Immunsvar mot virus Flashcards
Hur ser principen ut för immunsvaret mot bakterier?
- Initialt svar på infektion består av komplementaktivering och rekrytering av neutrofiler och makrofager
- Detta orsakar snabbt inflammation
- Antikroppar kan binda extracellulära bakterier och toxiner
Hur ser principen ut för immunsvar mot virusinfektion?
- Initialt svar på infektion består av typ 1 interferon och andra cytokiner
- De orsakar Tidiga icke specifika ”influensasymtom” på virusinfektion
- Skydd, inflammation och sjukdom dröjer oftast tills T cellsaktivering
- Att bekämpa virusinfektion innebär dels att oskadliggöra cirkulerande virion och att avdöda infekterade/virusproducerande celler
Vilka celler och molekyler skyddar mot virus?
I vilken följd aktiveras de?
- Interferon
- Cytotoxiska T lymfocyter = CTL
- Natural killer cells = NK celler
- Antikroppar
Vad kännetecknar interferon?
- Interferon = en sorts cytokin
- Varje IFN har en egen receptor
Typ I interferon = IFN-alfa och IFN-beta
Typ II interferon = IFN-gamma
Typ III interferon = IFN-lambda
Vad kännetecknar interferon?
Typ I interferon = IFN-alfa och IFN-beta
Typ I interferon = IFN-alfa och IFN-beta
• Stor homologi och samma verkningsmekanism
• Tillverkas av de flesta typer av kärnförande celler (IFN-α tillverkas av Bc, epitel, monocyter, makrofager, DC; IFN-β tillverkas av fibroblaster och alla andra celler)
• Stimuleras av virusinfektion, dsRNA
• Bästa stimuli är dsRNA!
Vad kännetecknar interferon?
Typ II interferon = IFN-gamma
Typ II interferon = IFN-gamma
• Tillverkas av aktiverade T celler och NK celler
• Stimuleras av antigen, mitogen, IL-2, IL-12
• Den definierande faktorn i TH1 respons
• Skiljer sig i struktur och mekanism från typ I interferon
Vad kännetecknar interferon?
Typ III interferon = IFN-lambda
Typ III interferon = IFN-lambda • Tillverkas av DC-, T- and B-celler • Stimuleras av virusinfektion, dsRNA • Uttrycks från en annorlunda gen än typ I interferon • Liknar IFN-α till dess funktion • Viktig för immunsvar mot influensa
Vilken funktion har interferon?
- Interferon aktiverar NK celler och inducerar antiviral state (aktiverar PKR)
- Aktivera antiviral state i närliggande celler till en virusinfekterad cell
- IFN är första linjens försvarssystem mot virus
- Antiviral state = tillstånd med cellulärt överuttryck av protein som skyddar mot virusinfektion
- Dvs PKR och OAS/2’5‘oligo A synthetase plus många fler!
Hur aktiveras interferon vid en virusinfektion?
- Starkaste aktiveringen är av dsRNA
- dsRNA är onaturligt förekommande i cellen och är replikations intermediate vid viral genomreplikation
Före infektion är etablerad
Efter att infektion är etablerad
Hur aktiveras interferon vid en virusinfektion? Före infektion är etablerad
Före infektion är etablerad
• Sker i endosomen eller på cellytan
• Delar av viralt genom fungerar som virala PAMPs (pattern associated molecular patterns)
• Binder i endosomen i cellen till olika PRR (pattern recognition receptors)
• Dessa PRR är olika sorters TLR (toll like receptors)
• Aktiverar IRF3/IRF7/NFkB signalering vilket leder till aktivering av IFN enhancer vilket leder till att IFN α/β generna transkriberas + translateras + proteinet utsöndras
• (dsRNA > TLR3, ssRNA > TLR7/8, DNA > TLR9 i endosomen)
• ELLER
• Viralt glycoprotein binder till TLR4 på cellytan vilket leder till IRF3/IRF7/NFkB signalering vilket leder till samma effekt!
Hur aktiveras interferon vid en virusinfektion? Efter att infektion är etablerad
Efter att infektion är etablerad
• Sker i cytoplasman direkt eller via endosomen i cytoplasman
• Virala strukturer är PAMPs binder till PRR i cytoplasman
• 5´triphophate-RNA, dsRNA, Cyto-DNA = PAMP
• Binder RIG-I, Mda-5, cGAS = PRR i cytoplasma
• PRR aktiverar IRF3/IRF7/NFkB signalering > aktivering av IFN enhancer > IFN gentranskription > IFN α/β protein translation och utsöndring
Hur skyddar interferon mot virusspridning?
Hur ser verkningsmekanismen av interferon ut?
- Interferon aktiverar NK celler och inducerar antiviral state (aktiverar PKR)
- IFN α/β binder respektive receptor på cellytan på närliggande celler = parakrin signalering samt den utsöndrande cellen = autokrin signalering
- Receptorbindning av respektive typ av IFN leder till JAK/STAT signalering och förändrat genuttryck
- ISG enhancern aktiveras och ISG genen transkriberas
- Resultatet är uttryck av antivirala protein PKR + OAS + IFNα = antiviral state
Vad gör PKR?
- Inhiberar proteinsyntes (viral och cellulär)
- PKR = protein kinas R
- Produceras pga INF α/β receptorbindning via JAK/STAT signalering
- PKR aktiveras genom att binda till dsRNA i cellen och sedan dimeriseras och autofosforyleras
- Aktiverat PKR Stänger ner cap-beroende cellulär translation
- Genom att Fosforylera eIF2a > Återladdning av GTP blockeras
- Fosforylerat/aktivt PKR kommer att fosforylera den ribosomala initieringsfaktorn eIF2a = elongation initiation factor 2a vilket gör det icke fungerande
Vad gör OAS/2’5‘oligo A synthetase?
- Degraderar RNA (viralt och cellulärt mRNA)
- OAS = 2’5‘oligo A synthetase = 2’5‘oligo Adenylat synthetase
- 2’5’ oligoadenosine aktiverar ribonuclease L/RNase L
- Ribonuclease L bryter ner mRNA
Hur kan virus förhindra interferonsignalering?
- Hindra att IFN induceras
a. Gömma dsRNA, reovirus/rotavirus, influensavirus
b. Bryta ner IRF3 och hindra signalering för IFN induktion, HPV - Förhindra att IFN binder receptorn på cellytan
a. Produktion av ett lösligt protein som liknar receptorn och binder upp IFN, Vaccinia virus - Blockera JAK/STAT signalering
a. degrades STAT1 (mumpsvirus)
b. dephosphorylates STAT1 (poxvirus/Vaccinia virus) - Förhindra transkriptionsaktivering av ISG genen
a. inhibit ISGF3 (adenovirus, HPV)
