirane antigene u sklopu MHC molekula I klase CD8+ Tlimfocitima. One
unose ćelije inficirane virusom, mrtve tumorske ćelije, mikroorganizme, antigene mikroorganizama i tumora,
obrađuju njihove antigene i transportuju ih u citosol (ključno za unakrsnu prezentaciju!), gde se oni prerađuju u
protezomima, a zatim ulaze u ER i vezuju se za MHC molekule I klase i aktiviraju naivne CD8+ T-limfocite – unakrsna
prezentacija .Ista DĆ koja je unela zaraženu ćeliju može da prezentuje Ag mikroorganizma i CD4+ T-limfocitima.

Question 17

Kakav je fiziološki značaj prikazivanja proteinskog antigena u sklopu MHC molekula? B limfociti poseduju koji
antigen ?

Answer 17

MHC restrikcija obezbeđuje da T limfociti jedne jedinke prepoznaju i odgovaraju samo na antigene koji se nalaze u
ćelijama te jedinke.
1 Odvojeni putevi MHC I i II klase za preradu antigena omogućavaju različite i najefikasnije efektorske
mehanizme imunskog odgovora u odbrani od ekstraćelijskih i intraćelijskih mikroorganizama
2 Strukturna ograničenja koja utiču na vezivanje peptida za različite MHC molekule objašnjava
imunodominantnost nekih peptida nastalih od složenih proteina i sposobnost nekih jedinki da odgovore na
određene proteinske antigene
 Ostale funkcije antigen prezentujućih ćelija:
o APĆ ne vrše samo prezentaciju peptida T ćelijama nego obezbeđuju i tzv. “drugi signal” za njihovu
aktivaciju. Drugi signal osigurava da stečeni imunski odgovor bude usmeren samo protiv patogena, a ne i
protiv nekih bezopasnih neinfektivnih supstanci. Drugi signal su kostimulatori i citokini i oni nastaju
međusobnom interakcijom patogena, urođenog imunskog odgovora i APĆ.

 Antigeni koje prepoznaju B ćelije i drugi limfociti
o B limfociti prepoznaju širok spektar antigena membranskim At (BĆR) bez potrebe za preradom.
 ODSTUPANJE OD PRAVILA MHC RESTRIKCIJE: NK-T limfociti, γδT limfociti i urođene T-ćelije u mukozama
o nema klasičnog prepoznavanja i prerade
o mogu da prepoznaju i lipidne antigene
o molekuli koji su slični MHC molekulima I klase su uključeni u prezentaciju

Question 18

Koja je funkcija centralnih perifernih limfnih organa? Nabrojati ih. Limfni čvor. Slezina.

Answer 18

CENTRALNI - (primarni ili generativni) imaju ulogu u sazrevanju T i B limfocita. To su: kostna srž i timus.
PERIFERNI - (sekundarne) imaju ulogu u započinjanju adaptivnog imunskog odgovora; organizovani su tako da
koncentrišu antigene, APC i limfocite). To su: slezina, limfni čvorovi, imunski sistem kože, imunski sistem sluzokoža
(mukozni imunski sistem).
Građa limfnog čvora:
Okružen je fibroznom kapsulom koju probija veliki broj aferentnih limfnih sudova koji donose limfu koja se izliva u
subkapsularni (marginalni) sinus. Od kapsule se u unutrašnjost pružaju trabekule.
Korteks (ispod subkapsularnog sinusa, bogat limfocitima) se sastoji od :
Spoljašnjeg korteksa (B ćelijske zone)
- folikula ili diskretnih struktura u kojima su smešteni B limfociti (agregati B limfocita); mogu biti primarni i
sekundarni (sekundarni imaju germinativni centar – svetlija zona u sredini folikula)
- folikulskih dendritskih ćelija koje prezentuju Ag B ćelijama
Dubokog korteksa, parakorteksa, parafolikularnog korteksa (T ćelijske zone )
- T limfocita
- dendritskih ćelija koje prezentuju antigen T limfocitima
- krvnih sudova specifične građe, tzv. venula sa visokim endotelom (HEV)
Medula (unutrašnji deo):
Nalazi se ispod parakorteksa i sadrži medularne trake koje se nalaze između medularnih sinusa. Medularne trake
(gredice) su sačinjene uglavnom od B limfocita, makrofaga i plazma ćelija. Medularni sinusi limfnog čvora sadrže
retikularne ćelije, makrofage i brojne limfocite. Limfa sa periferije iz subkapsularnog sinusa ide duž kortikalnih ili
trabekularnih sinusa i prodire ka medularnim sinusima odakle napušta limfni čvor putem eferentnog limfnog suda
* Limfni čvor:
To su organi u kojima započinje imunski odgovor na antigene koji ulaze kroz epitele ili su se našli u tkivima.
Inkapsulirani su nodularni agregati limfnog tkiva lokalizovani duž limfnih sudova celokupnog organizma. Strateški su
raspoređeni u oblastima kao što su vrat, aksile, prepone, mediastinum i abdominalana šupljina, koji dreniraju
površinske i dublje regione tela. Filteri za limfu. Limfa je ekstracelularna tečnost tj. tečnost koja izlazi iz malih krvnih
sudova svih epitela, vezivnih tkiva i većine parenhimskih organa; znači sadrži mešavinu supstanci adsorbovanih iz
epitela i tkiva). Limfa se drenira limfnim sudovima iz tkiva do limfnih čvorova i na kraju se vraća u cirkulaciju. Kako
limfa prolazi kroz l.č., APC koje se nalaze u l.č. preuzimaju antigene koji su se našli u limfi; osim toga, dendritske ćelije
sakupljaju antigene mikroorganizma iz epitela i drugih tkiva i prenose ih do l.č.
* Slezina:
To je glavno mesto imunskog odgovora na antigene iz krvi, najveći limfoidni organ, u gornjem levom kvadrantu
abdomena, ispod dijafragme, veoma dobro vaskularizovan. Nema korteks i medulu. Poseduje pulpe - sunđerasto
tkivo ispunjeno limfocitima: (1) kapsula, od koje se u (2) parenhim (pulpu) pružaju nepotpune pregrade (trabekule).
Parenhim čine:
Bela pulpa (limfno tkivo): (Dovoljno znati zone i limfocite)
Region je bogat limfocitima, organizovan oko centralne arterije. U pulpu ulaze centrealne arterije. Nekoliko manjih
grana centralne arterije prolazi kroz region bogat limfocitima i uliva se vaskularni sinus poznat kao marginalni sinus.
Oko centralne ARTERIOLE se nalazi sloj gusto zbijenih T limfocita koji čine periarteriolarni limfocitni omotač (PALS).
Između PALS-a i marginalnog sinusa nalazi se B ćelijska zona koju čine limfni folikuli, primarni ili sekundarni
(germinativni centri). Dendritske ćelije i makrofagi prisutni u slezini prihvataju i koncentrišu antigene iz krvi. Funkcija
bele pulpe je pokretanje specifičnog imunskog odgovora na antigene prisutne u krvi
Crvena pulpa: (Dovoljno znati uloge)
Neke od arteriolarnih grana slezinske arterije završavaju u vaskularnim sinusoidima (odvojenim od marginalnog
sinusa), oko kojih se nalaze eritrociti, makrofage, dendritske ćelije, retki limfociti i plazma ćelije koji čine crvenu
pulpu slezine. Sinusoidi se završavaju u venulama koje se ulivaju u slezinsku venu koja nosi krv iz slezine u cirkulaciju.
Slezina je “filter za krv”: makrofage u crvenoj pulpi uklanjaju mikroorganizme, antitelom-opsonizovane
mikrorganizme i ostarele i oštećene ćelije (eritrocite). U crvenoj pulpi se odvija efektorska faza imunskog odgovora
započetog u beloj pulpi.
* Marginalna zona – formira granicu između crvene i bele pulpe i naseljena je B Ly i makrofagama a nalazi se oko
marginalnog sinusa kao odvojeni region.

Question 19

Kako antigeni dospevaju u limfni čvor? Kako naivni T-limfociti ulaze u limfni čvor?

Answer 19

Naivni T i B limfociti se kreću putem krvotoka do limfnih čvorova, i preko limfatikusa (eferentnih limfnih sudova i
preko ductus thoracicus) nazad u krvotok mnogo puta, sve dok u limfnim čvorovima ne budu aktivirani antigenom.
Naivni T i B limfociti ulaze u limfni čvor kroz specijalizovane postkapilarne venule tzv. venule sa visokim endotelom
(engl. high endothelial venules, HEV) i bivaju privučeni u različite delove limfnog čvora (T-ćelijske zone ili folikule)
hemokinima koji se tamo produkuju i prikazuju na površini HEV-a, a selektivno se vezuju za svaki od ta dva tipa ćelija
(naivni T Ly ispoljavaju CCR7 koji se vezuje za CCL19 i CCL21, a naivni B Ly ispoljavaju CXCR5 koji se vezuje za CXCL13).
Dendritske ćelije koje su prihvatile antigen u epitelu migriraju preko aferentnih limfnih sudova u T ćelijske zone
limfnog čvora. Ostali antigeni ulaze u l.č. putem limfe u ćelijski-slobodnoj formi, i preuzimaju ih APĆ koje se nalaze u
l.č.
* Slezina nema HEV, ali je osnovni model migracije naivnih T i B limfocita verovatno sličan migraciji kroz limfne čvorove.

Question 20

Kako se odvija pozitivna i negativna selekcija u timusu? (navesti na kojim stadijumima razvoja T ćelija se
dešavaju ovi procesi, od čega zavisi ishod selekcionih procesa, koji je značaj ovih procesa) – BITNE SELEKCIJE

Answer 20

Selekcioni procesi se dešavaju u toku sazrevanja limfocita, na nivou nezrelih ćelija. Ćelije mogu da podlegnu
selekcionim procesima tek kada ispolje kompletan antigenski receptor (odnosno receptorski kompleks).
Pozitivna selekcija se odvija na nivou nezrelih DP ćelija. Pozitivna selekcija omogućava očuvanje korisnih T-ćelija tj
onih koje su sposobne da prepoznaju peptide u sklopu sopstvenih MHC molekula, pri čemu prepoznavanje
odgovarajućeg tipa MHC molekula (I ili II klase) odgovara sačuvanom koreceptoru (CD8 ili CD4). Pozitivna selekcija je
rezultat slabog ili umerenog prepoznavanja sopstvenih antigena u sklopu MHC molekula.
Negativna selekcija – ukoliko DP ćelije svojim TCR (TCR kompleksom) snažno prepoznaju (tj visokim aviditetom)
sopstvene peptidne antigene u sklopu sopstvenih MHC na površini timusnih APC, one podležu apoptozi, odnosno
umiru u timusu. Na taj način se uništavaju potencijalno opasne ćelije koje bi mogle da reaguju protiv sopstvenih
tkiva.
* Smrt usled zanemarivanja: DP ćelije čiji TCR (TCR kompleks) ne prepozna sopstveni Ag/MHC kompleks u timusu
takođe podležu apoptozi, odnosno umiru u timusu.

Question 21

Kako se odvija pozitivna i negativna selekcija u kostnoj srži? (navesti na kojim stadijumima razvoja T ćelija se
dešavaju ovi procesi, od čega zavisi ishod selekcionih procesa, koji je značaj ovih procesa) – BITNE SELEKCIJE

Answer 21

Pozitivna selekcija B ćelija uglavnom se zasniva na ekspresiji kompletnog BCR, a ne na specifičnosti onoga što ove
ćelije prepoznaju (razlika u odnosu na T ćelije)
Negativna selekcija se odigrava na nivou nezrelih B ćelija (ispoljavaju BCR kompleks, BCR je IgM klase). Ukoliko
nezrele B ćelije u kostnoj srži prepoznaju, odnosno vežu antigen visokim afinitetom, moguća su dva ishoda:
negativna selekcija (umiru apoptozom) ili reaktivacija rekombinaza i sinteza drugog L lanca (tzv. preuređenje
receptora)

Question 22

Klonska selekcija?

Answer 22

Osnova za izuzetnu specifičnost i raznolikost adaptivnog imunskog odgovora je u tome što limfociti poseduju klonski
distribuirane receptore za antigen, što znači da se ukupna populacija B i T limfocita sastoji od mnogo različitih
klonova! Klon je grupa genetski identičnih ćelija koje su nastale deobom jedne ćelije Sve ćelije jednog klona limfocita
imaju identične receptore za antigen, koji se razlikuju od receptora svih drugih klonova.
 Klonovi limfocita sa različitim receptorima nastaju u centralnim limfnim organima.
 Klonovi zrelih limfocita specifični za različite antigene ulaze u limfna tkiva.
 Antigen specifični klonovi su aktivirani (selektovani) antigenima.
 Nastaje antigen-specifični imunski odgovor.

Question 23

Opisati iz čega se sastoji TCR kompleks ? Navesti ulogu svakog molekula u ovom kompleksu i objasniti njegovu
ulogu. (Opisati gradju αβTCR. Kako αβTCR prepoznaje kompleks peptid/MHC ?)

Answer 23

TCR su klonski distribuirani (jedan klon – jedna specifičnost – prepoznavanje jednog Ag ; 109

-1011 klonova
limfocita). Iako klonovi limfocita prepoznaju različite antigene, antigenski receptori sprovode biohemijske
signale koji su u osnovi isti u svim limfocitima. TCR je nekovalentno vezan za druge, nepromenjive
membranske proteine čija je funkcija da u unutrašnjost ćelije (do jedra) isporuče aktivacione signale
pokrenute prepoznavanjem antigena.
TCR – TCR kompleks se sastoji iz TCR (koji prepoznaje antigene) i CD3 i zeta lanaca (koji zajedno prenose
signale aktivacije). TCR je Heterodimer (ima alfa i beta lanac). Oba lanca su usidrena u ćelijsku membranu i
imaju: jedan varijabilni (V) i jedan konstantni (C) domen. V i C domeni TCR su homologni V i C domenima Ig.
Valfa i Vbeta sadrže po tri hipervarijabilna regiona (CDR). TCR se ne stvara u sekretornoj formi i ne podleže
afinitetnom sazrevanju.
*Preko 90% T limfocita ima alfabetaTCR , dok oko 5 do 10% T limfocita ima receptore koji se sastoje od gama i delta
lanaca (gamadeltaTCR); prepoznaju proteinske i neproteinske Ag, koje uglavnom ne prezentuju klasični MHC
molekuli; T limfociti sa gamadeltaTCR najviše su prisutni u epitelu.
 CD3 i zeta proteini TCR kompleksa – nekovalentno su vezani za alfabetaTCR heterodimer I sprovode signale
koji dovode do aktivacije T limfocita.

 CD3 molekul se sastoji iz tri proteina: gama delta i epsilon. Sva tri lanca CD3 molekula imaju po jedan Ig-
sličan domen na N-terminalnom kraju molekula.

 Citoplazmatski domeni CD3 gama, delta i epislon lanaca sadrže po jedan ITAM- niz AK, svaki sa po dva
tirozinska ostatka, koji ima važnu ulogu u sprovođenju (transdukciji) signal. Citoplazmatski deo zeta lanca
ima tri ITAM-a.
 Kada se TCR veže za peptid/MHC kompleks ostaci tirozina u ITAM sekvenci CD3 i zeta lanaca bivaju
fosforilisani od strane lck tirozin-kinaze. Fosforilisani ITAM zeta lanca postaju mesta za vezivanje tirozin
kinaze nazvane ZAP-70 (zeta-asocirani protein od 70kDa, koju takođe fosforiliše lck da bi postala enzimski
aktivna).
 Aktivna ZAP-70 zatim fosforiliše razne adapterske proteine i enzime koji učestvuju u sprovođenju signala, što
konačno rezultira u aktivaciji različitih transkripcionih faktora koji stimulišu ekspresiju gena za brojne
proteine (citokine, citokinske receptore…).
 ITAM-i su nađeni i u: Igalfa i Igbeta proteinima (u BCR kompleksu) nekim Fc receptorima nekim aktivacionim
receptorima NK ćelija
Svaki TCR kompleks sadrži:
 jedan TCR alfabeta dimer
 jedan CD3 gamaepislon heterodimer
 jedan CD3 deltaeta heterodimer
 jedan disulfidno vezan zetazeta homodimer
 Konačno, CD3, zeta proteini i ITAM imaju ulogu u sprovođenju signala kroz TCR kompleks, a lifand na APĆ koja
eskprimira MHC II klase je MHC II klase.

Question 24

Kako TCR prepoznaje kompleks peptid/MHC ?

Answer 24

U prepoznavanju peptid/MHC kompleksa učestvuju V domeni α i β lanca TCR. TCR prepoznaje samo 1-3
aminokiselinska ostatka peptida vezanog za MHC molekul. TCR prepoznaje istovremeno i polimorfne delove
sopstvenog MHC molekula koji nosi peptid (aminokiselinske ostatke MHC molekula koji se nalaze oko udubljenja za
koje je peptid vezan). TCR prepoznaje samo nekoliko peptida složenog makromolekula: imunodominantne epitope

Question 25

Navesti komponente TCR i BCR?

Answer 25

TCR - TCR kompleks se sastoji iz TCR (koji prepoznaje antigene) i CD3 i zeta lanaca (koji zajedno prenose signale
aktivacije). TCR je Heterodimer (ima alfa i beta lanac). Oba lanca su usidrena u ćelijsku membranu i imaju: jedan
varijabilni (V) i jedan konstantni (C) domen. V i C domeni TCR su homologni V i C domenima Ig. Valfa i Vbeta sadrže
po tri hipervarijabilna regiona (CDR). TCR se ne stvara u sekretornoj formi i ne podleže afinitetnom sazrevanju.
*Preko 90% T limfocita ima alfabetaTCR , dok oko 5 do 10% T limfocita ima receptore koji se sastoje od gama i delta
lanaca (gamadeltaTCR); prepoznaju proteinske i neproteinske Ag, koje uglavnom ne prezentuju klasični MHC
molekuli; T limfociti sa gamadeltaTCR najviše su prisutni u epitelu.
BCR - BCR kompleks čine BCR - membransko antitelo IgM (koje prepoznaje antigen) i Ig-alfa i Ig-beta (koji zajedno
prenose signale aktivacije) – na membrani B ćelija. Takođe, BCR čine mi , ka i lambda lanac. BCR omogućava
preživljavanje i proliferaciju nezrelih B ćelija (koje ispoljavaju kompletne receptore druga kontrolna tačka u razvoju B
ćelija. On zaustavlja sintezu rekombinaza i dalju rekombinaciju na ostalim genskim lokusima za L lance svaka B ćelija
ima samo jedan, ili ka ili limbda lanac. Ako BCR (IgM) veže antigen visokim afinitetom dešava se negativna selekcija
(apoptoza) ili reaktivacija rekombinaza i sinteza drugog L lanca (tzv. preuređenje ili ispravka receptora). mIg (BCR),
bez obzira koje su klase, su uvek monomeri.

TCR - TCR kompleks se sastoji iz TCR (koji prepoznaje antigene) i CD3 i zeta lanaca (koji zajedno prenose signale
aktivacije). TCR je Heterodimer (ima alfa i beta lanac). Oba lanca su usidrena u ćelijsku membranu i imaju: jedan
varijabilni (V) i jedan konstantni (C) domen. V i C domeni TCR su homologni V i C domenima Ig. Valfa i Vbeta sadrže
po tri hipervarijabilna regiona (CDR). TCR se ne stvara u sekretornoj formi i ne podleže afinitetnom sazrevanju.
*Preko 90% T limfocita ima alfabetaTCR , dok oko 5 do 10% T limfocita ima receptore koji se sastoje od gama i delta
lanaca (gamadeltaTCR); prepoznaju proteinske i neproteinske Ag, koje uglavnom ne prezentuju klasični MHC
molekuli; T limfociti sa gamadeltaTCR najviše su prisutni u epitelu.
BCR - BCR kompleks čine BCR - membransko antitelo IgM (koje prepoznaje antigen) i Ig-alfa i Ig-beta (koji zajedno
prenose signale aktivacije) – na membrani B ćelija. Takođe, BCR čine mi , ka i lambda lanac. BCR omogućava
preživljavanje i proliferaciju nezrelih B ćelija (koje ispoljavaju kompletne receptore druga kontrolna tačka u razvoju B
ćelija. On zaustavlja sintezu rekombinaza i dalju rekombinaciju na ostalim genskim lokusima za L lance svaka B ćelija
ima samo jedan, ili ka ili limbda lanac. Ako BCR (IgM) veže antigen visokim afinitetom dešava se negativna selekcija
(apoptoza) ili reaktivacija rekombinaza i sinteza drugog L lanca (tzv. preuređenje ili ispravka receptora). mIg (BCR),
bez obzira koje su klase, su uvek monomeri.

Question 26

Raznolikost TCR se postiže Mehanizmi nastanka raznolikosti.

Answer 26

Genskim segmentima raznolikosti (engl. diversity, D) prisutnim samo na lokusu za beta lanac TCR.
1. Kombinatornom raznolikosti - nastaje korišćenjem različitih kombinacija V, D i J genskih segmenata u
različitim klonovima limfocita. Ograničena je brojem raspoloživih V, D i J genskih segmenata. Broj mogućih
VDJ kombinacija za Ig je približno 3x106

a za TCR 6x106
)

2. Spojnom raznolikosti - nastaje promenama u redosledu nukleotida na spojevima V-, D- i J- genskih
   segmenata koji se kombinuju, čini je uklanjanje ili dodavanje nukleotida (N-regioni ili P-nukleotidi ) i skoro je
   neograničena
3. Povezivanjem različitih H i L lanaca Ig, odnosno različitih alfa i beta lanaca TCR

Question 27

Koreceptori CD4 i CD8

Answer 27

Koreceptori, jer se vezuju za iste MHC molekule za koje se vezuje TCR i neophodni su za započinjanje signalizacije sa
TCR kompleksa. Zajedno sa TCR prepoznaju peptid/MHC kompleks na APC i to obezbeđuje prvi (početni) signal za
aktivaciju T limfocita. Vezuju se za nepolimorfne regione MHC molekula (oni su van udubljenja za vezivanje peptida).
CD4 je monomer: ima 4 Ig-slična domena i vezuje se za beta2 domen MHC klase II. Većina CD8 molekula postoji kao
alfaalfa ili alfabeta dimer : svaki lanac ima po 1 Ig-slični domen i Ig domen CD8 lanca se vezuje za alfa3 domen MHC
molekula I klase.
Ovi koreceptori učestvuju u ranim događajima transdukcije signala nakon što T limfociti prepoznaju peptid/MHC
kompleks na APC. Signalna funkcija CD4 i CD8 molekula se ostvaruje tirozin kinazama (lck tirozin kinaza, član Src
familije) koje su nekovalentno vezane za citoplazmatski rep ovih molekula. Lck se aktivira grupisanjem CD4 ili CD8
koreceptora. Lck potom fosforiliše ostatke tirozina u ITAM-ima CD3 i z lanaca, započinjući aktivacionu kaskadu u T
limfocitima.

Question 28

Značaj CDR regiona.

Answer 28

CDR regioni mogu da formiraju ravnu površinu koja može da prihvati globularni protein u njegovoj nativnoj
konformaciji (višestruki kontakti sa Ag-om; najjači kontakt je sa CDR3) CDR petlje koje vezuju antigen mogu da se
približe i tako formiraju udubljenje u koje mogu da stanu mali molekuli.

Question 29

Koje ćelije i citokini urođenog imunskog odgovora učestvuju u odbrani od virusa? Objasni antivirusno dejstvo
tih citokina i mehanizam kako ćelije urođenog imuniteta ubijaju ćelije inficirane virusom.

Answer 29

Ovaj tip urođenog imunskog odgovora domaćina je poseban i on uključuje interferone tip I, NK ćelije i druge
mehanizme. Bitni su nam IFN-α i IFN-β - Interferoni tip I. Interferone tip I sekretuju mnogi tipovi ćelija inficiranih
virusom. Glavni izvor su plazmocitoidne dendritske ćelije. Na sve ćelije deluju tako što ispoljavaju antivirusnu
aktivnost i povećavaju ekspresiju MHC molekula I klase. NK ćelije ubijaju ćelije inficirane virusom, a interferoni tip I
pojačavaju njihovu sposobnost ubijanja.
Antivirusno dejstvo interferona tip I
1. Inhibiraju replikaciju virusa
2. Pojačavaju sposobnost NK ćelija da ubiju ćelije inficirane virusom
3. Povećavaju ekspresiju MHC I klase i povećavaju osetljivost na ubijanje zaraženih ćelija citotoksičnim CD8+ T
limfocitima.
Prepoznavanje virusne DNK posredstvom DNK senzora u citosolu indukuje autofagiju – proteolitička razgradnja
ćelijskih organela koje sadrže viruse u lizozomima. Takođe, mehanizmi urođene imunosti pojačavaju apoptozu
inficiranih ćelija čime se takođe uklanja rezervoar infekcije.

Question 30

Navesti svojstva i funkcije urođenog imuniteta i objasniti ukratko njegov značaj. Opšta svojstva i specifičnosti.

Answer 30

Naziva se i prirodna ili nativna . Uvek postoji kod zdravih jedinkii spremna je da spreči ulazak mikroorganizama i da
brzo eliminiše one koji su dospeli u tkiva domaćina Učestvuje u ranoj zaštiti od infekcije jer je aktivna u prvih nekoliko
časova. Potrebna je za otpočinjanje adaptivnog imunskog odgovora na mikroorganizme. Nema memorije - odgovara
na isti način na ponovljeni susret sa mikroorganizmo. Prepoznaje i produkte oštećenih ili mrtvih ćelija domaćina,
uklanja ih i započinje proces obnavljanja (reparacije) oštećenog tkiva.
Komponente su epitelne barijere kože i sluzokože, ćelike, proteini plazme i citokini. Neki mehanizmi urođene
imunosti sprečavaju infekciju, dok drugi mehanizmi eliminišu mikroorganizme koji su prošli kroz epitel i dospeli u
tkiva ili u cirkulaciju. Ćelije urođene imunosti prepoznaju neke zajedničke strukture određenih klasa
mikroorganizama. Prva je linija odbrane protiv mikroorganizama. Evolutivno je vrlo star sistem. Funkcije urođenog
imunskog odgovora su da: (1) spreči, kontroliše ili eliminiše infekciju domaćina izazvanu brojnim mikroorganizmima
(2) prepozna produkte oštećenih ili nekrotičnih ćelija domaćina, da ih ukloni i da započne proces obnavljanja
oštećenog tkiva (3)stimuliše stečeni imunski odgovor i utiče da on bude efikasan protiv različitih tipova
mikroorganizama.
OSOBINE:
I Dva glavna tipa odgovora urođenog imunskog sistema kojima on štiti domaćina od mikroorganizama su
inflamacija i antivirusna odbrana.
II Urođeni imunski sistem odgovara suštinski na isti način na ponovne susrete sa mikroorganizmom za razliku od
stečenog imunskog odgovora.
III Prepoznavanje struktura koje su zajedničke za više vrsta mikroorganizama, a nisu prisutne na normalnim
ćelijama domaćina. Molekulski su obrasci patogena (PAMP). Receptori urođene imunosti koji prepoznaju te
zajedničke strukture nazivaju se receptori za prepoznavanje obrazaca (PRR).
IV Receptori urođene imunosti specifični su za strukture mikroorganizama koje su važne za preživljavanje
mikroorganizama i njihovu infektivnost.
V Urođeni imunski sistem prepoznaje molekule koji se oslobađaju iz oštećenih ili nekrotičnih ćelija (najčešće su to
molekuli oslobođeni iz ćelija sa oštećenim jedrom, mitohondrijama i dr.). Molekulski obrasci oštećenja (DAMP).
Oko 1000 PAMP-ova i DAMP-ova mogu da prepoznaju receptori urođene imunosti.
VI Receptori (oko 100 različitih) koji prepoznaju strukture mikroorganizama su kodirani nasleđenim genima tj. ne
podležu procesima rekombinacije i identični su u svim ćelijama. Distribucija receptora je neklonska – sve ćelije
jednog tipa (makrofage, neutrofili i dr.) imaju identične receptore.
VII Ne reaguje protiv zdravih ćelija domaćina zbog specifičnosti receptora, njihove lokalizacije u ćeliji i postojanja
regulatornih mehanizama
Urođeni imunski odgovor obuhvata niz reakcija koje organizmu domaćina obezbeđuju odbranu u svim fazama infekcije
mikroorganizmima: na mestima ulaska mikroorganizama (epitel kože, gastrointestinalni, respiratorni i urogenitalni sistem). U
tkivima mikroorganizme koji prodru kroz epitel, kao i mrtve ćelije u tkivima, detektuju lokalni makrofagi, dendritske ćelije
(pokretanje inflamacije, uništavanje mikroorganizama), u krvi: proteini plazme reaguju protiv mikroorganizama i podstiču
njihovo uništavanje i vrši se produkcija interferona iz ćelija inficiranih virusom i ubijanje tih ćelija NK ćelijama.

Question 31

Navesti svojstva i funkcije stečenog imuniteta i objasniti ukratko njegov značaj. Osobine adaptivne imunosti.

Answer 31

Čine je T i B limfociti. “Adaptira” se tj. prilagođava kroz umnožavanje i diferencijaciju limfocita specifičnih za te
mikroorganizme , što predstavlja adaptaciju imunskog sistema na pojavu mikroorganizma sa ciljem efikasne odbrane.
Naziva se i specifična jer ima neuobičajeno veliki kapacitet da pravi razliku između različitih, čak vrlo srodnih
mikroorganizama i molekula, jer limfociti imaju raznovrsne receptore za strane supstance). Naziva se i stečena da se
naglasi da se snažan protektivni odgovor na mikroorganizam (infekciju) “stiče” iskustvom, tj. prethodnim izlaganjem
istom mikroorganizmu (antigenu). Razvija se sporije (aktivna posle nekoliko dana) i obezbeđuje kasniju, više
specijalizovanu i efektivniju odbranu od infekcija . Ima ulogu u borbi protiv mikroorganizama koji su evoluirali tako da
mogu da se odupru urođenoj imunosti. Pokreće se kada mikroorganizmi ili njihovi produkti dospeju do limfnih
organa. Koristi efektorske mehanizme urođenog imuniteta za eliminaciju mikroorganizama.
Stvara se memorija - odgovara brže, jače i efikasnije na ponovljeni ulazak mikroorganizma. Mehanizmi adaptivne
imunosti se sastoje od limfocita i njihovih produkata (antitela). Antitela blokiraju infekciju i eliminišu ekstracelularne
mikroorganizme, a T Limfociti eliminišu intracelularne mikroorganizme. Ćelije adaptivne imunosti (T i B limfociti):
▪ ispoljavaju receptore koji specifično prepoznaju mnogo veči broj različitih molekula koje produkuju
mikroorganizmi ▪ bilo koji molekul koji specifično prepoznaju limfociti ili antitela naziva se ANTIGEN.
OSOBINE:
I Specifičnost – ograničava da različiti antigeni pokreću specifičan odgovor
II Raznolikost – omogućava imunskom sistemu da odgovori na veliki broj različitih antigena
III Memorija – pojačava imunski odgovor nakon ponavljanog izlaganja istom antigenu
IV Klonska ekspanzija – povećava broj limfocita specifičnih za antigen od malog broj naivnih limfocita
V Specijalizacija – uspostavlja optimalni odgovor na razne tipove mikroorganizama
VI Smanjenje i uspostavljanje homeostaze – omogućava imunskom sistemu da odgovori na nove antigene
VII Nereaktivnost na sopstvene antigene – sprečava oštećenje sopstvenih tkiva tokom odgovora na strane antigene

Question 32

Klonska ekspanzija aktivacije T limfocita. Šta je neophodno?

Answer 32

Nakon aktivacije antigenom, limfociti (naivni, memorijski) proliferišu stvarajući potomstvo iste specifičnosti koje broji
više hiljada ćelija. Proces je koji brzo povećava broj ćelija specifičnih za antigen i osigurava da adaptivna imunost
održi korak sa brzom proliferacijom mikroorganizma. 1-2 dana posle aktivacije, T limfociti aktivirani antigenom i
kostimulatoirma počinju da proliferišu što dovodi do ekspanzije antigen-specifičnih klonova. Obim klonske ekspanzije
antigen-specifičnh CD8+ T limfocita posle aktivacije je veoma veliki. Broj CD8+ antigen-specifičnih naivnih CD8+T limfocita
pre infekcije je oko 0,001-0,0001% od svih limfocita, dok je sedam dana posle infekcije čak 10-20 % svih limfocita u organizmu
mogu da budu specifični za taj virus, što znači da se broj povećava preko 10000 puta. Većina umnoženih klonova prepoznaje
svega nekoliko (1 do 5) imunodominantnih peptida mikroorganizma. Ekspanzija CD4+ T ćelija je mnogo manja,
verovatno zbog različitih funkcija CD4+ i CD8+ T ćelija. CD8+ T ćelije u direktnom kontaktu ubijaju zaražene ćelije dok
CD4+ T ćelije aktiviraju mnogo drugih efektorskih ćelija.

Question 33

Objasniti šta su inflamazomi (koja je njihova funkcija).

Answer 33

Inflamazomi su multiproteinski kompleksi koji se formiraju u citosolu usled prisustva različitih mikroorganizama ili
promena u citoplazmi usled oštećenja ćelije i koji proteolitičkim putem indukuju stvaranje aktivnih formi
inflamatornih citokina interleukina-1β (IL-1β) i/ili IL-18. Sastoji se iz: senzora , kaspaze-1 i adaptera Postoji mnogo
različitih inflamazoma, ali u većini senzor pripada NLR familiji receptora. Aktivacija inflamazoma uzrokuje u ćelijama
urođene imunosti (makrofage i dendritske ćelije) i programiranu ćelijsku smrt koja je indukovana inflamacijom –
piroptoza. Jedan od najbolje okarakterisanih i najviše proučavanih inflamazoma koristi kao senzor NLRP-3 pa se
naziva NLRP-3 inflamazom. Inflamazom je važan ne samo u odbrani domaćina nego i zbog uloge u nekim bolestima.
Mutacije koje izazivaju pojačanu funkciju NLRP-3 su uzrok retkih autoinflamatornih sindroma koji se karakterišu
nekontrolisanom i spontanom inflamacijom (inflamazomopatije). U njihovom lečenju koriste se antagonisti IL-1.
Pored toga, taloženje kristala urata (giht), kao i kristala holesterola (ateroskleroza), može da izazove aktivaciju
inflamazoma, sekreciju IL-1β i zapaljenje.

Question 34

Građa funkcije i podela antitela

Answer 34

Molekul antitela sastoji se od četiri polipeptidna lanca: dva međusobno identična kraća polipeptidna lanca (laki lanci,
engl. Light, L) i dva međusobno identična duža polipeptidna lanca (teški lanci, engl. Heavy, H). Lanci su aranžirani u
obliku slova Y. Disulfidne veze su kovalentne veze koje povezuju svaki laki lanac sa jednim teškim lancem, kao i teške
lance međusobno. Antitela su sposobna da vežu širok spektar antigena, uključujući makromolekule i mala hemijska
jedinjenja.
Na osnovu razlika u strukturi C regiona (domena) H lanaca antitela se mogu podeliti u različite klase (izotipove) i
subklase. Sličnosti se u AK sekvenci, ali svaka klasa ima jedinstvenu strukturu H lanca. Postoji pet klasa: IgG, IgA, IgM,
IgE i IgD. Usled dodatnih strukturnih varijacija: Kod čoveka - IgG ima 4 subklase (IgG1 do IgG4), IgA ima 2 subklase
(IgA1, IgA2). Kod miševa - IgG izotip je podeljen u IgG1, IgG2a, IgG2b i IgG3.

Question 35

Koncentracija At u serumu?

Answer 35

IgG > IgA > IgM > IgE > IgD
13,5 3,5 1,5 0,05 tragovi (mg/ML)

Question 36

Potlkase (teški lanci) At?

Answer 36

IgG – IgG 1-4 (gama 1, gama 2, gama 3 ili gama 4)
IgA – IgA 1, 2 (alfa 1 ili alfa 2)
IgM – ne postoji (mi)
IgE – ne postoji (epsilon)
IgD – ne postoji (delta)

Question 37

Polužiuvot At u serumu?

Answer 37

IgG > IgA > IgM > IgD > IgE
23 6 5 3 2 (dana)

Question 38

Sekretovani oblici At? A plazma

Answer 38

IgG – monomer (C1, C2, C3)
IgA – uglavnom dimer, ali kao i monomer, trimer (tetramer) (Cα1, Cα2, Cα3 i J-lanac)
IgM – pentamer (Cμ1, Cμ2, Cμ3, Cμ4 i J-lanac)
IgE – monomer (Cε1, Cε2, Cε3, Cε4)
IgD – monomer

Question 39

Objasniti zašto IgG antitela u odnosu na druge klase Ig imaju najduži poluživot u plazmi?

Answer 39

Endotelne ćelije i fagociti ingestiraju cirkulišuća i ekstravaskularna IgG antitela koja se potom u kiseloj sredini
endozoma vezuju za FcRn. Kompleksi FcRn-IgG recikliraju se nazad na površinu ćelije gde su izloženi neutralnom pH
krvi, koji oslobađa vezano antitelo nazad u cirkulaciju ili tkivnu tečnost. Dakle, neonatalni Fc receptor (FcRn)
doprinosi dugom poluživotu IgG antitela (kojiu se vezuju za FcRn u placenti i aktivno se transpotuju u fetalnu
cirkulaciju).

Question 40

Citotoksičnost zavisna od At posredovanja NK ćelijama?

Answer 40

NK ćelije ispoljavaju niskoafinitetni CD16 (FcRIII) koji se vezuje za Fc fragment IgG1 i IgG3 antitela vezanih za ćelije
(npr ćelije inficirane virusom koje na površini ispoljavaju virusne glikoproteine). Angažovanjem CD16 aktivira se NK
ćelija koja ubija ciljnu ćeliju (egzocitozom sadržaja granula, slično kao i CTL). Dakle, ubija se ćelija obložena
antitelima.

Question 41

Kada B-limfociti dospeju u krv i susretnu strani antigen gde se odigrava reakcija imunog odgovora? Koji je prvi
signal, a koji drugi signal za aktivaciju naivnih B-celija (da bi došlo do promene klase teških lanaca antitela u B
ćelijama koje su stimulisane antigenom)

Answer 41

Naivni B limfociti prepoznaju antigen, ali ne luče antitela, a aktivacija tih ćelija stimuliše njihovu diferencijaciju u
efektorske ćelije (plazma ćelije) koje sekretuju antitela. Jedna aktivirana B ćelija može da stvori više hiljada plazma
ćelija koje mogu da proizvedu do mnogo molekula At dnevno (nekoliko hiljada molekula At/satu)-način da se održi
korak sa brzim razmnožvanjem mikroorganizama.
T-zavisni imunski odgovor: odgovor na proteinske antigene – B limfocitima potrebna pomoć CD4+ T limfocita. Veoma
specijalizovan i dugotrajan humoralni odgovor na proteinske antigene. Folikulske B ćelije borave u folikulama limfnih
ograna i cirkulišu kroz njih- većina B ćelija su folikulske!
T-nezavisni imunski odgovor: odgovor na neproteinske antigene - nije potrebna pomoć CD4+ T limfocita. Relativno
jednostavan i prolazan i obuhvata direktnu aktivaciju B ćelija antigenima.
Humoralni odgovor tokom prvog kontaktu sa antigenom (primarna infekcija ili prva vakcinacija) naziva se primarni i
on se kvalitativno i kvantitativno razlikuje od sekundarnog.
U toku primarnog odgovora naivni B-limfociti u perifernim limfnim organima se aktivišu, proliferišu i diferentuju u
plazmocite i memorijske B limfocite.
U sekundarnom odgovoru na proteinske antigene, memorijske B ćelije se aktiviraju da prave veće količine antitela, pri
čemu su proces promene klase teških lanaca i sazrevanja afiniteta izraženiji jer zato što stimulacija proteinskim
antigenom povećava broj i aktivnost CD4+ T ćelija.
Odigravanje: Humoralni imunski odgovor započinje kada antigenspecifični B limfociti prepoznaju antigene u: slezini,
limfnim čvorovima i u limfnim tkivima mukoza. Prenos signala posredovan antigenskim receptorima B-limfocita.
Vezivanje antigena za membranske Ig na Blimfocitu dovodi do grupisanja molekula BCR. Pri tome je neophodno da se
dva ili više receptora približe, premoste antigenom (unakrsno povežu).
Signali započeti unakrsnim povezivanjem BCR se prenose preko Ig-α i Ig-β molekula koji su pridruženi receptoru
(zajedno sa BCR čine BCR kompleks).
Kada se dva ili više BCR približe kinaze udružene sa BCR kompleksom fosforilišu tirozine u okviru ITAM Ig-α i Ig-β.
Nastali fosfotirozini privlače Syk tirozin kinazu koja se aktivira i dalje nastavlja da aktivira adapterske proteine i dalje
do konačne aktivacije transkripcionih faktora (slično kao kod T limfocita).
(A) Jedan od produkata komplementa, C3d, se vezuje za receptor za C3d na B limfocitu (CR2, CD21).
CR2 je povezan sa CD19 i CD81 molekulima na B-limfocitima i oni zajedno čine koreceptore na B ćelijama.
Kada B-limfocit istovremeno prepozna antigen mikroorganizma preko Ig receptora i C3d vezanog za mikroorganizam
preko CR2 obezbeđena su oba aktivaciona signala:
- Prvi signal se prenosi preko Ig-α i Ig-β
- Drugi signal se prenosi preko CD19
Sadejstvom oba aktivaciona signala dolazi do aktivacije, proliferacije i diferencijacije B-limfocita.
(B) vezivanje PAMP mikroorganizama za TLR na B ćelijama takođe može da bude drugi signal za aktivaciju B ćelija.

Question 42

Objasniti prezentaciju proteinskih antigena pomoćničkim T ćelijama koju vrše B limfociti (gde se prezentacija
odigrava, kako T i B limfociti stižu na mesto gde se odigrava prezentacija).

Answer 42

Aktivacija naivnih B-limfocita započinje proliferaciju i diferencijaciju tih ćelija i, ukoliko je proteinski antigen,
priprema ih za kontakt sa pomoćničkim T limfocitima.
1. Kada su u pitanju multivalentni neproteinski antigeni, koji su takođe i potentni aktivatori komplementa, veći
broj B-limfocita se aktivira i diferentuje u plazmocite koji sintetišu i počnu da sekretuju IgM antitela (rana faza
humoralnog imunskog odgovora).
2. Pošto su proteinski antigeni slabi aktivatori Blimfocita imunski odgovor na njih je slab. Međutim, oni indukuju
promene u B-limfocitima koje povećavaju njihovu sposobnost da reaguju sa CD4+ T limfocitima:
 Endocitoza antigena, njegova razgradnja i prezentacija antigena, povećana ekspresija kostimulatornih
molekula.
 Povećanje ekspresije receptora za hemokine koji se stvaraju u T-ćelijskim zonama i migracija izvan folikula ka
T ćelijama.
 Povećanje ekspresije receptora za citokine

Question 43

Zašto su bitni sazrevanje afiniteta lg?I promena izotipa Ig. Mehanizam NIJE BIO DO SADA.

Answer 43

Sazrevanje afiniteta je proces povećavanja afiniteta antitela u toku humoralnog imunskog odgovora na proteinski
antigen, koje se javlja pri produženom ili ponovljenom izlaganju tom antigenu. Rezultat je tačkastih mutacija u
varijabilnim, a naročito u hipervarijabilnim regionima V gena imunoglobulina. Pošto se sazrevanje afiniteta dešava
samo u odgovoru na proteinske antigene koji zavisi od CD4+ T ćelija, ove ćelije imaju ključnu ulogu u tom procesu.
Sazrevanje afiniteta se odigrava u germinativnim centrima limfnih folikula perifernih limfnih organa i tkiva i rezultat
je hipermutacija Ig gena u proliferišućim B ćelijama praćenih selekcijom visokoafinitetnih B ćelija antigenom. U B
ćelijama koje proliferišu Ig geni podležu mutacijama pod dejstvom enzima AID (neophodan i za promenu klase). Kao
rezultat tako brojnih mutacija nastaju brojni B-ćelijski klonovi čiji Ig (BCR) mogu da se vezuju veoma različitim
afinitetom za antigen koji je stimulisao imunski odgovor.
CD4+ T ćelije stimulišu ćelije koje su nastale od B limfocita koji je ispoljavao IgM i IgD antitela da promene klasu
antitela, a da pri tom ne promene specifičnost za antigen. Različite klase antitela obavljaju različite efektorske
funkcije! Promenom klase nastaju IgG antitela koja imaju mnogo duži poluživot u krvi nego IgM (i druge klase).
Kombinacija signala od strane T-limfocita (vezivanje CD40L i citokini) indukuju rekombinaciju prekopčavajućih
(“switch”) regiona i promenu klase. Kada nema CD40 ili CD40L, B ćelije sekretuju samo IgM antitela. Signali poreklom
od CD40 indukuju enzim AID (aktivacijom indukovana deaminaza) koja menja nukleotide u „switch“ regionima i
omogućava isecanje DNK i približavanje VDJ gena koji kodira V domen μ-teškog lanca, genu koji kodira teški lanac
neke druge klase (na slici teški lanac za IgG antitela; Cγ). Citokini koje produkuju folikulske pomoćničke T ćelije
određuju koji će se izotip teškog lanca produkovati.
B ćelije u germinativnom centru umiru apoptozom, međutim ako prepoznaju antigen i dobiju pomoć od Tfh one će
preživeti. Sledi selekcija B ćelija sa najkorisnijim BCR koju omogućavaju folikulske DC i Tfh. Folikulske dendritske ćelije
(FDC) vezuju antigene u obliku imunskih kompleksa (Ag-At) preko: Fc receptora i CR2 receptora za C3b i C3d
komponentu komplementa koja je vezana za Ag-At i prikazuju ih B limfocitima. B ćelije u kojima su se desile mutacije

dobijaju priliku da se vežu za antigen prikazan na FDC ili za slobodan antigen i da dobiju šansu da prežive. Ti B-
limfociti mogu da unesu taj antigen prerade ga i prezentuju Tfh koji će im obezbediti signale za preživljavanje.

Visokoafinitetne B ćelije su efikasnije u vezivanju antigena zato što tokom imunskog odgovora opada koncentracija
dostupnog antigena u germinativnim centrima. Ćelije sa niskoafinitetnim receptorom za antigen umiru procesom
apoptoze

Question 44

Selekcija B ćelija preko BCR visokog afiniteta.

Answer 44

Odvija se u svetloj zoni germinativnog centra (dela limfnog folikula koji sadrži proliferišuće ćelije). Neophodno je
učešće specijalizovanog tipa CD4+ T ćelija – folikulske pomoćničke T ćelije (Tfh ćelije). Neke od aktiviranih CD4+ T
ćelija eksprimiraju visoke nivoe CXCR5 što ih privlači u folikule. Stvaranje i funkcija Tfh od molekula ICOS (inducibilni
kostimulator koji pripada CD28 familiji). Tfh se mogu podeliti u bar tri subpopulacije u zavisnosti od tipa citokina koji
produkuju, slično klasičnim Th ćelijama. Zajedno sa Tfh mali broj aktivisanih B ćelija migrira nazad u folikul i počinje
brzo da se deli u odgovoru na signale koji potiču od Tfh ćelija. Tamna zona germinativnog centra ima B ćelije koje
intenzivno proliferišu, menjaju klasu i povećavaju afinitet. Svetla zona germinativnog centra ima selekciju B ćelija sa
BĆR visokog afiniteta i njihovo diferentovanje u dugoživeće plazma ćelije i memorijske ćelije.
Šematski:
I Aktiviraju se B ćelije i migriraju u germinativni centrar
II Proliferišu B-ćelije
III Dešavaju se somatske mutacije i sazrevanje afiniteta, menja se izotip
IV Izlaze ćelije koje sekretuju visokoafinitetna antitela i memorijske B-ćelije

Question 45

Koji molekul se vezuje za B7 molekule ? Kostimulatori. Receptor za kostimulatore : CD28.

Answer 45

Da bi se došlo do aktivacije T limfocita nije dovoljno da T limfocit prepozna peptid/MHC molekul na površini APC, već
mora da prepozna i kostimulatore na APC. Vezivanje za kostimulatore obezbeđuje drugi signal za aktivaciju T Ly.
Kostimulatori na APC su B7-1 (CD80) ili B7-2 (CD86). Receptor za kostimulatore na T Ly je CD28. CD28 sprovodi signal
koji deluje u saradnji sa signalima pokrenutim kada TCR prepozna antigen prikazan u sklopu MHC na istoj APC. Ti
signali su neophodni za pokretanje imunskog odgovora naivnih T ćelija.
CTLA-4, kao i CD28, prepoznaje B7-1 i B7-2 na APC. CD40L je na aktiviranim T ćelijama , a CD40 na APC. CD40L se
vezuje za CD40 i pospešuje funkciju APC u stimulaciji T ćelija tako što stimuliše APC da eksprimira još više B7
kostimulatora i sekretuje citokine koji stimulišu diferencijaciju T ćelija. CTLA-4 je prolazno je ispoljen na aktiviranim T
ćelijama (i stalno tj. konstitutivno na Treg) , zaustavlja aktivaciju T ćelija koje odgovaraju na antigen i ima viši afinitet
za B7 nego što ga ima CD28, što je značajno kada su nivoi B7 niski, što se očekuje kada APC prikazuje sopstvene a
verovatno i tumorske antigene - blokira i uklanja B7 molekule sa površine APC i tako smanjuje kostimulaciju i
sprečava aktivaciju T-ćelija.
Mikroorganizmi stimulišu ekspresiju B7 kostimulatora na APC.
* ADJUVANSI-supstance koje su uglavnom produkti mikroorganizama ili ih imitiraju, u stvari indukuju ekspresiju
kostimulatora na APC i stimulišu APC da produkuju citokine koji aktiviraju T ćelije. Adjuvansi se dodaju vakcinama
koje sadrže prečišćene proteinske antigene i koje stoga ne mogu da izazovu odgovor posredovan T ćelijama, ako se
ne daju zajedno sa supstancama koje aktiviraju APC

Question 46

Nabrojati tipove receptora na ćelijama urođenog imuniteta? (šta prepoznaju, koje ćelije ih ispoljavaju, koji su
najvažniji, šta je krajnji rezultat aktivacije ovih receptora)?

Answer 46

Većina ćelija urođenog imunskog sistema ispoljava receptore koji prepoznaju molekulske obrasce patogena. Ovi
receptori su u velikom broju ispoljeni na fagocitima (neutrofili i makrofage), dendritskim ćelijama i mnogim drugim
tipovima ćelija i eksprimirani su u različitim ćelijskim odeljcima u kojima mikroorganizmi mogu da se nađu: na
površini ćelije, u vezikulama (endozomima) i u citosolu. Receptori za PAMP i DAMP spadaju u nekoliko familija
proteina.
1) Receptori slični Toll-u (TLR)
Kod sisara su uključeni u odgovor na veliki broj molekula koje su ispoljene na ćelijama mikroorganizama (PAMP), ali
ne i na zdravim ćelijama. Sve je više podataka da mogu da prepoznaju i DAMP-ove. Ispoljeni su na površini ćelije i na
membrani endozoma (strukturi unutar ćelije). Kod ljudi postoji bar 10 različitih TLR. Rezultat prenosa signala
posredstvom TLR je aktivacija transkripcionih faktora (najvažniji su nuklearni faktor kapa B; NF-κB i regulatorni
faktori interferona; IRF) koji stimulišu ekspresiju molekula koji učestvuju u inflamaciji i antivirusnoj odbrani: enzima i
njihovih produkata koji imaju antimikrobnu funkciju; inflamatornih citokina, hemokina, adhezivnih molekula;
produkata koji kontrolišu aktivaciju stečenog imunskog odgovora (MHC molekuli, kostimulatorni molekuli CD80/86,
IL-12). i interferona tipa I (IFN-α/β) čime se obezbeđuje antivirusni imunski odgovor.
Gram pozitivne bakterije – Bakterijski lipopeptid (TLR-1 i TLR-2); Bakterijski peptidoglikan (TLR-2)
Gram negatrivne bakterije – Lipopoliosaharid LPS (TLR-4)
2) Receptori koji se nalaze u citoplazmi:(važni za otkrivanje i uništavanje mikroorganizama koji se nalaze u citoplazmi)
Receptori slični NOD-u (NLR) - detektuju DAMP-ove i PAMP-ove u citoplazmi i podstiču zapaljenje. Svi NLR sadrže
domen oligomerizacije nukleotida (NOD). Najvažniji NLR su NOD-1 i NOD-2, koje eksprimiraju epitelne ćelije
mukoznih barijera i fagociti, i koji prepoznaju peptidoglikane bakterija i putem NF-kB indukuju sintezu inflamatornih
proteina. NOD-2 je eksprimiran u određenim ćelijama epitela tankog creva i odgovoran je za stimulaciju sinteze
antimikrobnih supstanci u odgovoru na patogene. Neki polimorfizmi NOD-2 gena se povezuju sa inflamatornom
bolešću creva. Smatra se da smanjena funkcija ovih receptora omogućava prodor mikroorganizama iz lumena creva i
indukuju inflamaciju.
Receptori slični RIG-u (RLR) - prepoznaju virusnu RNK i indukuju produkciju IFN tip
Citosolni senzori DNK (CDS) - prepoznaju DNK mikroorganizama i takođe indukuju produkciju IFN tip I.
Postoje i drugi, brojni receptori koji prepoznaju molekulske obrasce patogena. Neki od njih učestvuju u prenošenju
aktivacionih signala, slično TLR, dok drugi samo učestvuju u preuzimanju mikroorganizama (fagocitoza).
1. Lektinski receptori prepoznaju ugljene hidrate (manozni receptori i dektini) i učestvuju u fagocitozi gljivica i
bakterija i u zapaljenskom odgovoru na njih.
2. Receptori za peptide bakterija koji počinju N-formilmetioninom.
3. Receptori čistači (više različitih) se vezuju se za komponente ćelijskog zida bakterija (LPS, peptidoglikani,
teihoična kiselina), ali i za oštećene, inficirane ili ćelije koje su pretrpele stres.

Question 47

Navesti organizovana limfna tkiva u mukozi gastrointestinalnog trakta.

Answer 47

I krajnici (tonzile)
II Pejerove ploče u tankom crevu (sadrže i B i T Ly, ali je odnos B prema T limfocitima 5x veći nego u l. čvoru)
III apendiks (slepo crevo

Question 48

Navesti organizovana limfna tkiva u mukozi ALT

Answer 48

I BALT – Limfoidno tkivo povezano sa bronhijama
II GALT – Limfoidno tkivo povezano sa crevima – tonzile, pejerove ploče, apendiks
III MALT - Limfoidno tkivo povezano sa sluzokožom ili limfno tkivo povezano sa sluzokožom, je difuzni sistem
malih koncentracija limfoidnog tkiva koji se nalazi na različitim mestima podmukozne membrane tela, kao
što su gastrointesƟnalni trakt, nazofarinks, šƟtna žlezda, dojka, pluća, pljuvačne žlezde, oko i koža.

Question 49

Definicija adhezivnih molekula. Ojasniti ulogu tokom aktivacije T limfocita (navesti najvažniji receptor -ligand
par adhezivnih molekula, da li je afinitet molekula isti ili se menja pod dejstvom kojih faktora i dr.)

Answer 49

Adhezivni molekuli na T ćelijama prepoznaju svoje ligande na APC i stabilizuju vezivanje T ćelija za APC i time

omogućavaju uspostavljanje signala aktivacije. Adhezivni molekul LFA-1 (integrin) na T limfocitima se vezuje za ICAM-
1 na APC. Afinitet LFA-1 na T limfocitima se povećava nakon prepoznavanja antigena. Integrini su značajni i za

usmereno kretanje efektorskih T ćelija iz cirkulacije ka mestu infekcije. LFA-1 je antigen-1 povezan sa funkcijom
leukocita, a ICAM-1 je intercelularni adhezivni molekul-1.

Question 50

Prilikom transporta T limfocita kroz epitel dolazi do spajanja kog liganda i kog receptora ?

Answer 50

Selektini omogućavaju slabo vezivanje i kotrljanje neutrofila krvi po endotelu i vezuju za ligande za selektine. Selektin
se nalazi na endotelu, a ligand za selektin na leukocitu. Integrini, koji integrišu spoljašnje signale u promeni
citoskeleta (LFA-1 i VLA-4 ) se inače nalaze u stanju niskog afiniteta na neaktiviranim ćelijama, vezuju se za ligande za
integrine (ICAM-1 i VCAM-1). Pri oslobađanju hemokina, hemokini se vezuju za hemokinske receptore na endotelu
kapilara, pa posledično integrini na leukocitu povećavaju afinitet vezivanja za ligande na endotelu i dolazi do čvrste
adhezije. LFA-1 & ICAM-1 kao i VLA-4 & VCAM-1.

Question 51

Odlike humoralnog imuniteta.

Answer 51

U humoralnoj imunosti učestvuju B Ly i antitela i važna je za odbranu od ekstracelularnih mikroorganizama, onih koji
žive i dele se van naših ćelija, ali bivaju lako ubijeni kada ih fagociti ingestiraju. U humoralnoj imunosti, B limfociti
sekretuju antitela, koja ulaze u cirkulaciju, ekstraćelijske tečnosti tkiva i lumene mukoznih organa i neutrališu i
eliminišu ekstracelularne mikroorganizme

Question 52

Odlike ćelijskog imuniteta.

Answer 52

U celularnoj imunosti učestvuju T Ly i važna je za odbranu od intraćelijskih mikroorganizama, onih koji mogu da žive i
da se dele unutar inficiranih ćelija. U celularnoj imunosti neki T- limfociti aktiviraju fagocite da unište
mikroorganizme koje su ti fagociti već prethodno uneli u fagocitne vezikule, dok drugi T-limfociti ubijaju bilo koji tip
ćelija domaćina u čijoj se citoplazmi ili jedru nalaze infektivni agensi. U oba slučaja T Ly prepoznaju antigene
infektivnih agenasa prikazane na površini ćelija domaćina, što ukazuje da je infektivni agens u ćeliji.

Question 53

Recirkulacija limfocita

Answer 53

Konstantno kretanje Ly putem krvi i limfe tj. putem krvotoka i limfotoka od jednog perifernog limfnog organa do
drugog, i ako je potrebno do perifernih mesta zahvaćenih inflamacijom, je osnova za efikasan imunski odgovor na
strane antigene.
Naivni T Ly cirkulišu kroz periferne organe tražeći strane Ag, pa ukoliko prepoznaju strani antigen, npr u l.č. aktiviraju
se i diferentuju u efektorske i memorijske T limfocite
Efektorski T Ly prvenstveno migriraju u tkiva inficirana mikroorganizmima, gde eliminišu mikroorganizme
Memorijski T Ly ili recirkulišu kroz limfne organe, u kojima mogu da pokrenu sekundarni imunski odgovor ili migriraju
na mesto infekcije, na kojem mogu brzo da odgovore i eliminišu infekciju

Question 54

57) Rekombinacija različitih VDJ segmenata. Definicija.

Answer 54

Proces V (D) J rekombinacije na bilo kom Ig ili TCR lokusu uključuje rekombinaciju jednog V, jednog D (kada su
prisutni) i jednog J segmenta u svakom limfocitu pri čemu se formira jedinstveni V (D) J egzona koji će kodirati AK
sekvencu varijabilnog regiona antigenskog receptora. V- D- J rekombinacija u lokusu za teški lanac Ig opredeljuje
limfocitni progenitor da postane B limfocit! Rekombinovani VDJ gen se prepisuje, a u primarnom RNK transkriptu,
VDJ egzon se procesom obrade spaja sa prvim egzonom C regiona (koji kodira m lanac), pa tako nastaje informaciona
RNK (iRNK) m-lanca, koja se translacijom prevodi u m lanac. Somatsku rekombinaciju obavljaju VDJ rekombinaze
specifične za limfocite, sastoje se od proteina koje kodiraju tzv. geni koji aktiviraju rekombinazu (engl.
recombinaseactivating gene) 1 i 2 (RAG-1 i RAG-2)